一氧化氮合酶各種亞型的信號(hào)通路對(duì)心力衰竭的作用機(jī)制與治療的研究進(jìn)展

金春花、劉文博、關(guān)宏锏綜述，金春子審校

一氧化氮合酶各種亞型的信號(hào)通路對(duì)心力衰竭的作用機(jī)制與治療的研究進(jìn)展

金春花、劉文博、關(guān)宏锏綜述，金春子審校

一氧化氮（NO）是心臟的一種重要的信號(hào)分子，它是由三種NO合酶（NOS）即神經(jīng)型NOS（NOS1）、誘導(dǎo)型NOS（NOS2）和內(nèi)皮型NOS（NOS3）產(chǎn)生的內(nèi)源性物質(zhì)。NO信號(hào)通過(guò)環(huán)鳥(niǎo)苷酸（cGMP）依賴途徑或非依賴途徑進(jìn)行翻譯后修飾（即cGMP依賴的蛋白激酶磷酸化，巰基-亞硝基化等）從而調(diào)控下游蛋白。NOS的功能障礙（即表達(dá)、定位、耦合和活性的改變等）存在于各種心臟疾病中（如心力衰竭），導(dǎo)致了收縮功能障礙及心室重構(gòu)和肥大。本文將重點(diǎn)闡述在健康和疾病狀態(tài)下NOS各種亞型的信號(hào)通路，并討論現(xiàn)有的和潛在的方法通過(guò)靶向NO通路來(lái)治療心力衰竭。

綜述；一氧化氮合酶；心力衰竭

一氧化氮（NO）是由NO合酶（NOS）蛋白家族合成的多種功能性調(diào)節(jié)氣體。在哺乳動(dòng)物中，有三種NOS。1995年Balligand等以及1999年Xu等提出，神經(jīng)型NOS（NOS1）和內(nèi)皮型NOS（NOS3），在心室肌細(xì)胞中的表達(dá)方式為結(jié)構(gòu)型表達(dá)，而誘導(dǎo)型NOS（NOS2）的表達(dá)受環(huán)境因素影響（例如細(xì)胞因子的產(chǎn)生受免疫應(yīng)答影響）。通過(guò)NOS1和NOS3生成的NO是鈣依賴型，而NOS2生成的NO是鈣通道/鈣調(diào)蛋白非依賴性的。NOS是由兩個(gè)同源單體組成的二聚體。NOS二聚體的C端（還原酶結(jié)構(gòu)域）包括黃素單核苷酸（FMN）、黃素腺嘌呤二核苷酸（FAD）結(jié)合位點(diǎn)和還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH），而N端（氧合酶結(jié)構(gòu)域）由L-精氨酸、四氫生物蝶呤（BH4），游離氧（O2），亞鐵血紅素基團(tuán)組成。另外鈣調(diào)蛋白結(jié)合位點(diǎn)位于氧合酶結(jié)構(gòu)域和還原酶結(jié)構(gòu)域之間。黃素的作用是將C端（還原酶結(jié)構(gòu)域）的電子轉(zhuǎn)移到另一N端（氧合酶結(jié)構(gòu)域），通過(guò)氧化L-精氨酸而生成L-瓜氨酸和NO[1]。

氧化應(yīng)激狀態(tài)下，NOS的產(chǎn)物O2-中斷了NO的產(chǎn)生并代替了NO，使NOS長(zhǎng)期解偶聯(lián)。BH4是結(jié)合與血紅素氧化酶域促進(jìn)L-精氨酸生成NO，但消耗或氧化BH4時(shí)可以使電子從還原酶結(jié)構(gòu)域流向氧合酶結(jié)構(gòu)域而使氧生成O2-[2]。此外，NOS3中的谷胱甘肽化在半胱氨酸689和半胱氨酸908阻斷劑的作用下NADPH還原為NADP，從而導(dǎo)致在還原酶結(jié)構(gòu)域中生成O2

-。有報(bào)道表明，ONOO-的毒性也同樣使NOS3解偶聯(lián)[3]。因此，在心肌細(xì)胞中，NOS主要生成NO。然而，在疾病的條件下，NOS也能導(dǎo)致O2-的生成和ONOO-水平的增加[4]。

1 NOS1 信號(hào)

1989年Knowlese等在大腦中首次發(fā)現(xiàn)NOS1，被命名為nNOS。然而，這種酶在各種細(xì)胞類型（包括心室肌細(xì)胞）中表達(dá)，因此又稱為NOS1。NOS1在心肌中主要存在于心肌細(xì)胞的肌質(zhì)網(wǎng)（SR）中，但也存在于線粒體、高爾基體和細(xì)胞膜中[1]。1999年，Xu研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)SR中表達(dá)NOS1。這種被表達(dá)的NOS1能夠控制肌質(zhì)網(wǎng)鈣泵（SERCA）而調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)鈣離子的重吸收[5]。顯然，NOS1源性NO是心肌細(xì)胞中鈣離子的調(diào)控中至關(guān)重要的調(diào)節(jié)因子。通過(guò)使用NOS1基因敲除和心肌細(xì)胞特異性NOS1表達(dá)模型與NOS1抑制劑的結(jié)合發(fā)現(xiàn)，正常心肌中NOS1產(chǎn)生的NO對(duì)正常心臟的收縮和舒張起著調(diào)節(jié)作用。是由NOS1產(chǎn)生的NO通過(guò)環(huán)鳥(niǎo)苷酸（cGMP）依賴機(jī)制，調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞膜中的L型鈣通道的活性，以減少細(xì)胞內(nèi)大量的一過(guò)性鈣離子內(nèi)流，從而調(diào)控細(xì)胞內(nèi)鈣超載。相比之下，細(xì)胞內(nèi)的Na+/Ca2+交換則不受影響[6]。在SR中，NOS1源性NO促進(jìn)心肌舒張，是通過(guò)增加蛋白激酶A（PKA）依賴的受磷蛋白的磷酸化位點(diǎn)16絲氨酸（P-Ser16PLN）和Ca2+/鈣調(diào)蛋白依賴激酶Ⅱ（CaMKⅡ）-依賴的受磷蛋白的磷酸化位點(diǎn)17蘇氨酸磷酸化（P-Thr17PLN）來(lái)促進(jìn)肌質(zhì)網(wǎng)鈣泵（SERCA）對(duì)鈣的重吸收，繼而抑制蛋白磷酸酶2A和蛋白磷酸酶1的活性[6]。Jin等[7]研究發(fā)現(xiàn)在疾病心臟中NOS1通過(guò)PKG依賴的心肌肌鈣蛋白I的磷酸化位點(diǎn)23/24絲氨酸（cTnI23/24）和心臟肌球蛋白結(jié)合蛋白C的磷酸化位點(diǎn)273絲氨酸（cMyBP-C273）的磷酸化抑制肌絲鈣敏感性，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)游離鈣離子增多，繼而使SR的鈣重吸收也增多而調(diào)控心肌細(xì)胞收縮性。NOS1源性NO可通過(guò)巰基-亞硝基化直接激活肌質(zhì)網(wǎng)鈣通道蛋白（RyR）并增加SR的鈣離子釋放，或間接地通過(guò)調(diào)節(jié)PKA、蛋白磷酸酶（PP）活性介導(dǎo)的受磷蛋白的磷酸化，調(diào)控RyR活性以及增強(qiáng)黃嘌呤氧化還原酶（XOR）活性和細(xì)胞收縮。 NOS1除了生成NO，也可以得到一個(gè)電子生成NO的

2 NOS3信號(hào)

NOS3首次發(fā)現(xiàn)于冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞，被稱為eNOS。然而，這種酶也存在于多種細(xì)胞類型中（包括心室肌細(xì)胞），被更名為NOS3。在心肌細(xì)胞，NOS3結(jié)合微囊蛋白-3（Caveolin-3）存在于心肌細(xì)胞的胞膜小凹（caveolae）中。除了能夠增加[Ca2+]i，NOS3也可以通過(guò)蛋白激酶（Akt）激活絲氨酸1179位點(diǎn)的磷酸化，這對(duì)終末期心力衰竭的心肌保護(hù)起到重要作用[10]。雖然NO是高度可擴(kuò)散性的氣體，但NOS信號(hào)具有時(shí)間和空間的位點(diǎn)局部性[1]。由于NOS1和NOS3存在于心肌細(xì)胞的不同部位（心室肌細(xì)胞caveolae中和SR中），它們有各自的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路、終末靶蛋白以及對(duì)心肌功能的影響。與NOS1不同的是，NOS3信號(hào)不能調(diào)控心肌細(xì)胞的收縮，只能調(diào)控β腎上腺素受體（β-AR）刺激對(duì)其引起的收縮。在心肌細(xì)胞caveolae中，NOS3定位于L-型鈣通道（LTCC）和β-腎上腺素能受體位點(diǎn)處[1,11]。超氧化物歧化酶（SOD）和NOS3存在的部位相同，可以降低O2-含量。含有O2-的緩沖液，通過(guò)SOD驅(qū)動(dòng)NOS3介導(dǎo)cGMP/可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶（sGC）/PKG信號(hào)通路來(lái)使多種靶蛋白磷酸化（即LTCC）。與敲除NOS3基因（NOS1-/-）心肌細(xì)胞相比， NOS3-/-心肌細(xì)胞給予β-AR刺激，其收縮力增加。由于相同的亞細(xì)胞定位，NOS3可以調(diào)控LTCC?？傊?，快速抑制野生型心肌細(xì)胞NOS3或NOS3-/-，β-AR刺激強(qiáng)度更高，鈣離子內(nèi)流增加[1,11]。Sun 等[12]于 2006提出，女性心肌細(xì)胞NOS3對(duì)LTCC的作用影響高于男性，這說(shuō)明NOS3信號(hào)有性別差異。除了限制β-AR激發(fā)細(xì)胞內(nèi)鈣離子內(nèi)流外，NOS3信號(hào)也可以縮短動(dòng)作電位時(shí)程。在給予β-AR刺激時(shí)，NOS3-/-小鼠動(dòng)作電位（AP）延長(zhǎng)。決定動(dòng)作電位時(shí)程的是各種K+通道。然而，在野生型和NOS3-/-心肌細(xì)胞中的K+通道變化（瞬時(shí)外向電流（Ito）、靜息電流（IKsus）、內(nèi)向整流電流（IK1））無(wú)明顯變化[13]。因此，可以推斷，在NOS3-/-心肌細(xì)胞中增加鈣離子內(nèi)流可以使Na+/Ca2+交換（NCX）增強(qiáng)，進(jìn)而延長(zhǎng)動(dòng)作電位時(shí)程。此外，在NOS3-/-心肌細(xì)胞中，增加鈣離子內(nèi)流可以導(dǎo)致SR的鈣負(fù)載。如果SR的鈣離子超負(fù)荷，可以導(dǎo)致鈣離子自發(fā)性釋放和后除極[14]。這些情況也存在于NOS3-/-小鼠心肌細(xì)胞中。因此，NOS3抑制LTCC可以抑制早后除極來(lái)預(yù)防心律失常的發(fā)生。折返性心律失?？梢允笰P持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng)。不幸的是，絕大多數(shù)心力衰竭患者的死因是心律失常[15]。因此，NOS3功能異?？赡軈⑴c心力衰竭患者的心律失常。NOS3參與心律失常的發(fā)生外，還可以抑制心肌肥大。誘導(dǎo)心肌細(xì)胞病理性肥厚的主要途徑是活化T細(xì)胞核因子（NFAT）鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶通路。通過(guò)介導(dǎo)LTCC鈣離子內(nèi)流激活鈣依賴磷酸酶，使細(xì)胞質(zhì)磷酸化和NFAT轉(zhuǎn)移，進(jìn)一步導(dǎo)致肥厚性基因的表達(dá)。因此，NOS3和NO/ cGMP/PKG抑制LTCC會(huì)減弱鈣調(diào)磷酸酶的活性，從而抑制NFAT易位和心肌肥厚?？傊?，NOS3源性NO通過(guò)限制鈣離子內(nèi)流對(duì)心肌有一定的保護(hù)作用，可以預(yù)防心律失常的發(fā)生和抑制心肌細(xì)胞肥厚。

3 NOS2的信號(hào)

NOS2首先在有活性的巨噬細(xì)胞中被發(fā)現(xiàn)，被稱為誘導(dǎo)型一氧化氮合酶，并為了統(tǒng)一將其更名為NOS2。在炎癥反應(yīng)中，心室肌細(xì)胞也能誘導(dǎo)NOS2的表達(dá)。普遍認(rèn)為NOS2參與多種病理?xiàng)l件下的心肌損傷，如缺血再灌注損傷，敗血癥，衰老，心肌梗死和心力衰竭。NOS2信號(hào)通過(guò)cGMP依賴途徑和非依賴途徑對(duì)不同的終末靶蛋白進(jìn)行多種翻譯后修飾（如磷酸化，S-亞硝基化， 硝化和氧化）,會(huì)導(dǎo)致心肌收縮功能障礙。然而，也有研究發(fā)現(xiàn)NOS2表達(dá)的積極影響。這種差異可能是由哪種途徑被激活（cGMP依賴途徑或非依賴途徑）和/或終末靶點(diǎn)有關(guān)，這可能取決于心臟中的ROS水平。在疾病早期階段和/或當(dāng)NOS2被表達(dá)時(shí)，ROS水平很可能會(huì)下降。這將允許cGMP依賴途徑介導(dǎo)NOS2信號(hào)表達(dá)，從而達(dá)到保護(hù)心肌的目的。例如，NOS2信號(hào)可以通過(guò)介導(dǎo)PKG磷酸化途徑減弱β-AR刺激ICa，繼而限制非生理?xiàng)l件下的鈣離子內(nèi)流。然而，由于NOS2的激活是鈣通道/鈣調(diào)蛋白非依賴性的，持續(xù)性表達(dá)NOS2會(huì)降低L-精氨酸的濃度，進(jìn)而導(dǎo)致NOS2的解偶聯(lián)和O2-的生成[16]。此外，通過(guò)線粒體、NADPH氧化酶和XOR可增加心力衰竭患者血中的O2

-含量。由此產(chǎn)生的高濃度的ONOO-。事實(shí)上，高濃度的ONOO-會(huì)增加NOS2的表達(dá)，從而引起心肌收縮功能障礙。因此，NOS2對(duì)心肌收縮功能的影響（有利或不利）是時(shí)間依賴性的。然而，研究表明，用NOS2基因敲除（NOS2-/-）小鼠制作心力衰竭模型顯示，NOS2的表達(dá)對(duì)心力衰竭有害。尤其對(duì)于壓力負(fù)荷過(guò)大（小鼠主動(dòng)脈縮窄模型）或心肌梗死時(shí)，NOS2-/-小鼠可以更好的保護(hù)心肌，使減少心肌肥大、心室重構(gòu)、心室擴(kuò)大、心肌纖維化、收縮功能障礙、細(xì)胞凋亡以及降低死亡率[17]。在心力衰竭中，NOS2導(dǎo)致心肌收縮功能障礙的機(jī)制是通過(guò)在β-AR刺激下減少鈣離子瞬變幅度來(lái)抑制基礎(chǔ)收縮力、減弱正性肌力作用。這通過(guò)改變RyR活性和降低PLB的磷酸化來(lái)實(shí)現(xiàn)。

4 靶向NOS治療心力衰竭

心力衰竭患者中，NO生物利用度和氧化應(yīng)激功能減低所導(dǎo)致的NOS功能失調(diào)是收縮功能障礙、心肌肥厚和心室重構(gòu)的直接原因。多種治療方法都嘗試去修復(fù)心力衰竭患者的NO信號(hào)，但收效甚微。如前所訴，對(duì)NOS2的抑制有利于降低心力衰竭患者的ONOO-水平。然而，試驗(yàn)已經(jīng)由于患者的負(fù)面影響，最有可能是由于其它NOS同工酶的抑制作用而提前終止。因此，研究并開(kāi)發(fā)一種NOS2抑制劑并且不影響其它NOS同工酶是非常有必要的。另一種方法是廣泛增加NO的水平。例如，通過(guò)增加血NO濃度，治療心絞痛、慢性性心力衰竭患者的缺血癥狀，但由于長(zhǎng)期消耗使超氧化物生成逐漸增加而表現(xiàn)出相應(yīng)的副作用[18]。其結(jié)果可能產(chǎn)生更高水平的ONOO-，而對(duì)患者更加有害。另一種方法是用藥物合理補(bǔ)充BH4來(lái)耦合NOS3從而增加NO的含量。不幸的是，BH4在心力衰竭患者中很容易被氧化成BH2并且對(duì)NOS3影響有限。也有些化合物（例如奈必洛爾），能夠增加NOS3的表達(dá)并且防止其解偶聯(lián)。這些化合物對(duì)動(dòng)物心力衰竭模型和人類細(xì)胞系都有積極的影響，但對(duì)人類的心力衰竭無(wú)效。其他的化合物，如硫化氫可以通過(guò)Akt依賴途徑增加NOS3活性，這樣可能對(duì)心力衰竭的治療有益。其他的方法還可以瞄準(zhǔn)NOS3下游蛋白來(lái)增加cGMP水平。通過(guò)直接應(yīng)用可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶激活劑（如西那西呱）或使用特定的PDE5抑制劑（如烏地那非、西地那非和伐地那非）。這些化合物均在收縮性/舒張性心力衰竭的患者中進(jìn)行臨床試驗(yàn)并得出了各種測(cè)試結(jié)果。然而，西那西呱并沒(méi)有得出任何有益的影響。隨著慢性PDE5的逐漸抑制似乎改善了心力衰竭患者心功能和臨床狀態(tài)。一些臨床試驗(yàn)?zāi)壳罢趯?duì)長(zhǎng)效PDE5抑制劑（烏地那非）或其他形式（例如射血分?jǐn)?shù)正常的心力衰竭）的心力衰竭進(jìn)行測(cè)試[19]。因此，通過(guò)利用NOS通道操縱其下游蛋白（特別是通過(guò)抑制PDE5增加cGMP水平），來(lái)達(dá)到治療心力衰竭的目的。

5 結(jié)論

NOS信號(hào)在心臟功能調(diào)節(jié)中起著關(guān)鍵的作用。除了其正常的生理調(diào)節(jié)， NOS功能的變化是心力衰竭綜合征的一個(gè)主要因素。對(duì)每個(gè)NOS亞型的表達(dá)、定位、活性進(jìn)行改變，結(jié)果導(dǎo)致下游蛋白質(zhì)功能紊亂，造成了心肌收縮功能障礙和心室重構(gòu)。通過(guò)恢復(fù)NO的產(chǎn)生或針對(duì)下游機(jī)制來(lái)解決NOS信號(hào)機(jī)能失調(diào)的各種治療策略已被提出。然而，在人類心力衰竭模型中僅能獲得有限的有益成果，仍需要進(jìn)一步研究調(diào)查。

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（編輯：王寶茹）

book=830,ebook=106

國(guó)家自然科學(xué)基金（81460039）；吉林省教育廳科研基金（2016-276）；吉林省科技廳青年科研基金（20140520024JH）；吉林省衛(wèi)生廳青年科研基金（2014Q043）

133000 吉林省延吉市，延邊大學(xué)附屬醫(yī)院 婦科（金春花），心內(nèi)科（劉文博、金春子），神經(jīng)內(nèi)科（關(guān)宏锏）

金春花 主管護(hù)師 學(xué)士 主要從事婦科疾病與心力衰竭方面研究 Email：38972010@qq.com 通訊作者:金春子 Email：15526771826@163.com

R54

A

1000-3614（2017）08-0830-03

10.3969/j.issn.1000-3614.2017.08.025還原產(chǎn)物次硝酸（HNO）。研究表明，外源性HNO和NO信號(hào)具有類似的功能，及對(duì)心肌收縮的影響和相似靶蛋白（RYR和SERCA/PLB）[8]。有趣的是，在心力衰竭中這種現(xiàn)象普遍存在。研究表明，HNO對(duì)心力衰竭的動(dòng)物模型具有有益作用，并且可能用于心力衰竭治療[9]。

2017-03-23）