甲巰咪唑治療甲亢的研究進(jìn)展

韋耀麗

（廣西武鳴縣人民醫(yī)院內(nèi)二科，廣西 武鳴 530100 E－mail：weiyaoliweiyaoli＠163.com）

治療甲狀腺功能亢進(jìn)癥（甲亢）的藥物主要是丙基硫氧嘧啶（PTU）、甲巰咪唑（MMI），隨著研究的深入，越來越多的證據(jù)表明，MMI和PTU在甲亢治療中的地位已有改變，MMI已升為一線治療藥物。筆者對目前MMI在治療甲亢的研究進(jìn)展作一簡要的綜述。

1 MMI抗甲亢的作用機(jī)制

MMI是硫尿類藥物中的一種，是一類含有巰基的小分子物質(zhì)。主要作用機(jī)制是：①通過抑制甲狀腺內(nèi)過氧化物酶的活性來抑制三碘甲狀腺原氨酸和甲狀腺素的合成，從而降低甲狀腺素的水平［1］；②具有一定的自身免疫抑制作用。最近研究還發(fā)現(xiàn)MMI具有治療甲狀腺功能亢進(jìn)作用之外的免疫調(diào)節(jié)作用。

2 MMI抗甲亢治療劑量的合理選擇

PTU和MMI是目前治療甲亢的兩種最主要的抗甲狀腺藥物。MMI與PTU藥理等效比為1∶10，且半衰期明顯長于PTU，有研究發(fā)現(xiàn)，5mg MMI與50mg PTU 比較，其作用增強(qiáng)25%［2］。MMI的給藥方法有3種：①經(jīng)典給藥法：30～45mg／d，分2～4次口服，至癥狀緩解或甲狀腺激素恢復(fù)正常時減量，最后以2.5～10mg／d維持治療1.5～2.0年；②小劑量一次性服藥法：15mg／d，頓服，然后減量，并以2.5～10mg／d維持治療1.5～2.0年；③抑制替代療法：30～45mg／d，分2～4次口服，4～8周后，若T3、T4已恢復(fù)正常，則加用L－T4或甲狀腺片。最新版的美國《甲亢和其他病因甲狀腺毒癥診治指南》中指出“因阻斷－替代療法”致不良反應(yīng)發(fā)生率增加，故推薦采用小劑量一次性療法。因此方法尚缺乏多中心、大樣本的雙肓對照研究，我國大多建議采用經(jīng)典療法。MMI半衰期長達(dá)4～6 h，同時MMI在甲狀腺內(nèi)的作用可達(dá)24h左右，故每日可以單次或分2～3次口服。程芳［3］比較了頓服15mg／d小劑量他巴唑和傳統(tǒng)大劑量（10mg／次，3次／日）他巴唑的療效無明顯差異，同時小劑量他巴唑不良反應(yīng)（白細(xì)胞減少，皮疹）的發(fā)生率都要遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于大劑量服藥組，在治療效果無明顯差異的情況下，小劑量頓服他巴唑的不良反應(yīng)更小。近年研究對于非重癥甲亢也提倡小劑量 MMI療法［4］。Konishi等［5］還提出了在甲狀腺功能正常的情況下，MMI最小維持量5mg／次，隔天給藥法。

3 MMI的抗甲亢治療的停藥時機(jī)及復(fù)發(fā)

抗甲狀腺藥物治療甲亢最主要的缺點(diǎn)是復(fù)發(fā)率高。有些研究認(rèn)為延長療程可提高治愈率。李敏等［6］觀察到長療程（10年以上）服用 MMI與常規(guī)（1.2～1.8年）比獲益明顯：甲亢復(fù)發(fā)、甲狀腺腫大、突眼發(fā)生率及甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）的滴度明顯降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，延長療程可提高緩解率。蔡雪等［7］報道4年的長療程MMI治療組與常規(guī)18個月治療組比較，甲狀腺腫、突眼發(fā)生率，TSH、TPOAb、TR－AP的水平，甲亢復(fù)發(fā)的概率4年組均明顯小于18個月組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。在姚滌非［8］的研究中也發(fā)現(xiàn)MMI連續(xù)用藥3年與癥狀控制后即停藥，復(fù)發(fā)后再用藥的短療程組相比，甲狀功能、免疫指標(biāo)均顯著優(yōu)于短療程組，甲亢臨床復(fù)發(fā)率顯著低于對照組。表明甲亢的復(fù)發(fā)不僅與藥物療程、甲狀腺大小、還與血清甲狀腺刺激性抗體（TRab）有密切的關(guān)系［9］。劉超等［2］卻認(rèn)為藥物治療甲亢的長期緩解并非醫(yī)源性的，而是由于致病因子的自發(fā)消減的結(jié)果，延長用藥時間并不能提高緩解率。目前普遍認(rèn)為抗甲狀腺藥物（ATD）維持治療1年至1年半，延長療程是否能提高緩解率仍待進(jìn)一步的研究當(dāng)中。

4 MMI的不良反應(yīng)

抗甲狀腺藥物引起的不良反應(yīng)有：皮疹、白細(xì)胞減少癥、粒細(xì)胞缺乏癥、中毒性肝病和血管炎等，少數(shù)患者可出現(xiàn)關(guān)節(jié)疼痛。嚴(yán)重的副作用為粒細(xì)胞缺乏癥及中毒性肝炎。

4.1 藥疹 硫脲類抗甲狀腺藥物引起的皮膚不良反應(yīng)中以藥疹最多見，MMI發(fā)生皮診顯著高于PTU［10］。輕度藥疹不需要停藥，加用抗組胺藥后，多數(shù)可以自行緩解甚至消失。如出現(xiàn)嚴(yán)重藥疹時應(yīng)立即停藥，必要時加用糖皮質(zhì)激素治療。

4.2 粒細(xì)胞缺乏癥 MMI引起粒細(xì)胞缺乏機(jī)制目前尚不清楚，目前的研究認(rèn)為與以下因素有關(guān)：①過敏反應(yīng)所致。表現(xiàn)為突然發(fā)生，同時伴有皮疹和皮膚瘙癢。②藥物的毒性。對骨髓多能干細(xì)胞的毒性可致細(xì)胞代謝障礙，抑制其對氧及葡萄糖的利用，影響骨髓微環(huán)境，抑制多能干造血細(xì)胞的增生和分化。③藥物致免疫損傷。④可能與遺傳易感基因有關(guān)。臨床上并非所有口服MMI的患者均出現(xiàn)白細(xì)胞減少，此點(diǎn)也間接支持該觀點(diǎn)。有研究認(rèn)為MMI白細(xì)胞減少發(fā)病率顯著高于PTU［10］。但有些研究卻認(rèn)為MMI與PTU白細(xì)胞減少發(fā)病率無明顯差異［11］。李祥霞［12］報道服用初始劑量30mg／d，MMI出現(xiàn)粒細(xì)胞缺乏癥均出現(xiàn)在用藥的2個月內(nèi)，最短的9d。曹長春［13］在他的研究中也發(fā)現(xiàn)全部患者粒細(xì)胞缺乏癥均發(fā)生在1～6周內(nèi)。而李桂梅［14］的研究發(fā)現(xiàn)全部粒細(xì)胞減少病例均發(fā)生在開始用藥的2～3個月內(nèi)。表明白細(xì)胞減少甚至粒細(xì)胞的減少均發(fā)生在治療應(yīng)用大劑量階段，與MMI的劑量有關(guān)。陳璐璐［15］報道1例女性患者，38歲，診斷為甲亢，服藥前白細(xì)胞正常，服用MMI片30mg／d治療甲亢，服用1周后出現(xiàn)發(fā)熱，咽痛，白細(xì)胞＜3.2×10～9／L，中性粒細(xì)胞絕對值＜1.1×10～9／L，診斷粒細(xì)胞減少癥，對癥治療后1周仍發(fā)熱，伴咳嗽咳痰。復(fù)查白細(xì)胞0.73×10～9／L，中性粒細(xì)胞絕對值0.01×10～9／L，確診為“甲亢，粒細(xì)胞缺乏癥、肺部感染”。立即停用MMI、給粒細(xì)胞集落因子、抗生素、激素等治療后，發(fā)熱消失，粒細(xì)胞正常。建議治療的最初3個月內(nèi)，每周監(jiān)測血常規(guī)不少1次。出現(xiàn)粒細(xì)胞減少癥時，立即停用MMI并給粒細(xì)胞集落因子，抗生素預(yù)防感染、及激素相應(yīng)處理，預(yù)后是良好的。

4.3 肝功能損害 抗甲狀腺藥物均可引起肝功能損害，MMI肝功能異常顯著低于PTU，差異有顯著性［10］。MMI主要是導(dǎo)致膽汁淤積性肝損害，服用MMI后的2～4周，轉(zhuǎn)氨酶升高在正常上限的2～5倍之間，膽紅素的升高以直接膽紅素為主，升高在正常上限的5～18倍之間，同時伴有堿性磷酸酶（ALP）及谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）的輕度升高，停用MMI并給保肝治療后3～6周肝功能基本正常。朱黎等［16］報道的服用 MMI治療發(fā)生的膽汁淤積性肝損害，MMI均為30mg／d，且發(fā)生在服用MMI后3～4周，停用15d～6周后肝功能正常［17］。MMI出現(xiàn)肝損害與膽汁淤積性為主，表現(xiàn)為膽紅素升高，發(fā)生時間服藥后2周左右，2個月內(nèi)為主，以劑量有關(guān)，治療關(guān)鍵是及時停藥及保肝治療，預(yù)后好。甲狀腺功能亢進(jìn)本身也會引起轉(zhuǎn)氨酶增高，在用藥前檢查基礎(chǔ)肝功能，以區(qū)別是否為藥物不良反應(yīng)。如發(fā)現(xiàn)肝功能異常，應(yīng)減量或停藥，同時加保肝藥物，絕大多數(shù)患者在1個月內(nèi)恢復(fù)正常。

4.4 抗中性粒細(xì)胞漿抗體（ANCA）相關(guān)性血管炎 系統(tǒng)性小血管炎是以小血管炎癥和纖維素樣壞死為病理基礎(chǔ)的自身免疫性疾病。周波等［18］研究中發(fā)現(xiàn)PTU在治療甲亢過程中可以誘發(fā)ANCA相關(guān)小血管炎，表現(xiàn)為全身多系統(tǒng)受累，他巴唑不引起ANCA陽性小血管炎，但是可以引起皮膚、關(guān)節(jié)和肌肉受累為主的小血管炎樣臨床表現(xiàn)，且表現(xiàn)均較前者輕，藥物減量后可有效地糾正。詹宇紅等［19］報道2例甲亢患者服用他巴唑治療后，出現(xiàn)關(guān)節(jié)疼痛，血沉增快，CR反應(yīng)蛋白正常，ANCA反應(yīng)蛋白均陰性。他巴唑所致關(guān)節(jié)炎綜合征，以風(fēng)濕樣表現(xiàn)為特點(diǎn)，關(guān)節(jié)炎合并皮疹較多見［20］。

5 MMI在妊娠合并甲亢的應(yīng)用

妊娠合并甲亢，首選藥物治療，考慮到抗甲狀腺藥物對胎兒的致畸副作用，許多患者不愿接受抗甲狀腺藥物的治療但繼續(xù)妊娠，有的選擇終止妊娠。甲亢合并妊娠治療目的是保證母親處于輕微的甲亢或甲狀腺功能正常，防止胎兒致畸、甲亢或甲減。馮寶香等［21］報道27例妊娠合并甲亢患者，14例未治療，13例治療，7例用PTU治療，6例用MMI治療，治療組產(chǎn)前檢查甲狀腺功能正常11例，未有死胎及畸形；未治療組產(chǎn)前檢查甲狀腺功能明顯升高11例，流產(chǎn)及死胎6例。蔣麗華［22］選擇38例妊娠合并甲亢患者使用MMI治療，結(jié)果提示治療組發(fā)生新生兒畸形4例，未治療組發(fā)生先天畸形達(dá)到12例。表明MMI治療妊娠合并甲亢孕婦可減少早產(chǎn)率、新生兒室息率、維護(hù)新生兒正常甲狀腺功能［23］。國外研究報告胚胎發(fā)育不良幾乎都與 MMI有關(guān)［24］。張晶［25］研究發(fā)現(xiàn)在早期妊娠中MMI可造成胎兒皮膚發(fā)育不全，后鼻孔與食管的閉鎖。妊娠早期甲亢的治療首選PTU、妊娠中期可換回MMI。但是在妊娠甲亢治療中，MMI和PTU的反復(fù)變換可能導(dǎo)致甲亢的控制不良。因此合理的應(yīng)用抗甲狀腺藥物治療妊娠合并甲狀腺功能亢進(jìn)對孕婦的健康及胎兒的營養(yǎng)發(fā)育極其重要。目前認(rèn)為，治療妊娠合并甲亢時應(yīng)選擇丙基硫氧嘧定，其次再選擇MMI。

6 MMI在兒童中應(yīng)用

美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）2009年6月4日就丙硫氧嘧啶可能引起嚴(yán)重肝損害的風(fēng)險向醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士發(fā)出警告。PTU比MMI引起更多肝損害。除對MMI過敏或不耐受的患者及妊娠和哺乳期婦女外，甲亢藥物治療應(yīng)首選MMI。PTU不應(yīng)用于兒童患者，除非對MMI過敏或不耐受且不能選用其他治療方案者。目前藥物仍是兒童甲亢治療首選的治療方法。藥物治療相對安全，不會產(chǎn)生永久性甲狀腺功能減退。但是兒童缺乏服藥的主動性，需家長監(jiān)督服藥。因此兒童藥物治療的選擇不僅要考慮它的副作用，還要考慮藥物依從性問題。楊洲等［26］比較頓服MMI片短期治療兒童甲亢，研究發(fā)現(xiàn)頓服MMI治療兒童甲亢，可減少服藥次數(shù)，患兒易接受，短期療效較分次服用效果更好。羅淑穎［27］在他的研究中應(yīng)用的也是MMI，未發(fā)現(xiàn)有嚴(yán)重的副作用，30例僅有1例皮疹。楊青［28］的研究也未發(fā)現(xiàn)有嚴(yán)重的副作用，同時發(fā)現(xiàn)MMI聯(lián)合甲狀腺素治療更能有效控制甲狀腺腫大及藥物繼發(fā)性甲狀腺功能減退癥，并能減少甲亢的復(fù)發(fā)。因此除某些特殊情況外，如MMI過敏患者。否則兒童抗甲亢藥物治療應(yīng)首選MMI。

綜上所述：MMI控制甲亢的效力強(qiáng)于PTU，維持作用時間長。MMI的不良反應(yīng)與劑量相關(guān)，MMI引起粒細(xì)胞減少在3個月以內(nèi)，不引起ANCA陽性小血管炎，但是可以引起以皮膚、關(guān)節(jié)和肌肉受累為主的小血管炎樣臨床表現(xiàn)，且表現(xiàn)輕，藥物減量后可有效糾正。MMI可引起膽汁淤積性肝損害，肝損害相對較少，特別是致命性的肝損害少。小劑量一次服法與傳統(tǒng)的大劑量比較，效果無差異，但是服藥簡單，依從性好，副作用小。長療程是否有助于減少甲亢的復(fù)發(fā)仍在進(jìn)一步探討中。任何一個選擇抗甲亢藥物治療患者均可選擇MMI，建議兒童及非妊娠狀態(tài)下首選 MMI，PTU只適用于對 MMI不耐受者［29］。妊娠期患者首選PTU，但MMI并非孕婦絕對禁忌，可以作為治療妊娠合并甲亢的二線用藥。

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