苦參堿在抗婦科惡性腫瘤機(jī)制中的研究進(jìn)展

劉 鈺，王海琳，聶夏子，石小芳（.蘭州大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，蘭州 730000；2.甘肅省人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，蘭州 730000）

婦科惡性腫瘤主要包括子宮頸惡性腫瘤（子宮頸癌）、子宮內(nèi)膜惡性腫瘤（子宮內(nèi)膜癌）、卵巢惡性腫瘤（卵巢癌）、輸卵管惡性腫瘤（輸卵管癌）等。子宮頸癌的發(fā)病率居?jì)D科惡性腫瘤之首，而卵巢癌的死亡率則最高，子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病率和死亡率則介于兩者之間。隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，婦科惡性腫瘤的治療已經(jīng)有了很大程度的改善，然而對(duì)于失去手術(shù)機(jī)會(huì)的婦科惡性腫瘤的治療，化療和放療已經(jīng)成為其主要的治療手段?，F(xiàn)有的化療藥物由于具有較大的毒副作用嚴(yán)重限制了其在臨床中的應(yīng)用?？鄥A（Mat）來(lái)源于豆科植物苦參的干燥根，具有抗腫瘤活性的作用，是苦參堿類(lèi)生物堿的代表，屬于喹諾里西啶（quinolizidine）類(lèi)生物堿[1]?，F(xiàn)代藥理研究結(jié)果顯示，苦參堿在抗腫瘤方面具有毒副作用小、抗瘤譜廣的優(yōu)點(diǎn)。本文擬就近年來(lái)苦參堿抗婦科惡性腫瘤機(jī)制的研究進(jìn)展作一綜述。

1 調(diào)節(jié)細(xì)胞周期進(jìn)程、抑制腫瘤細(xì)胞增殖

正常細(xì)胞通過(guò)對(duì)細(xì)胞周期G1-S 相和G2-M 相兩個(gè)節(jié)點(diǎn)的控制來(lái)調(diào)控細(xì)胞周期的進(jìn)程，使不同的細(xì)胞周期事件在時(shí)間和空間上相互協(xié)調(diào)。腫瘤細(xì)胞由于一直處于無(wú)限惡性增殖狀態(tài)而不能進(jìn)入靜止期?？鄥A抗婦科惡性腫瘤的機(jī)制之一就是通過(guò)調(diào)控細(xì)胞周期來(lái)抑制腫瘤細(xì)胞增殖。李瑞萍等[2]研究結(jié)果顯示，苦參堿通過(guò)將卵巢癌OV2008細(xì)胞阻滯于G0/G1期而抑制其增殖。付婷婷[3]、王麗等[4]研究結(jié)果顯示，苦參堿對(duì)宮頸癌Hela 細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制作用呈劑量和時(shí)間依賴(lài)性的關(guān)系。張曉英[5]研究結(jié)果顯示，苦參堿是通過(guò)將HeLa 細(xì)胞阻滯在G0/G1期，從而抑制其增殖。白雪飛[6]研究結(jié)果顯示，苦參堿可能是通過(guò)上調(diào)肺癌腫瘤抑制因子1（TSLCl）mRNA 的表達(dá)來(lái)抑制宮頸癌SiHa細(xì)胞的體外增殖。李響等[7]研究結(jié)果顯示，苦參堿通過(guò)將人卵巢惡性畸胎瘤細(xì)胞株P(guān)A-1細(xì)胞阻滯在G1期，從而阻止進(jìn)入S 期來(lái)抑制其增殖，抑制效應(yīng)呈現(xiàn)明顯的時(shí)間-劑量依賴(lài)性。

P27基因編碼蛋白P27kip1通過(guò)抑制cyclin-CDK 復(fù)合物的生物活性使腫瘤細(xì)胞停滯在G1/S 期。研究結(jié)果顯示，P27的表達(dá)缺失是發(fā)展為子宮內(nèi)膜癌的重要一步。據(jù)報(bào)道，苦參注射液可增加子宮內(nèi)膜癌HEC-1B 細(xì)胞P27基因mRNA 水平的表達(dá)，進(jìn)而通過(guò)對(duì)細(xì)胞周期的影響，抑制HEC-1B 細(xì)胞增殖[8]。除此之外，李軍等[9]研究結(jié)果顯示，苦參堿通過(guò)將子宮內(nèi)膜癌Ishikawa 細(xì)胞阻滯于G0/G1期來(lái)抑制其增殖，且呈一定的時(shí)間-劑量依賴(lài)性。

2 誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化和凋亡

細(xì)胞凋亡在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和抗腫瘤藥物治療中起著重要作用，已成為當(dāng)前腫瘤研究的熱點(diǎn)之一[10]?？鄥A抗腫瘤機(jī)制之一就是誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化和凋亡，并在誘導(dǎo)分化過(guò)程中涉及到多種基因的參與。在體內(nèi)，Bcl-2/Bax 的大小決定細(xì)胞凋亡的敏感性，Bcl-2/Bax 增大則細(xì)胞存活，反之則易凋亡[11]。金暢等[12]研究結(jié)果顯示，苦參堿作用于Hela細(xì)胞后，超微結(jié)構(gòu)發(fā)生凋亡早期改變，Bcl-2/Bax 比值減小，細(xì)胞凋亡率則呈濃度依賴(lài)性。正常子宮內(nèi)，Bcl-2蛋白的表達(dá)增殖期高于分泌期，而B(niǎo)ax 的表達(dá)分泌期則高于增殖期。張文謹(jǐn)?shù)萚8]研究結(jié)果顯示，復(fù)方苦參注射液可能通過(guò)對(duì)Bcl-2/Bax 表達(dá)的調(diào)控來(lái)誘導(dǎo)子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞的凋亡。

Fas蛋白主要功能為介導(dǎo)死亡受體、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。李瑞萍等[2]研究結(jié)果顯示，苦參堿可以上調(diào)OV2008細(xì)胞Fas蛋白的表達(dá)、下調(diào)Bcl-2蛋白的表達(dá)，說(shuō)明苦參堿誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡可能與Fas 蛋白凋亡通路和Bcl-2蛋白家族的調(diào)節(jié)有關(guān)。除Bcl-2蛋白、Fas蛋白之外，COX-2蛋白、FasL蛋白也是細(xì)胞凋亡通路中發(fā)揮重要作用的分子。在宮頸癌組織中，Bcl-2蛋白、COX-2蛋白和FasL蛋白均呈高表達(dá)，F(xiàn)as蛋白則呈低表達(dá)。Mat作用HeLa細(xì)胞后發(fā)現(xiàn)，Bcl-2蛋白、COX-2蛋白和FasL蛋白表達(dá)下降，F(xiàn)as蛋白表達(dá)增加[13]。

Survivin 是抗凋亡作用最強(qiáng)的細(xì)胞調(diào)節(jié)因子之一[14]，其過(guò)度表達(dá)可導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。陳立波[15]研究結(jié)果顯示，苦參堿可能通過(guò)抑制Survivin 基因的表達(dá)來(lái)抑制Hela 細(xì)胞的增殖，誘導(dǎo)其凋亡。郭啟帥等[16]研究結(jié)果顯示，苦參堿誘導(dǎo)卵巢癌SKOV3細(xì)胞的凋亡可能與下調(diào)Survivin 基因和提高Caspase-3蛋白表達(dá)量有關(guān)。李響等[7]研究結(jié)果顯示，大劑量的苦參堿能明顯誘導(dǎo)卵巢惡性畸胎瘤PA-1細(xì)胞的凋亡甚至壞死，其凋亡率具有劑量依賴(lài)性。上述研究結(jié)果顯示，苦參堿是通過(guò)對(duì)多種凋亡分子的調(diào)節(jié)來(lái)發(fā)揮其抗腫瘤效應(yīng)。

3 調(diào)控細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路

細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的異常和腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，以信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)關(guān)鍵分子為靶點(diǎn)是開(kāi)發(fā)抗腫瘤藥物的重要途徑。近年來(lái)有研究結(jié)果顯示，苦參堿對(duì)婦科腫瘤細(xì)胞的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路具有調(diào)節(jié)作用。

真核起始因子4E（eIF4E）在蛋白的翻譯起始過(guò)程中起到了重要的作用[17]。諸多研究結(jié)果顯示，其與細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化、腫瘤發(fā)生、腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移能力和患者的腫瘤分期、預(yù)后相關(guān)[18]。付婷婷等[3]研究結(jié)果顯示，苦參堿通過(guò)降低HeLa 細(xì)胞中eIF4E，4E 結(jié)合蛋白1（4E-BP1）磷酸化水平導(dǎo)致細(xì)胞中去磷酸化4E-BP1含量增多，從而阻止mRNA的翻譯[19]，進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖。

NF-κB 信號(hào)通路的持續(xù)活化可提高腫瘤細(xì)胞的浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移能力，從而影響細(xì)胞的分化、增殖，調(diào)控細(xì)胞周期和凋亡過(guò)程[20]。王芳[21]研究結(jié)果顯示，苦參堿通過(guò)影響p53和NF-κB分子通路在核內(nèi)的轉(zhuǎn)錄水平來(lái)介導(dǎo)HeLa細(xì)胞和SiHa細(xì)胞的凋亡。

大多數(shù)子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生與過(guò)多的雌激素刺激有關(guān)[22]。雌激素及其受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在子宮內(nèi)膜癌中發(fā)揮著重要作用[23]。張文謹(jǐn)?shù)萚24]研究結(jié)果顯示，苦參注射液通過(guò)降低雌激素受體-α36（ER-α36）和雌激素受體-α66（ER-α66）mRNA的表達(dá)水平來(lái)抑制子宮內(nèi)膜癌HEC-1B細(xì)胞的增殖。

4 抗腫瘤細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移

侵襲和轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤的主要特征，也是導(dǎo)致其治療失敗和死亡的最主要原因。腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移是一個(gè)極其復(fù)雜、多步驟的過(guò)程[25]。

黏附性和運(yùn)動(dòng)性是腫瘤細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)移的重要因素。細(xì)胞骨架可以影響細(xì)胞黏附和運(yùn)動(dòng)能力。細(xì)胞骨架連接蛋白（Ezrin）在腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移中起到了重要的作用，它可以通過(guò)組成膜細(xì)胞骨架相關(guān)復(fù)合體和形成特殊膜結(jié)構(gòu)對(duì)細(xì)胞活動(dòng)進(jìn)行調(diào)節(jié)。申志華等[26]研究結(jié)果顯示，苦參堿能抑制高轉(zhuǎn)移性人卵巢癌HO-8910PM 細(xì)胞和纖維粘連蛋白（FN）的黏附，并可降低腫瘤細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)力、穿透基底膜的侵襲力，同時(shí)伴有Ezrin量的增多。從而證實(shí)苦參堿不僅是通過(guò)侵襲轉(zhuǎn)移的某個(gè)環(huán)節(jié)，而是通過(guò)多個(gè)環(huán)節(jié)全面實(shí)現(xiàn)其抑制作用的。

近年來(lái)有研究結(jié)果顯示，細(xì)胞內(nèi)普遍存在的骨架調(diào)節(jié)蛋白血管擴(kuò)張刺激磷蛋白（VASP）與腫瘤細(xì)胞黏附性和運(yùn)動(dòng)性密切相關(guān)。蛋白激酶A（PKA）介導(dǎo)的VASP磷酸化在細(xì)胞遷移過(guò)程中具有重要的調(diào)節(jié)作用。另有研究結(jié)果顯示，苦參堿在體外通過(guò)降低VASP的磷酸化，抑制PKA的活性，進(jìn)而抑制HeLa細(xì)胞的黏附和遷移[27]。文顯梅等[28]研究結(jié)果顯示，苦參堿可能通過(guò)降低PKA活性和VASP蛋白的磷酸化來(lái)抑制Hela細(xì)胞的黏附和運(yùn)動(dòng)。

基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）的過(guò)度表達(dá)與惡性腫瘤的生長(zhǎng)、侵襲、轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。MMPs 能降解基底膜和細(xì)胞外基質(zhì)成分，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）被認(rèn)為是促進(jìn)腫瘤血管生成的主要因素之一，對(duì)腫瘤基質(zhì)血管形成和腫瘤生物學(xué)行為均有重要影響。惡性腫瘤細(xì)胞能分泌大量VEGF 促進(jìn)腫瘤的新生血管生成及間質(zhì)產(chǎn)生。王靜妮[29]研究結(jié)果顯示，苦參堿可以抑制VEGF和MMP-2在腫瘤細(xì)胞SKOV3、PM-2中的表達(dá)，這一發(fā)現(xiàn)將有助于在分子水平上探討藥物抑制腫瘤侵潤(rùn)轉(zhuǎn)移的作用機(jī)制。

炎性因子IL-8可能通過(guò)NF-κB信號(hào)傳導(dǎo)通路促進(jìn)腫瘤的侵潤(rùn)和轉(zhuǎn)移[30]。李軍等[9]研究結(jié)果顯示，苦參堿能明顯抑制Ishikawa 細(xì)胞上清液IL-8的表達(dá)和Ishikawa 細(xì)胞核中NF-κBp65蛋白表達(dá)。因此，苦參堿可能通過(guò)抑制NF-κB 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的活化抑制IL-8的分泌，從而抑制子宮內(nèi)膜癌的轉(zhuǎn)移。

有研究結(jié)果顯示，卵巢癌組織中尿型纖溶酶原激活因子（uPA）、1型纖溶酶原抑制因子（PAI-1）的過(guò)度表達(dá)和卵巢癌浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移及預(yù)后密切相關(guān)[31]。凌丹等[32]研究結(jié)果顯示，苦參堿有可能通過(guò)抑制uPA、PAI-1的過(guò)度表達(dá)或阻斷其活性，達(dá)到有效抑制卵巢癌細(xì)胞SKOV3生長(zhǎng)的目的。

緊密連接蛋白（Occludin）是細(xì)胞間緊密連接的主要功能調(diào)節(jié)蛋白，其生物學(xué)功能與細(xì)胞間黏附、移動(dòng)和通透性調(diào)節(jié)密切相關(guān)[33]。occludin 表達(dá)的增高可以抑制癌細(xì)胞的脫落、侵襲和轉(zhuǎn)移。平慧[34]研究結(jié)果顯示，苦參堿可以通過(guò)上調(diào)occludin的表達(dá)來(lái)抑制人宮頸癌Hela細(xì)胞的增殖。

5 聯(lián)合用藥機(jī)制

苦參堿與化療藥物聯(lián)合應(yīng)用可以增強(qiáng)化療藥物的抗腫瘤作用。肺癌腫瘤抑制因子1（TSLC1）在宮頸癌組織中表達(dá)降低或缺失，與腫瘤的轉(zhuǎn)移和預(yù)后密切相關(guān)[35]。劉暢等[36]研究結(jié)果顯示，苦參堿聯(lián)合順鉑（DDP）抑制SiHa 細(xì)胞生長(zhǎng)的機(jī)制可能與TSLC1mRNA 的表達(dá)上調(diào)有關(guān)，且苦參堿能夠增加SiHa細(xì)胞對(duì)DDP的敏感性。另有研究結(jié)果顯示，苦參堿與DDP聯(lián)合應(yīng)用可以增加DDP 對(duì)小鼠移植性宮頸癌u14的抗腫瘤效應(yīng)[37]。王英等[38]研究結(jié)果顯示，苦參堿在體內(nèi)聯(lián)合DDP可以明顯增強(qiáng)u14移植瘤組織中TSCL1蛋白的表達(dá)。因此，TSCL1蛋白的表達(dá)增強(qiáng)可能就是苦參堿抗宮頸癌作用的重要機(jī)制之一。

劉冬菊[39]研究結(jié)果顯示，苦參堿與DDP 聯(lián)合腹腔注射對(duì)SKOV3細(xì)胞裸鼠移植瘤具有協(xié)同抑制作用，超過(guò)了DDP 單獨(dú)使用，說(shuō)明苦參堿具有化療增敏的作用。

劉國(guó)燕[40]研究結(jié)果顯示，苦參注射液聯(lián)合放療可以增強(qiáng)婦科腫瘤患者的治療率，降低盆腔放射性損傷發(fā)生率并且可以更有效地緩解患者的疼痛。范湘玲等[41]研究結(jié)果顯示，苦參注射液聯(lián)合基礎(chǔ)治療用于婦科晚期腫瘤患者可以提高其臨床受益率，在有效緩解疼痛的同時(shí)明顯改善患者的生活質(zhì)量和身體狀況。張鳳芹[42]研究結(jié)果顯示，苦參堿、黃芪聯(lián)合放射治療可以使宮頸癌患者的白細(xì)胞升高，從而提高臨床治療效果。

6 其他作用機(jī)制

黃素培等[43]研究結(jié)果顯示，以苦參堿為主要活性代謝物的康艾注射液和苦參素注射液經(jīng)過(guò)體內(nèi)代謝轉(zhuǎn)化，能明顯增強(qiáng)其對(duì)HO-8910細(xì)胞的抑制效應(yīng)。

7 結(jié)語(yǔ)

隨著分子生物學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，特別是基因芯片和蛋白芯片技術(shù)的發(fā)展，必將對(duì)苦參堿類(lèi)抗腫瘤機(jī)制的研究起到非常大的推動(dòng)作用。而針對(duì)這些機(jī)制的研究，定會(huì)開(kāi)發(fā)出新型的與苦參堿類(lèi)抗腫瘤作用同一分子靶點(diǎn)的藥物，為腫瘤的治療開(kāi)辟出一條新途徑。

[1]劉梅，劉雪英，程建峰.苦參堿的藥理研究進(jìn)展[J].中國(guó)中藥雜志，2003，28（9）：11.

[2]李瑞萍，胡雪梅，呂銀鳳，等.苦參堿對(duì)人卵巢癌細(xì)胞增殖的影響及其機(jī)制[J].西安交通大學(xué)學(xué)報(bào)：醫(yī)學(xué)版，2010，31（5）：621.

[3]付婷婷，鄒存華，趙淑萍，等.苦參堿抑制宮頸癌HeLa細(xì)胞增殖作用及機(jī)制[J].齊魯醫(yī)學(xué)雜志，2012，27（3）：205.

[4]王麗，蘇寶山，吳靜.苦參堿誘導(dǎo)宮頸癌Hela細(xì)胞的凋亡作用[J].陜西醫(yī)學(xué)雜志，2012，41（12）：1574.

[5]張曉英.苦參堿對(duì)Hela細(xì)胞增殖抑制及細(xì)胞周期影響研究[D].太原：山西醫(yī)科大學(xué)，2006.

[6]白雪飛.苦參堿對(duì)宮頸癌SiHa細(xì)胞中TSLC1基因表達(dá)的影響[D].蘭州：蘭州大學(xué)，2011.

[7]李響，胡才學(xué)，金暢，等.苦參堿對(duì)人卵巢惡性畸胎瘤細(xì)胞株P(guān)A-1體外增殖及凋亡的影響[J].溫州醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2007，37（2）：97.

[8]張文謹(jǐn)，彭瑤，連增林，等.復(fù)方苦參注射液對(duì)子宮內(nèi)膜癌HEC-1B細(xì)胞Bcl-2/Bax、P27表達(dá)的影響[J].天津中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2012，31（2）：88.

[9]李軍，薛曉鷗，唐炳華，等.苦參堿抑制人子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞增殖轉(zhuǎn)移及機(jī)制研究[J].中國(guó)藥物警戒，2011，8（2）：65.

[10]Kasibhatla S，Tseng B.Why target apoptosis in cancer treatment?[J].Mol Cancer Ther，2003，2（6）：573.

[11]Saxena A，Moshynska O，Sankaran K，et al.Association of a novel single nucleotide polymorphism，G（-248）A，in the 5'-UTR of BAX gene in chronic lymphocytic leukemia with disease progression and treatment resistance[J].Cancer Lett，2002，187（1/2）：199.

[12]金暢，滕小玲，雷亞寧，等.中藥苦參堿對(duì)體外培養(yǎng)人宮頸癌Hela 細(xì)胞的抑制作用[J].溫州醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2008，38（2）：134.

[13]王麗，蘇寶山，吳靜.苦參堿對(duì)宮頸癌Hela細(xì)胞凋亡相關(guān)蛋白表達(dá)的影響[J].陜西醫(yī)學(xué)雜志，2012，41（11）：1450.

[14]Jha K，Shukla M，Pandey M.Survivin expression and targeting in breast cancer[J].Surg Oncol，2012，21（2）：125.

[15]陳立波.苦參堿對(duì)宮頸癌Hela細(xì)胞增殖、凋亡及Survivin基因表達(dá)的影響[J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2013，19（15）：235.

[16]郭啟帥，黃曦，李少林.苦參堿誘導(dǎo)卵巢癌SKOV-3細(xì)胞凋亡的機(jī)制研究[J].中國(guó)藥理學(xué)通報(bào)，2010，26（8）：1104.

[17]鄭志芳，朱世澤.真核翻譯起始因子4E[J].醫(yī)學(xué)分子生物學(xué)雜志，2008，5（2）：164.

[18]Fischer PM.Cap in hand Targeting eIF4E[J].Cell Cycle，2009，8（16）：2535.

[19]Fan S，Ramalingam SS，Kauh J，et al.Phosphorylated eukaryotic translation initiation factor 4（eIF4E）is elevated in human cancer tissues[J].Cancer Biol Ther，2009，8（15）：1463.

[20]Ryan KM，Ernst MK，Rice NR，et al.Role of NF-kappaB in p53-mediated programmed cell death[J].Nature，2000，404（6780）：892.

[21]王芳.甘肅隴南宮頸癌人乳頭瘤病毒感染的區(qū)域特征及藥物防治研究[D].蘭州：蘭州大學(xué)，2011.

[22]Jarzabek K，Koda M，Walentowicz-Sadlecka M，et al.Altered expression of ERs，aromatase，and COX2connected to estrogen action in type 1endometrial cancer biology[J].Tumour Biol，2013，34（6）：4007.

[23]耿莉，鄧玉.ER、PR、C-erbB-2在子宮內(nèi)膜癌中的表達(dá)及相關(guān)性分析[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2013，21（1）：141.

[24]張文謹(jǐn)，彭瑤，連增林，等.復(fù)方苦參注射液對(duì)人子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞HEC-1B 雌激素受體表達(dá)的影響[J].中國(guó)中醫(yī)藥信息雜志，2012，19（5）：38.

[25]Gassmann P，Enns A，Haier A.Role of tumor cell adhesion and migration in organ-specific metastasis formation[J].Onkologie，2004，27（6）：577.

[26]申志華，揭偉，陳錦，等.苦參堿對(duì)人卵巢癌細(xì)胞株HO-8910PM 增殖及侵襲運(yùn)動(dòng)能力的影響[J].中草藥，2008，39（3）：386.

[27]Zhang L，Wang T，Wen X，et al.Effect of matrine on HeLa cell adhesion and migration[J].Eur J Pharmacol，2007，563（1/3）：69.

[28]文顯梅，魏蕾，張京偉，等.苦參堿對(duì)HeLa細(xì)胞黏附和移動(dòng)的抑制作用及機(jī)制[J].武漢大學(xué)學(xué)報(bào)：醫(yī)學(xué)版，2006，27（2）：156.

[29]王靜妮.苦參中生物堿成分的提取及抗腫瘤活性研究[D].南寧：廣西醫(yī)科大學(xué)，2006.

[30]Mian BM，Dinney CP，Bermejo CE，et al.Fully human anti-interleukin 8antibody inhibits tumor growth in orthotopic bladder cancer xenografts via down-regulation of matrix metalloproteases and nuclear factor-kappaB[J].Clin Cancer Res，2003，9（8）：3167.

[31]Konecny G，Untch M，Pihan A，et al.Association of urokinase-type plasminogen activator and its inhibitor with disease progression and prognosis in ovarian cancer[J].Clin Cancer Res，2001，7（6）：1743.

[32]凌丹，李力，黎丹戎，等.苦參堿對(duì)卵巢癌細(xì)胞生長(zhǎng)及其尿型纖溶酶原激活因子和抑制因子表達(dá)的影響[J].廣西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2007，24（4）：497.

[33]Huber D，Balda MS，Matter K.Occludin modulates transepithelial migration of neutrophils[J].J Biol Chem，2000，275（8）：5773.

[34]平慧.Occludin 在人宮頸癌組織和藥物對(duì)H ela細(xì)胞作用前后的表達(dá)及其意義[D].蚌埠：蚌埠醫(yī)學(xué)院，2012.

[35]Yang YX，Yang A H，Yang ZJ，et al.Involvement of tumor suppressor in lung cancer 1gene expression in cervical carcinogenesis[J].Int J Gynecol Cancer，2006，16（5）：1868.

[36]劉暢，張煦，魏敏，等.苦參堿聯(lián)合順鉑對(duì)子宮頸癌SiHa細(xì)胞中TSLC1基因表達(dá)的影響[J].中國(guó)婦產(chǎn)科臨床雜志，2013，14（6）：524.

[37]楊茜，王英，楊?lèi)?ài)宏，等.苦參堿與其聯(lián)合順鉑對(duì)U14荷瘤小鼠抑制作用的研究[J].中國(guó)醫(yī)藥科學(xué)，2012，2（7）：34.

[38]王英，楊?lèi)?ài)宏，楊茜，等.苦參堿聯(lián)合順鉑對(duì)小鼠u14移植瘤中TSLC1表達(dá)影響的實(shí)驗(yàn)研究[J].腫瘤藥學(xué)，2012，2（2）：101.

[39]劉冬菊.苦參堿及順鉑對(duì)人卵巢癌裸鼠移植瘤的生長(zhǎng)抑制作用[J].新中醫(yī)，2011，43（4）：116.

[40]劉國(guó)燕.苦參注射液聯(lián)合放療治療婦科腫瘤應(yīng)用分析[J].臨床醫(yī)學(xué)，2014，34（1）：121.

[41]范湘玲，郭金利，劉燕.苦參注射液治療晚期婦科惡性腫瘤臨床分析[J].中國(guó)醫(yī)藥科學(xué)，2011，1（20）：14.

[42]張鳳芹.苦參素注射液配合放療治療癌癥臨床觀察[J].遼寧中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2007，9（1）：113.

[43]黃素培，郜娜，喬海靈.康艾注射液對(duì)HO-8910腫瘤細(xì)胞增殖的抑制作用[J].中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志，2011，31（14）：1187.