續(xù)斷炮制工藝和炮制機制的研究進展Δ

陶 益，季 德，蔡寶昌，陸兔林（南京中醫(yī)藥大學中藥炮制重點實驗室，南京 210046）

續(xù)斷又名接骨、屬折，為川續(xù)斷科植物川續(xù)斷的干燥根，始載于《本經(jīng)》，味苦、辛，微溫，歸肝、腎經(jīng)。具有補肝腎、強筋骨、續(xù)折傷、止崩漏等功效。臨床常用于腰膝酸軟、風濕痹痛、崩漏、胎漏、跌打損傷等。生品補肝腎、通血脈、強筋骨，多用于腰膝酸軟；酒炙后可引藥向外行散，增強通血脈之功，多用于風濕痹痛、跌打損傷。有研究結果顯示，三萜皂苷類為續(xù)斷主要的藥效成分[1-2]。川續(xù)斷皂苷Ⅵ是續(xù)斷中主要的三萜皂苷類成分，是2010年版《中國藥典》用于控制續(xù)斷藥材質量的指標性成分之一。現(xiàn)代藥理研究結果顯示，續(xù)斷具有抗菌消炎、增強免疫、防氧化、抗衰老、促骨形成、心肌保護等多重功效，尤其是對跌打損傷、關節(jié)疼痛患者具有良好的治療效果[3]，是當代醫(yī)藥研究的熱點藥物之一。續(xù)斷現(xiàn)代炮制方法主要有切片、酒炙、鹽制、炒制、麩制、制炭等，2010年版《中國藥典》僅收載續(xù)斷片、酒續(xù)斷和鹽續(xù)斷3種在臨床上應用。本文從續(xù)斷炮制工藝出發(fā)，結合現(xiàn)代研究進展，對不同規(guī)格續(xù)斷飲片的炮制機制進行綜述。

1 續(xù)斷古代炮制方法

續(xù)斷古代炮制的方法很多，始載于南北朝劉宋時代，主要包括凈制、切制、酒制、米泔制、焙制、面制、炒制等。南朝宋時有酒浸焙制，唐代有米泔浸制，宋代有酒浸炒、酒浸，元代有面水炒制，明代增加了酒洗、酒拌、酒蒸、炒制等，清代有酒洗蒸、酒煎制。酒制又包括酒焙、酒炒、酒浸、酒洗、酒拌、酒蒸、酒煎等。在古代炮制方法中，以酒制法為主，續(xù)斷酒炙后可引藥上行、行散，增強通血脈、強筋骨的功效。

2 續(xù)斷各省市和《中國藥典》炮制方法

自1988年至今，全國各省和直轄市出版了一系列中藥飲片炮制規(guī)范。在續(xù)斷凈制方面，各地均要求“去雜質”，北京、上海、湖南、安徽、廣西等地還要求篩去碎屑。在切制方面，各地一般為“濕切”（洗潤后切）。炮炙方面，除山東、吉林外，大部分地區(qū)都有續(xù)斷酒炙品和鹽炙品，廣西和上海還包括炒制品（加麥麩和清炒），浙江還包括續(xù)斷炒炭。酒炙品以文火炒續(xù)斷，顏色至微黑或灰褐色，略有酒氣，輔料黃酒用量多以100∶10、100∶15為度，加酒形式以“先拌勻、后悶潤至透”為主，北京對悶潤時間進行了量化，為1～2h。鹽炙品以文火炒續(xù)斷，顏色至黑褐色，味微咸，輔料鹽用量多以100∶2為度，加鹽形式以“拌勻、悶潤至透”為主。

自1977年版《中國藥典》開始收載續(xù)斷，并規(guī)定了炮制方法和規(guī)格。1977年版、1985年版、1990年版、1995年版《中國藥典》只收載生續(xù)斷，均強調洗凈潤透、切薄片。2000年版和2005年版《中國藥典》開始收載續(xù)斷酒炙品和鹽炙品：酒炙時用文火炒顏色至微帶黑色，輔料黃酒用量為100∶10為度，加酒形式以拌勻、悶透；鹽炙時用文火炒干，輔料鹽用量為100∶2為度，加鹽形式以鹽水拌勻、悶透。2000年版和2005年版《中國藥典》新增生續(xù)斷浸出物測定項目，不得＜45.0%。2010年版《中國藥典》中，酒炙時輔料黃酒用量變?yōu)椤?00∶10～20”，續(xù)斷片增加含量測定（川續(xù)斷皂苷Ⅵ＞1.5%）、鑒別、檢查（水分＜15%，總灰分＜12%，酸不溶性灰分＜3%）3個項目，酒炙品和鹽炙品也增加了上述3個項目，而且鹽炙品還增加了性狀標準（表面黑褐色）。

3 續(xù)斷代表性專著炮制方法

自1985年至今，續(xù)斷被歷版《中藥炮制學》教材收載，主要有生續(xù)斷、酒續(xù)斷和鹽續(xù)斷這3種規(guī)格，并規(guī)定了炮制方法和質量標準。教材還收載了續(xù)斷炒炭這一規(guī)格。除1985年版教材外，其他教材收載生續(xù)斷炮制時均強調除雜質，在續(xù)斷片性狀方面均要求皮部墨綠色或棕色，木部灰黃色或黃褐色。除1985年版教材和1999年版教材外，大部分教材均要求續(xù)斷酒炙時黃酒被吸盡后，再用文火進行炒制，輔料黃酒用量為100∶10或100∶12為度，加酒形式以拌勻、悶透。續(xù)斷鹽炙時，大部分教材要求用文火炒干，1985年版教材要求炒至黃黑色。輔料鹽用量均為100∶2為度，加鹽形式以鹽水拌勻、悶透。在質量要求方面，2007年版教材和2008年版教材均要求水溶性浸出物含量不得＜45.0%，而2012年版教材增加了水分（不得＜10.0%）、總灰分（不得＞12.0%）、酸不溶性灰分（不得＞3.0%）、水溶性浸出物（不得＜45.0%）、川續(xù)斷皂苷Ⅵ（不得＜1.5%）這些標準，與2010年版《中國藥典》標準一致。

4 續(xù)斷現(xiàn)代炮制工藝研究

張丹等[4]采用正交設計法對炒制溫度、用鹽量、悶潤時間和炒制時間進行考察，優(yōu)化續(xù)斷鹽炙工藝，得到最優(yōu)鹽炙條件為：500g續(xù)斷藥材，加10g鹽水浸潤45min，在150℃條件炒制8min。許臘英等[5]使用正交設計法對續(xù)斷酒炙工藝條件如黃酒用量（10%、20%、30%）、炒制溫度（150℃、170℃、190℃）、炒制時間（6min、8min、10min）進行優(yōu)化，得到最佳酒炙工藝為：續(xù)斷片用10%的黃酒浸潤，下鍋溫度150℃，炒制6min。陳華曦[6]應用正交試驗法和方差分析對續(xù)斷水洗工藝進行優(yōu)化，最佳水洗工藝為5倍量水、水洗4次、洗3min；最佳干燥工藝為60℃烘制17h；最佳酒炙工藝為在150℃條件下用10%黃酒炒炙6min。宋麗[7]采用正交試驗法，選擇不同黃酒用量（10%、15%、20%、25%）、酒炙溫度（100℃、130℃、160℃、190℃）和酒炙時間（6min、8min、10min、12min）對酒炙工藝進行優(yōu)化，最后得到最優(yōu)酒炙條件為：在100℃條件下用10%黃酒炒制6min。金奇等[8]對續(xù)斷鹽炙過程中多個工藝參數(shù)進行了優(yōu)化，選擇不同鹽用量、炒制溫度、炒制時間和炒藥機轉速，得到最優(yōu)鹽炙條件為：100kg續(xù)斷用2kg食鹽，在轉速40r/min且溫度210℃下炒制12 min。

5 續(xù)斷炮制前后化學成分變化研究

馬新飛等[9]采用反相高效液相色譜（RP-HPLC）法比較了續(xù)斷不同炮制品中川續(xù)斷皂苷Ⅵ的變化。研究結果顯示，用不同輔料、不同方法加工炮制續(xù)斷，炮制品多個成分的含量較生品發(fā)生了明顯變化，而炮制品的臨床療效各有所長。提示這些變化成分可能與功效差異存在關聯(lián)，有待進一步深入研究。

李華鵬[10]采集多個產(chǎn)地的續(xù)斷，并自制酒續(xù)斷和鹽續(xù)斷，HPLC-蒸發(fā)光散射檢測（ELSD）分析發(fā)現(xiàn)9個共有峰，與生續(xù)斷比較，酒續(xù)斷中有4個峰峰面積下降，5個峰峰面積升高；而鹽續(xù)斷中4個峰峰面積升高，川續(xù)斷皂苷Ⅵ和另外一個峰峰面積下降。值得注意的是，在酒量10%時，川續(xù)斷皂苷Ⅵ和3個峰峰面積隨酒炙溫度升高而升高；酒量為20%時，峰面積隨酒炙溫度升高而降低。

張丹等[11]研究結果顯示，總皂苷含量在酒續(xù)斷和鹽續(xù)斷中較生續(xù)斷稍有增加，指標成分川續(xù)斷皂苷Ⅵ含量升高。樊媛潔等[12]按照2010年版《中國藥典》制備的3種炮制規(guī)格制備出續(xù)斷炮制品，即續(xù)斷片、酒續(xù)斷和鹽續(xù)斷。研究結果顯示，酒續(xù)斷和鹽續(xù)斷中川續(xù)斷皂苷Ⅵ含量均升高，但是前者更為明顯；續(xù)斷皂苷Ⅹ含量則下降。作者推斷可能與續(xù)斷皂苷Ⅹ水解變川成續(xù)斷皂苷Ⅵ有關。張丹等[13]參照2010年版《中國藥典》炮制工藝，制備4種續(xù)斷炮制品，即生品、酒續(xù)斷、鹽續(xù)斷和炒續(xù)斷。結果顯示，鹽續(xù)斷總生物堿含量最高，其次為生續(xù)斷、酒續(xù)斷、炒續(xù)斷。依照《全國中藥炮制規(guī)范》制備3種炮制品，即生品、鹽續(xù)斷、酒續(xù)斷。水分測定結果顯示，生品和鹽續(xù)斷水分含量較高；溶出率結果顯示：鹽續(xù)斷＞酒續(xù)斷＞生品；微量元素檢測結果顯示，酒續(xù)斷中鈣元素和鋅元素含量較高，鹽續(xù)斷中錳元素和硒元素含量最高；熊果酸含量測定發(fā)現(xiàn)酒續(xù)斷和鹽續(xù)斷中熊果酸含量較生品均升高[14-15]。

Xin N等[16]按照2010年版《中國藥典》規(guī)定炮制鹽續(xù)斷，并采集了續(xù)斷片和鹽續(xù)斷的近紅外光譜，使用3種分類器進行分類，發(fā)現(xiàn)均具有較好地分類能力；將近紅外光譜和化學計量學手段相結合，能夠快速地區(qū)分續(xù)斷不同炮制樣品。顧曉風等[17]首先制備生續(xù)斷-生牛膝、生續(xù)斷-炙牛膝、炙續(xù)斷-生牛膝、炙續(xù)斷-炙牛膝這4組藥對樣品，然后使用3種分類器對樣品共有指紋圖譜進行分類。研究結果顯示，線性判別分析分類效果最好，其次為簇類獨立軟件模式分類法和偏最小二乘判別分類法。

6 續(xù)斷炮制前后藥理藥效變化研究

陳旭等[18]前期研究比較了炮制對續(xù)斷抗凝血作用的影響。研究結果顯示，續(xù)斷不同炮制品均具抗凝血作用，以酒炙續(xù)斷的作用最強。同時還進行了炮制品的鎮(zhèn)痛和抗炎藥效測定。研究結果顯示，酒續(xù)斷鎮(zhèn)痛效果最好，鹽續(xù)斷和生品鎮(zhèn)痛效果一般；酒續(xù)斷抗炎效果最好，生品次之，鹽續(xù)斷最差。炮制對續(xù)斷成分和藥效作用影響的結果顯示，續(xù)斷經(jīng)酒炙后對續(xù)斷皂苷等成分產(chǎn)生不同程度的影響，且酒炙后活血通絡作用明顯增強。

陳華曦[6]對生續(xù)斷和酒續(xù)斷水煎液的鎮(zhèn)痛抗炎作用差異進行比較，發(fā)現(xiàn)兩者皆有鎮(zhèn)痛作用，但是酒續(xù)斷的鎮(zhèn)痛作用更強。抗炎結果顯示，兩者都能抑制小鼠耳廓炎癥和腫脹，無明顯差異。

辛繼蘭等[19]制備了續(xù)斷酒炙品、清炒品、鹽炙品，并比較3種炮制品和生品的鎮(zhèn)痛、抗炎和消血腫作用的差異。研究結果顯示，酒續(xù)斷的鎮(zhèn)痛效果和抗炎效果最好，可能與酒的行散作用有關；而鹽續(xù)斷的消血腫作用最好，可能與鹽的軟堅散節(jié)作用有關。

Li F等[20]利用脂多糖（LPS）誘導RAW264.7細胞模型篩選中藥中的抗炎成分發(fā)現(xiàn)，續(xù)斷提取物具有較好的抗炎活性，從而進一步對其進行分離，得到21個單體化合物，并對這些單體化合物進行炎癥測試。研究結果顯示，dipasperoside A、咖啡酸、續(xù)斷苷A、續(xù)斷苷B、川續(xù)斷皂苷Ⅵ、4′-O-乙?；m(xù)斷皂苷Ⅵ、續(xù)斷皂苷A這7個化合物具有抗炎活性，其中dipasperosideA和川續(xù)斷皂苷Ⅵ活性最好，由此推斷這兩個成分是續(xù)斷中的主要抗炎成分。

Kim BS 等[21]報道續(xù)斷二氯甲烷部分對人肺泡、骨髓來源的間充質干細胞成骨分化的作用。與對照組比較，續(xù)斷二氯甲烷部分可以明顯增強堿性磷酸酶活性、蛋白表達骨涎蛋白和骨鈣素。研究結果顯示，二氯甲烷部份具有促進間充質干細胞成骨分化的潛能。此外，從二氯甲烷部分分離到單體化合物常春藤3-O-（2-O-乙酰基）-α-L-阿拉伯吡喃糖苷，也能明顯增加堿性磷酸酶（ALP）活性、蛋白表達水平的骨涎蛋白和骨鈣素。以上研究結果顯示，續(xù)斷二氯甲烷部分和單體常春藤3-O-（2-O-乙?；?α-L-阿拉伯吡喃糖苷在骨再生方面可能有臨床應用前景。

Zhou YQ 等[22]制備了川續(xù)斷的5個不同組分（生物堿、揮發(fā)油、皂苷、環(huán)烯醚萜苷和多糖），以Aβ25-35誘導PC12細胞為模型，研究5個不同組分對β-淀粉樣肽誘導的細胞毒性的保護作用。研究結果顯示，皂苷組分具有明顯的保護作用。作者對皂苷組分進行了液相分析，結果顯示，其主要成分為川續(xù)斷皂苷Ⅵ。進一步對川續(xù)斷皂苷Ⅵ及其常春藤苷元單獨進行活性測試，結果顯示，川續(xù)斷皂苷Ⅵ有明顯的活性，而其苷元沒有活性。

據(jù)報道[23-24]，從川續(xù)斷根部分離得到馬錢苷酸乙酯、綠原酸、咖啡酸、馬錢苷、茶茱萸苷、丁香樹脂醇-4′，4′′-O-雙葡糖苷、asperosaponinA、asperosaponinB、asperosaponinC等，其中馬錢苷酸乙酯、馬錢苷、茶茱萸苷、asperosaponinA、asperosapon-inB、asperosaponinC具有神經(jīng)細胞保護作用，可以抑制Aβ25-35誘導的PC12細胞凋亡。

JiangWL等[25]研究了川續(xù)斷皂苷Ⅹ抗心肌缺血和再灌注損傷的潛在機制，給予10mg/kg劑量的川續(xù)斷皂苷Ⅹ，大鼠心肌抗心肌缺血和再灌注損傷的梗死體積減少，血流動力學改善，心肌損傷程度減少。此外，川續(xù)斷皂苷Ⅹ可以降低大鼠血清促炎癥因子，減少高遷移率族蛋白B1、IκB-α的磷酸化和NF-κB在缺血心肌組織中的表達。

SongJS等[26]報道，中藥提取物可能會有引起血栓的風險，所以對21種中藥提取物進行篩選，試圖發(fā)現(xiàn)具有促血小板凝血活性和促血栓形成風險的中藥。研究結果顯示，續(xù)斷提取物有促凝血活性。作者使用液相對續(xù)斷提取物進行表征，發(fā)現(xiàn)10個化合物，其中續(xù)斷皂苷C的促凝血作用最強。

LiuJJ等[27]報道，續(xù)斷皂苷Ⅻ和續(xù)斷皂苷ⅫⅠ具有促進UMR106細胞增殖的作用，并在4μm濃度下提高UMR106細胞中的堿性磷酸酶活性，而堿性磷酸酶是成骨細胞分化早期和中期的關鍵物質。研究結果顯示，續(xù)斷皂苷Ⅻ和續(xù)斷皂苷ⅫⅠ具有促進成骨細胞分化的作用。

JungHW等[28]用Ⅱ型膠原誘導關節(jié)炎小鼠模型，研究續(xù)斷水提物在治療類風濕關節(jié)炎方面的療效。在造模后的21d，續(xù)斷水提液按50mg/kg和100mg/kg提取物灌胃給藥，43d后，處死小鼠，取血樣和關節(jié)組織進行分析。研究結果顯示，與模型組比較，續(xù)斷水提取物給藥組小鼠的關節(jié)炎得分明顯降低，血清抗Ⅱ型膠原IgG2α抗體、前列腺素、TNF-α、IL-1β和IL-6等指標也明顯降低。此外，從病理組織切片中觀察到續(xù)斷水提取物給藥組小鼠的關節(jié)構筑得到明顯改善。研究結果顯示，續(xù)斷水提取物具有較好的關節(jié)炎治療效果。

許建安[29]采用常規(guī)抗炎模型（二甲苯致小鼠耳廓腫脹）和鎮(zhèn)痛模型（熱板法和醋酸扭體法）等實驗研究續(xù)斷的抗炎、鎮(zhèn)痛作用。結果顯示，與模型組比較，100g/kg劑量續(xù)斷水煎液對大鼠耳廓腫脹度抑制率為45.2%，60g/kg劑量續(xù)斷水煎液給藥后，大鼠足跖腫脹度明顯減輕，10g/kg劑量續(xù)斷水煎液對大鼠肉芽組織增生抑制率達到44.8%，2g/kg劑量續(xù)斷水煎液給藥可以明顯增加大鼠痛閾時間，對大鼠扭體抑制率為55.8%。以上研究結果顯示，續(xù)斷水煎液具有良好的抗炎和鎮(zhèn)痛效果。

武密山等[30]研究川續(xù)斷皂苷Ⅵ對骨骼干細胞分化成熟的作用。研究結果顯示，1μm和10μm濃度川續(xù)斷皂苷Ⅵ可以明顯提高成骨細胞中骨鈣素含量和增強堿性磷酸酶的活性。此外，川續(xù)斷皂苷Ⅵ明顯增加核結合因子α-1（Cbfα-1）mRNA的表達，而Cbfα-1是調節(jié)骨鈣素基因表達的關鍵轉錄因子。因此，續(xù)斷皂苷Ⅵ主要通過調節(jié)Cbfα1、骨鈣素、堿性磷酸酶起到促進成骨細胞增殖和分化的作用。

7 結語

如何將現(xiàn)代科學技術與理論引入傳統(tǒng)炮制理論研究中、續(xù)斷炮制前后自身內在化學成分群發(fā)生了怎樣的量變和質變、續(xù)斷炮制后成分群變化與功效之間有何種相關性？這些問題已嚴重影響了續(xù)斷在臨床上的合理應用，同時也是制約中藥炮制理論在現(xiàn)代科學中進一步發(fā)展的瓶頸。解決上述問題是未來續(xù)斷炮制工藝和炮制機制研究的發(fā)展方向。

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