從健康衰老的角度看待疾病——來自長壽動物研究的啟示

隋小芳 王鳳玲※ 楊 澤

雖然哺乳動物的基因組構(gòu)成相當(dāng)接近，但是不同種系小鼠之間的壽命相差很大，所以嚙齒類動物給我們提供了特別的機(jī)會，用于識別其中關(guān)鍵的長壽保障體系，包括端粒的維護(hù)機(jī)制和全基因組維護(hù)機(jī)制以及腫瘤抑制機(jī)制。盲鼴鼠和裸鼴鼠是最長壽的鼠類，研究這些有抗腫瘤和長壽表型的動物，對于我們探索人類的壽命和抗腫瘤及抗衰老相關(guān)疾病的機(jī)制有很大的啟迪和幫助。嚙齒類動物是世界上最多的哺乳類動物，約占哺乳類動物的4%，是理想的開展衰老比較研究的模式生物［1］。

1.嚙齒類動物在系統(tǒng)發(fā)生上相關(guān)

嚙齒類動物在系統(tǒng)發(fā)生上是相關(guān)的，但是他們的壽命相差很大，從小鼠和大鼠的2～3 年，到盲鼴鼠＞20 年，海貍、豪豬和松鼠、裸鼴鼠＞30 年。這在嚙齒動物中近10 倍壽命的變化，遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于目前觀察到其他哺乳類動物類別內(nèi)的壽命變化，可能不同的嚙齒動物外在捕食引起不同的死亡率會導(dǎo)致其壽命的差異。長壽的嚙齒動物，包括裸鼴鼠、盲鼴鼠、海貍、豪豬和松鼠，隸屬于不同的進(jìn)化系統(tǒng)，屬于緩慢衰老的嚙齒動物，它們至少經(jīng)歷有4 次獨(dú)立進(jìn)化。此外，10 倍壽命的差異是比目前遺傳、藥物或飲食干預(yù)小鼠或大鼠所延長的壽命要長的多。事實(shí)上，飲食限制干預(yù)延長壽命，最多只能增加40%的壽命［2］。Haldane，Williams 和Medawar 提出了衰老進(jìn)化論，他們認(rèn)為自然選擇的力量會隨著年齡的增長而下降。在自然界中，動物幾乎均死于被/捕食和事故，因此，超出特定物種動物預(yù)期壽命的健康和長壽，在基因水平上，幾乎不需要考慮外在生存壓力的自然選擇。換句話說，一個物種對維持身體健康和生育壽命之外投入的時間，對動物自身幾乎沒有益處。其次，嚙齒動物的身體質(zhì)量也明顯不同。最小的嚙齒動物，比如小鼠，平均體量只有20～30g，而最大的嚙齒動物水豚的體量為55kg。比較體量大小和衰老是有用的研究指標(biāo)，許多衰老相關(guān)表型均證明有體量依賴性。更重要的是，嚙齒動物包括了所有物種可能出現(xiàn)的壽命和體量的4 種組合方式;如大體量和平均壽命(水豚)，大體量和長壽命(海貍和豪豬)，小體量和短壽命(小鼠)及小體量和長壽命(裸鼴鼠)［3］。

2.嚙齒動物的衰老進(jìn)程

嚙齒動物的衰老進(jìn)程類似于人類，與增齡疾病的發(fā)病率增加，尤其與腫瘤這一典型的老年人疾病相關(guān)。短壽的小鼠和大鼠易患腫瘤，其腫瘤發(fā)病率在某些種系鼠中可高達(dá)95%。然而，經(jīng)過多年的觀察兩個壽命最長的鼠類-裸鼴鼠和盲鼴鼠-非?？鼓[瘤，迄今沒有自發(fā)腫瘤病例的報道。物種之間腫瘤發(fā)病率差異是與進(jìn)化密切相關(guān)的，這為我們提供了一個獨(dú)特的機(jī)會，可以通過這些物種來了解相關(guān)哺乳動物的抗腫瘤機(jī)制。在最長壽的嚙齒動物基因組數(shù)據(jù)出現(xiàn)之前，與長壽和腫瘤抑制機(jī)制相關(guān)的重要生物學(xué)知識是通過跨物種比較獲得的。

3.端粒維護(hù)和復(fù)制性衰老

永久性的終止因端?？s短引起的細(xì)胞增殖-復(fù)制性衰老，是人類抗腫瘤的關(guān)鍵機(jī)制之一。雖然人體細(xì)胞組織中的端粒酶活性受抑，但小鼠的端粒酶是活躍的?，F(xiàn)行的觀點(diǎn)一直認(rèn)為長壽物種進(jìn)化抑制了促使復(fù)制衰老的端粒酶活性。為測試這一假設(shè)，有人使用了15 種壽命不同的嚙齒動物進(jìn)行比較分析。研究發(fā)現(xiàn)，端粒酶活性沒有與壽命共同進(jìn)化，而是和身體體量共同進(jìn)化。在進(jìn)化過程中，大型動物(身體質(zhì)量＞10kg)傾向于在體細(xì)胞中抑制端粒酶活性，以減輕因細(xì)胞數(shù)量的大量增加而帶來癌癥風(fēng)險的加大。大型嚙齒動物成纖維細(xì)胞在體外進(jìn)行培養(yǎng)時，出現(xiàn)了復(fù)制性衰老，使用廣譜的哺乳動物細(xì)胞也證實(shí)這些發(fā)現(xiàn)。實(shí)驗(yàn)顯示體量作為癌癥危險因素的重要性，如果癌癥細(xì)胞隨機(jī)突變，那么癌癥風(fēng)險一定與細(xì)胞的數(shù)量成正比。然而，動物越大，癌癥發(fā)病率越低，這個概念被稱為Peto's 悖論。答案是越是大型的動物越可能進(jìn)化有不同的抗癌機(jī)制，其中機(jī)制之一是復(fù)制性衰老。如果從30g 的小鼠，增大到55kg 的水豚，推測水豚可能有更多的腫瘤抑制機(jī)制，那么在更大體量的動物中，如大象和鯨魚，我們只能推測還有新的和更多的腫瘤抑制機(jī)制值得期待［4，5］。

4.控制細(xì)胞增殖的機(jī)制

類似于復(fù)制性衰老，控制細(xì)胞增殖是一個腫瘤抑制基因的進(jìn)化機(jī)制，可以抵消因體量增加而增加罹患癌癥的風(fēng)險。腫瘤抑制機(jī)制的進(jìn)化，不僅抵消癌癥風(fēng)險的增加，而且延長了動物的壽命。有趣的是，小型嚙齒動物的體外細(xì)胞增殖速率盡管沒有復(fù)制性衰老，但是短壽小鼠細(xì)胞的體外增殖速度快，而長壽(最大壽命＞10 年)嚙齒動物細(xì)胞的體外增殖緩慢，兩者之間有顯著區(qū)別。體內(nèi)成纖維細(xì)胞分裂很少，而體外血清培養(yǎng)基中細(xì)胞經(jīng)生長因子誘導(dǎo)，呈過度增殖。因此，檢測體外細(xì)胞的生長速率代表了其癌變的易感性［6］。長壽動物成纖維細(xì)胞在體外增長緩慢，可能反映了有更嚴(yán)格的細(xì)胞周期控制機(jī)制，從而限制了細(xì)胞的過度增殖。這表明，長壽小嚙齒動物的細(xì)胞由于缺乏復(fù)制性衰老，選擇性進(jìn)化有腫瘤抑制機(jī)制，導(dǎo)致了體外細(xì)胞的生長緩慢，并可能也阻止了癌前細(xì)胞在體內(nèi)的擴(kuò)散。

5.身體質(zhì)量和壽命是腫瘤抑制機(jī)制的表型

大于10kg 的嚙齒動物，體重與復(fù)制衰老共同進(jìn)化，而壽命大于10 年的嚙齒動物進(jìn)化有更嚴(yán)格的細(xì)胞周期控制機(jī)制，表現(xiàn)為細(xì)胞增殖緩慢不受細(xì)胞生長條件敏感性增加的影響。復(fù)制性衰老盡管是一種有效的抗癌機(jī)制，但通過衰老細(xì)胞積累，也增加了組織的衰老。因此，長壽小物種不受復(fù)制性衰老的影響，而且通過其他機(jī)制避免了癌癥。如灰松鼠、土撥鼠和花栗鼠的端粒酶活性特別高，這可能有利于傷口愈合和產(chǎn)生更強(qiáng)健的免疫反應(yīng)，都需要快速的細(xì)胞增殖［7］。因此，來自長壽小動物的研究，開辟了新的腫瘤抑制機(jī)制研究路徑。

而體量和長壽之間呈正相關(guān)的趨勢。物種體量越大越長壽，如大象和鯨魚的長壽性狀，進(jìn)化了數(shù)百萬年。然而，在同一物種內(nèi)的個體越大，往往越短壽。如，參與胰島素樣生長因子1(GF1)-生長激素(GH)軸的GF1 基因突變鼠和人類Laron 綜合癥患者，有同樣的長壽表型;體量小(侏儒癥)和抗腫瘤。

6.壽命和基因組的穩(wěn)定性

物種特異性的最大壽命一直與基因組維護(hù)能力進(jìn)化有關(guān)。如，短壽小鼠和大鼠的細(xì)胞不能夠修復(fù)紫外線引起的DNA 損傷和雙股DNA 損傷［8］。而長壽的人類細(xì)胞能夠修復(fù)，可能是由于人細(xì)胞的DNA 修復(fù)因子(ADP-ribose)，聚合酶1(PARP1)和DNA-依賴蛋白激酶(DNA-pk，包括催化亞單位PRKDC、X 線修復(fù)蛋白5(XRCC5)和XRCC6 的表達(dá)水平較低。

7.透明質(zhì)酸介導(dǎo)裸鼴鼠的腫瘤耐受

接觸抑制也是其強(qiáng)大的抗腫瘤的機(jī)理。裸鼴鼠的抗腫瘤機(jī)制是由裸鼴鼠細(xì)胞極端敏感性介導(dǎo)的接觸抑制。正常動物細(xì)胞相互接觸時會停止增殖，增殖停止與裸鼴鼠的INK4 基因的rats 41 活化有關(guān)。

觸發(fā)裸鼴鼠細(xì)胞的接觸抑制是一種多糖——透明質(zhì)酸(hyaluronan)。透明質(zhì)酸是一種豐量的體內(nèi)分子，稱為“細(xì)胞外黏質(zhì)”，是細(xì)胞外基質(zhì)中主要的非蛋白質(zhì)組分。透明質(zhì)酸是由乙酰透明質(zhì)酸合酶HAS1，HAS2 和HAS3 生成，其不同之處在于，產(chǎn)生的透明質(zhì)酸分子大小不同。在正常組織中廣泛分布的透明質(zhì)酸為具有較高分子量的形式，從而形成高黏度的網(wǎng)絡(luò)。在炎癥，損傷局部和腫瘤，透明質(zhì)酸以低分子量的形式存在。高和低分子量形式的透明質(zhì)酸與CD44結(jié)合的質(zhì)量不同，而引發(fā)不同的生物結(jié)局。高分子量的透明質(zhì)酸結(jié)合CD44，通過抑制有絲分裂信號終止細(xì)胞周期。與此相反，低分子量透明質(zhì)酸結(jié)合CD44，促進(jìn)細(xì)胞周期進(jìn)展。此外，高分子量的透明質(zhì)酸有抗炎特性，而低分子量透明質(zhì)酸有促進(jìn)細(xì)胞增殖和炎癥進(jìn)展。因此，高分子量的透明質(zhì)酸具有抗腫瘤活性，而低分子量形式可以促進(jìn)腫瘤發(fā)生。裸鼴鼠組織中含有極高分子量的透明質(zhì)酸，具有比小鼠或人的乙酰透明質(zhì)酸分子長5 倍的透明質(zhì)酸。用癌蛋白處理小鼠細(xì)胞能夠引起小鼠細(xì)胞形成腫瘤，但是處理裸鼴鼠細(xì)胞沒有變化。然而，當(dāng)負(fù)責(zé)合成透明質(zhì)酸的HAS2 基因被敲低或負(fù)責(zé)分解透明質(zhì)酸(hyalurono glucosaminidase 2，HYAL2)的基因過表達(dá)，裸鼴鼠細(xì)胞則容易發(fā)生腫瘤，這表明高分子量透明質(zhì)酸是這一物種抗腫瘤的關(guān)鍵分子。裸鼴鼠的HAS2 基因有一個獨(dú)特的序列，可增強(qiáng)酶的活性;裸鼴鼠組織中透明質(zhì)酸的代謝率非常緩慢，這兩種機(jī)制有助于裸鼴鼠維持高水平的透明質(zhì)酸。據(jù)預(yù)測，減緩?fù)该髻|(zhì)酸降解或改變透明質(zhì)酸合成酶的活性，可能會建立人類治療或預(yù)防癌癥的新療法［9］。

8.準(zhǔn)確的蛋白質(zhì)合成

裸鼴鼠體內(nèi)分子生物學(xué)的另一個獨(dú)特的特點(diǎn)是，它的28S 核糖體RNA 可被裂解成兩個片段。28S rRNA 的裂解僅見另一個脊椎動物。裸鼴鼠核糖體的這種不尋常的結(jié)構(gòu)特征與小鼠相比，與有更高的翻譯保真度相關(guān)聯(lián)。因此，裸鼴鼠細(xì)胞產(chǎn)生的異常蛋白更少，這支持了蛋白質(zhì)越穩(wěn)定越有助于長壽的假說。

9.干擾素介導(dǎo)盲鼴鼠的抗腫瘤機(jī)制

盲鼴鼠的抗癌機(jī)制獨(dú)立進(jìn)化，采取了與裸鼴鼠不同的路徑。值得注意的是，為適應(yīng)地下低氧環(huán)境，盲鼴鼠TP53 基因編碼已經(jīng)進(jìn)化突變，突變的p53 的氨基酸恰巧也是與人腫瘤p53 相對應(yīng)的常見變異。盲鼴鼠進(jìn)化的突變p53，喪失了轉(zhuǎn)錄誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡肽酶的活化因子1(APAF1)的能力，增加了轉(zhuǎn)錄誘導(dǎo)編碼p53 蛋白的負(fù)調(diào)節(jié)物Mdm2 的能力。因此，盲鼴鼠的p53 不能誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。與裸鼴鼠不同，盲鼴鼠細(xì)胞沒有早期接觸抑制的機(jī)制，盲鼴鼠的腫瘤抵抗是使用了“焦土”戰(zhàn)略，殺死了癌前期細(xì)胞及其周邊鄰近細(xì)胞。盲鼴鼠的癌前細(xì)胞分泌干擾素-β1，介導(dǎo)著周圍大量細(xì)胞的壞死。一個獨(dú)立的研究證實(shí)，盲鼴鼠細(xì)胞分泌一種可溶性因子，抑制癌細(xì)胞的增殖，并觸發(fā)其凋亡。在p53 基因缺陷小鼠中已經(jīng)觀察到一種類似于干擾素介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡機(jī)制的激活，其中觸發(fā)細(xì)胞死亡是由非編碼RNA 的重復(fù)元件和轉(zhuǎn)錄激活驅(qū)動的。此外，盲鼴鼠研究結(jié)果表明，肝素酶表達(dá)的選擇性剪接，顯性負(fù)調(diào)節(jié)抑制了胞外基質(zhì)中硫酸肝素的降解。乙酰肝素酶剪接變異體具有抗腫瘤活性，從而導(dǎo)致盲鼴鼠細(xì)胞外基質(zhì)更趨穩(wěn)定，其機(jī)制類似于裸鼴鼠的腫瘤耐受機(jī)制(即，所生成高分子量透明質(zhì)酸和透明質(zhì)酸的代謝緩慢)。

10.盲鼴鼠透明質(zhì)酸和長壽進(jìn)化

有趣的是，盲鼴鼠細(xì)胞類似于裸鼴鼠細(xì)胞，產(chǎn)生高分子量透明質(zhì)酸，但沒顯示有超敏感的接觸抑制。除了調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖，透明質(zhì)酸也是一種有效的抗氧化劑，可能乙酰透明質(zhì)酸通過改善氧化應(yīng)激有助于鼴鼠的長壽。例如，裸鼴鼠心臟含有非常高水平的透明質(zhì)酸(hyaluronan)，可延緩心臟病的發(fā)作。為什么這兩個物種有高分子量透明質(zhì)酸?我們推測，最初上調(diào)透明質(zhì)酸的產(chǎn)量，是為適應(yīng)地下隧道生活，提供所需要的富有彈性的皮膚。后來，進(jìn)化為抗癌癥和長壽表型?？傊泯B鼠和盲鼴鼠的研究代表了如何轉(zhuǎn)化長壽嚙齒動物模型的發(fā)現(xiàn)，到可能會導(dǎo)致有利于人類健康的一個成功范例。

應(yīng)用基因組學(xué)和遺傳學(xué)方法在某些嚙齒類動物中，為公正地發(fā)現(xiàn)潛在的基因、分子通路、特殊長壽和抗癌癥的分子機(jī)制提供了機(jī)會。特別吸引人的是，在裸鼴鼠、盲鼴鼠和其他可能的一些物種中，這些性狀獨(dú)立進(jìn)化。嚙齒動物比較基因組學(xué)的成就，也得益于這些基因組被完全測序的最佳代表性動物。由于其體型小(相對于大多數(shù)其他哺乳動物)，極大的多樣性、豐富性和組織的可用性，嚙齒類動物也受到許多“組學(xué)”方法的關(guān)注——最值得注意的是轉(zhuǎn)錄組分析。最后，嚙齒動物如有短壽命和高癌癥易感性的小鼠和大鼠，直接提供了進(jìn)行比較基因組研究的實(shí)驗(yàn)體系［9～11］。

11.比較基因組學(xué)的策略

可以在嚙齒動物和其相關(guān)的動物的多個級別使用不同的方法進(jìn)行基因組分析，如檢測不同物種的獨(dú)特和共同特征?；蚪M比對分析，可以應(yīng)用加州大學(xué)圣克魯茲分校(UCSC)的基因組瀏覽器，對兩個密切相關(guān)的、遙遠(yuǎn)的物種幫助進(jìn)行比較研究，因?yàn)樗鼈兲峁┝藘蓚€全基因組和基因比對的界面。比較基因組學(xué)的另一種方法是搜索丟失的基因和假基因(即，pseudogenized gene)并作圖，其可提供感興趣物種不再需要的生命過程和系統(tǒng)的信息如，為了地下生存，裸鼴鼠失去了許多參與視功能的基因。對于其具有生物學(xué)作用的通路和系統(tǒng)，分析其丟失基因和假基因也是有用的。伴隨檢索常常進(jìn)行同線性分析，以確保所識別的假基因?qū)?yīng)其他物種有功能的同源基因。

衰老的比較基因組學(xué)為嚙齒動物的比較基因組分析策略。這種策略首先分析跨物種具有不同壽命動物的基因組，并著重在長壽動物的基因進(jìn)化，如裸鼴鼠和盲鼴鼠。這些進(jìn)化可能導(dǎo)致識別到長壽動物性狀相關(guān)的功能基因。例如，這些方法可能會發(fā)現(xiàn)與長壽和癌癥耐受相關(guān)的種屬特異性基因變異。此外，使用“組學(xué)”方法可支持跨嚙齒類動物進(jìn)行分析，從而定義這些動物調(diào)節(jié)壽命和癌癥易感性所使用的共同策略。

另一種方法是陽性選擇分析，獨(dú)特的氨基酸置換或可加速進(jìn)化。應(yīng)用跨哺乳動物的整個基因組，尋找到了許多基因(基因和位點(diǎn)內(nèi))，因此需要強(qiáng)大的去除誤報功能，如過濾重復(fù)基因的方法。還可以通過通路富集的基礎(chǔ)生物學(xué)方法，優(yōu)先考慮擬定的候選基因和區(qū)域。

第三種方法是整合這些分析用組學(xué)數(shù)據(jù)庫(例如:基因表達(dá)圖譜，蛋白質(zhì)組或代謝物譜)和對比物種的譜系，或檢查擾動或干預(yù)生物體系統(tǒng)的結(jié)局。在這種情況下，為進(jìn)一步研究確定分子靶的優(yōu)先次序時，指向特定的調(diào)節(jié)基因、通路、可能的方法或模式。在組學(xué)研究中也可以適當(dāng)?shù)卦O(shè)計，以提高其效能。例如，老齡和長壽研究可以檢查整個壽命或影響壽命條件下的OMIC 數(shù)據(jù)［11～13］。

最后，另一種方法是著重在檢索與已知的興趣生物過程相連接的基因數(shù)據(jù)。例如，已知與衰老相關(guān)的基因和癌基因的驅(qū)動程序，可以專注于檢索與長壽和癌癥相關(guān)的興趣基因組數(shù)據(jù)。這樣的集中研究，易于分析相關(guān)聯(lián)的基因調(diào)節(jié)區(qū)(如啟動子、增強(qiáng)子、變異位點(diǎn)和非翻譯區(qū))，以及基因的變異。目前還沒有普遍接受的策略，以揭開潛在的生物功能基因組的作用，但是相應(yīng)的方法正在迅速推進(jìn)，并已經(jīng)有許多可用的方法［14］。

12.裸鼴鼠的基因組

裸鼴鼠的基因組測序已經(jīng)完成，明確說明了第一例長壽和抗癌癥為目的的代表性動物基因組。在脊椎動物或哺乳動物(包括一些嚙齒動物)內(nèi)，經(jīng)比較基因組分析識別到的基因可能僅有助于裸鼴鼠特殊的表型與特征。例如，這些動物進(jìn)化而來的腫瘤抑制基因p16INK4A 蛋白，被發(fā)現(xiàn)有助于裸鼴鼠成纖維細(xì)胞的早期接觸抑制。p16INK4A 蛋白結(jié)構(gòu)改變可以使p16INK4A 蛋白控制的細(xì)胞周期機(jī)制和介導(dǎo)透明質(zhì)酸的接觸抑制更加敏感。裸鼴鼠突變地另一個重要蛋白質(zhì)是產(chǎn)熱調(diào)節(jié)線粒體褐色脂肪解偶聯(lián)蛋白1(UCP1)，這個突變發(fā)生在由脂肪酸和核苷酸調(diào)控的保守位點(diǎn)上。裸鼴鼠是唯一的無法保持穩(wěn)定的體溫哺乳動物，可以檢測到突變蛋白質(zhì)UCP1，且與此表型一致。然而，還需要進(jìn)一步研究，以確定這種變化如何影響UCP1 活性和/或功能。裸鼴鼠高度壓縮的假基因是視覺感知功能基因，這與裸鼴鼠的地下生活進(jìn)化是一致的。裸鼴鼠的假基因還有褪黑激素受體和兩種參與端粒維護(hù)蛋白的突變基因。盡管這些突變與長壽的因果作用仍然未知，但是發(fā)現(xiàn)這些假基因可為后續(xù)實(shí)驗(yàn)分析，提供直接的分子靶點(diǎn)［15］。

13.盲鼴鼠的基因組

盲鼴鼠全基因組序列的最近一項分析表明，進(jìn)行小鼠、大鼠和裸鼴鼠IFNB1(編碼干擾素-β1)與復(fù)制事件的基因組比較，已經(jīng)擴(kuò)展識別到的基因，包括干擾素信號通路的Mx1基因和參與細(xì)胞死亡和炎癥調(diào)節(jié)的多個基因:NFKB，TNFRSF1A，BIRC3，F(xiàn)em1b 和Aifm1。此外，參與壞死和炎癥(TNFRSF1A，Tnfsf15 和NFKB1)三個基因呈現(xiàn)有達(dá)爾文進(jìn)化正選擇的證據(jù)。連同盲鼴鼠的早期研究識別的p53 的突變表明，盲鼴鼠進(jìn)化出“弱”的p53 可能作為一種缺氧適應(yīng)。為了彌補(bǔ)p53 的功能不足，盲鼴鼠進(jìn)化建立了依賴干擾素-β1 通路基因擴(kuò)增，來增強(qiáng)免疫炎癥反應(yīng)，也是非常有效的抗腫瘤機(jī)制。

盲鼴鼠適應(yīng)地下生活，獨(dú)立調(diào)適地下生活。獨(dú)立進(jìn)化了長壽命和抗癌癥的表型。在兩種鼴鼠rat60 最近完成的分析，允許基因組之間的比較，結(jié)果顯示，晝夜時鐘調(diào)節(jié)器負(fù)責(zé)適應(yīng)黑暗的基因，SCN9A(也稱為NAV17，編碼一個傷害感受器的質(zhì)子門控鈉通道)基因功能為通過阻斷疼痛誘發(fā)組織酸中毒，適應(yīng)高二氧化碳環(huán)境，在這些物種間呈趨同進(jìn)化。但沒識別到共同基因有明顯的抗癌癥和抗衰老的進(jìn)化模式。這表明，這些物種獨(dú)立進(jìn)化了長壽命和抗癌癥有不同的機(jī)制來實(shí)現(xiàn)長壽和對癌癥的抵抗，要獲得這種知識或涉及研究更多的物種，以及進(jìn)行更復(fù)雜的數(shù)據(jù)分析。

14.嚙齒動物和其他哺乳動物的比較基因組學(xué)

短壽小鼠和大鼠的高品質(zhì)基因組和一些被測序的短和中壽嚙齒動物的基因組序列已經(jīng)可以利用。毫無疑問，未來幾年應(yīng)用嚙齒動物基因組的研究將會增加。舉例來說，獲取與裸鼴鼠密切相關(guān)的達(dá)馬拉蘭鼴鼠基因組序列將是有益的。利用這些基因組資源，對哺乳動物的長壽性狀特征進(jìn)行趨同進(jìn)化地分析和基因定位的研究?？梢酝ㄟ^基因組研究中更嚴(yán)格地測試一個假設(shè)是種屬特異性增強(qiáng)的長壽是否與上級基因組的維護(hù)功效有關(guān)，建議進(jìn)行上述研究。在這種情況下，有不同壽命的嚙齒類動物為我們提供了一個獨(dú)特的機(jī)會。的確，可以與現(xiàn)有的許多嚙齒類鼠的完整基因組序列進(jìn)行比較，分析基因組維持基因有關(guān)的壽命。超出嚙齒動物，最近的2 個鼠類基因組分析表明，DNA 修復(fù)和DNA 損傷信號基因ATM，TP53，RAD50，PRKDC 和XRCC5 是根據(jù)選擇再排，這表明更長壽命的物種基因組的維護(hù)系統(tǒng)是選擇性壓力下存在。這將是有趣的，以確定這些修復(fù)基因是否具有獨(dú)特的簽名。這兩種生殖細(xì)胞和體細(xì)胞突變的頻率現(xiàn)在可以直接使用的親子trios 全基因組測序和單cells 進(jìn)行分析。基因和通路負(fù)責(zé)在長壽物種更有效地維護(hù)基因組識別，可能有助于開發(fā)戰(zhàn)略，以增加在人類基因組的穩(wěn)定性。

比較基因組學(xué)的應(yīng)用中為揭示哺乳動物性狀分子基礎(chǔ)的一個例子是回聲定位哺乳動物的進(jìn)化。類似的比較基因組方法可以應(yīng)用到長壽和抗癌癥。此外，這些方法可以被擴(kuò)展到基因表達(dá)譜，蛋白質(zhì)組學(xué)、核糖體譜和橫跨哺乳動物代謝譜的組分析。在這種情況下，相對于物種或譜系特異性適應(yīng)凸顯上述使用裸鼴鼠、盲鼴鼠和布氏蝙蝠的例子，在多個分支長壽或癌癥抗性性狀的特征。這些研究可能是集中在水平的協(xié)調(diào)變化和細(xì)胞組分的活性，如轉(zhuǎn)錄、蛋白質(zhì)和代謝物。這些組件可以被進(jìn)一步評估在通路和網(wǎng)絡(luò)的層次，并集成到延長壽命的細(xì)胞模型?？傮w而言，未來的研究可以揭示兩者有助于長壽特質(zhì)在許多物種和譜系特異性地修改，如裸鼴鼠、盲鼴鼠干擾素和IGF1-GH 軸微型蝙蝠例證的UCP1 共同作用。

15.比較基因組學(xué)揭示了布氏蝙蝠的長壽機(jī)制

最近完成了布氏蝙蝠，一種非常長壽哺乳動物的基因組測序。4～8g 體重的布氏蝙蝠壽命大于40 歲。比較基因組分析揭示在布氏蝙蝠和其他微型蝙蝠的進(jìn)化中，生長激素(GH)受體和胰島素樣生長因子1(IGF-1)受體可能為長壽命做出了貢獻(xiàn)，也許到跨膜結(jié)構(gòu)域唯一的變化是他們小體量的進(jìn)化。有趣的是，這些基因具有眾所周知的長壽調(diào)控作用，與IGF1-GH 軸有牽連的各種侏儒小鼠的壽命延長，在人類與拉倫綜合征其特征是GH 受體功能障礙的年齡相關(guān)疾病的發(fā)病率下降。值得注意的是，這種適應(yīng)長壽在裸鼴鼠和盲鼴鼠發(fā)現(xiàn)是明顯的。微型蝙蝠屬于胎盤哺乳動物，回聲定位為其獨(dú)特特征，除了對壽命進(jìn)化研究之外，最近的重點(diǎn)是應(yīng)用比較基因組學(xué)方法，一項研究發(fā)現(xiàn)了微型蝙蝠的DNA 修復(fù)基因參與了基因和基因組的維護(hù)，而另一項研究已經(jīng)確定了微型蝙蝠端粒維護(hù)基因的變異［13～15］。

16.結(jié)論

增加理解連接衰老和年齡相關(guān)疾病的分子機(jī)制在增進(jìn)人類健康的進(jìn)步上是至關(guān)重要的。在本文中，嚙齒類動物的比較研究是非常實(shí)際的，并已形成動物癌癥被抑制過程的新認(rèn)識。從這些初步的研究范例來看，生態(tài)造成不同物種的壽命和體重，在不同的物種中共同驅(qū)動長壽和抵抗癌癥，例如在裸鼴鼠和盲鼴鼠進(jìn)化的不同腫瘤抑制策略;由高分子量透明質(zhì)酸介導(dǎo)的接觸抑制機(jī)制和干擾素介導(dǎo)的細(xì)胞死亡機(jī)制。

較大體量的動物(體重＞10kg)與復(fù)制性衰老的進(jìn)化有關(guān)。巨型哺乳動物如大象和鯨魚被假定進(jìn)化有與小體量物種不同，新的抗腫瘤機(jī)制，包括人類。長壽小物種的特征是有獨(dú)特的抗癌機(jī)制，如高分子量的透明質(zhì)酸(HMM-HA)，干擾素-觸發(fā)的局部組織壞死和嚴(yán)格的細(xì)胞周期控制。長壽命的蝙蝠可能進(jìn)化有更高效DNA 損傷修復(fù)系統(tǒng)，以及胰島素樣生長因子1(IGF1)，生長激素(GH)軸線的變更。問號表示其確切分子機(jī)制尚不清楚。

嚙齒動物類群中的其他物種可能藏匿有新的腫瘤抑制機(jī)制。例如，灰松鼠是一種長壽晝夜型嚙齒動物，生活在地面上，在組織培養(yǎng)中，灰松鼠細(xì)胞不分泌高分子量透明質(zhì)酸，而是顯示有非常高的端粒酶活性和緩慢的增殖速率，這表示還存在沒被發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞周期控制機(jī)制。這樣的機(jī)制，不僅可以防止端粒酶陽性細(xì)胞經(jīng)歷惡性轉(zhuǎn)化，而且可以用于防止癌癥形成中的細(xì)胞自然端粒酶活性丟失。物種具有獨(dú)特適應(yīng)性的另一個例子是大體重動物，由于嚙齒動物的研究顯示，體量大于10kg 的動物，其體細(xì)胞端粒酶抑制與復(fù)制衰老有關(guān)。這是合理的，動物的體量越大壽命越長，如大象和鯨魚可能有尚未發(fā)現(xiàn)的獨(dú)特的機(jī)體抗癌適應(yīng)機(jī)制。由于物種的獨(dú)特生態(tài)決定了長壽和抗癌適應(yīng)進(jìn)化，人類就不要指望會擁有所有這些抗癌機(jī)制和可能受益于進(jìn)化形成的所有通路。因此，這些種屬特異性適應(yīng)研究和這些在人體中后續(xù)應(yīng)用的策略研究將會開啟癌癥預(yù)防和延長壽命的新通路?？股氐陌l(fā)明是在人體中后續(xù)應(yīng)用策略的一個成功的例子，其中，經(jīng)真菌進(jìn)化的抗菌機(jī)制，人類也可以用來獲益。側(cè)重于跨嚙齒動物長壽保守機(jī)制的研究，可能會產(chǎn)生一個功能強(qiáng)大的藥物，例如高分子量的透明質(zhì)酸可以被直接用于人體，也可以研發(fā)HYAL 酶(乙酰透明質(zhì)酸降解酶)的抑制劑，來增加內(nèi)源性透明質(zhì)酸的含量、水平和分子量。

DNA 測序技術(shù)的最新進(jìn)展，已經(jīng)能測序跨物種生物體的整個基因組，并且經(jīng)比較基因組研究表明，長壽基因是根據(jù)物種選擇的多個DNA 損傷和修復(fù)基因。如何實(shí)現(xiàn)更有效的基因組維護(hù)，可能會打開理解提高DNA 修復(fù)和人類基因組的穩(wěn)定性思路。比較基因組學(xué)還提供了公正看待長壽動物及其獨(dú)特適應(yīng)進(jìn)化的遺傳策略。裸鼴鼠、盲鼴鼠和布氏蝙蝠這三個長壽哺乳動物的基因組透露，不同的動物在壽命控制上使用不同的種系特異性機(jī)制。這些長壽動物的基因組知識，無疑也可用于理解抗癌癥的基因組。

總之，經(jīng)不同的標(biāo)準(zhǔn)模式生物研究，以便包括不同物種的長壽和易患癌癥動物是至關(guān)重要的，因?yàn)槎虊酆桶┌Y易感的小鼠與大鼠可能會丟失長壽和抗癌癥的機(jī)制。集中和深入長壽嚙齒動物分子生物學(xué)研究和比較基因組學(xué)研究，將有助于加深對衰老和癌癥知識的進(jìn)一步理解。

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