臨床藥師參與1例炎性乳腺癌患者新輔助化療的藥學監(jiān)護

李靜姿，向 倩，周 穎，崔一民（北京大學第一醫(yī)院藥劑科，北京 100034）

近年來，乳腺癌作為較常見的惡性腫瘤之一，在我國已經(jīng)引起廣泛的社會關注。炎性乳腺癌（Inflammatory breast cancer，IBC）是特殊類型的乳腺癌，臨床癥狀類似急性乳腺炎，典型表現(xiàn)為乳房迅速增大、變硬、觸痛，乳房皮膚廣泛紅腫、發(fā)熱、變厚及出現(xiàn)桔皮樣外觀，其診斷主要依賴于臨床癥狀和病理結果。雖然該病較少見，但其發(fā)病率呈上升趨勢[1]，約占乳腺癌總數(shù)的1%～6%，且因之具有起病急、進展迅速、預后差的特點，更應引起專業(yè)人士和高危人群的重視。IBC的治療目前較公認的方案是以化療作為初始治療，而后再行局部治療包括手術和放療。本例患者即為局限期IBC，為迅速縮小腫瘤、控制疾病進展，使患者盡快獲得手術機會，可行新輔助化療（Neoadjuvant chemotherapy），直至腫瘤縮小至手術較容易切除的范圍。本文擬通過對患者藥物治療過程中選藥原則、不良反應預防措施及注意事項等方面的分析，探討乳腺癌化療的藥學監(jiān)護模式，以便輔助醫(yī)師為患者提供安全有效的藥物治療。

1 病例資料

基本情況：患者，女性，33歲，已婚已育，懷孕4次，生產(chǎn)2次?；颊呒韧陆?jīng)規(guī)律，量中，3～5d/28～30d，初潮14歲?；颊呷朐翰轶w，身高165cm，體質(zhì)量88kg，體表面積2.03m2。

基礎病史：13年前行剖腹產(chǎn)術。否認家族遺傳及類似病史。既往高血壓病史4年，Ⅻ級中危。因患者入院后血壓高至200/130mm Hg（1mm Hg＝133.322Pa），故經(jīng)會診予硝苯地平控釋片30mg、qd，厄貝沙坦片150mg、qd，富馬酸比索洛爾片2.5mg、qd 抗高血壓治療，血壓控制在160/130mm Hg 左右。2012年2月1日入院時，血液檢查除甘油三酯、膽固醇偏高外，未見明顯異常。

腫瘤病史與治療史：2012年2月1日患者因右乳外下象限腫物，行空心針穿刺活檢。術后結果：診斷為浸潤性導管癌，非特殊型，組織學分級：Ⅻ級、評分8分，免疫組化：雌激素受體（ER）－、孕激素受體（PR）－、人表皮生長因子受體2（HER2）+++、表皮生長因子受體（EGFR）++、Ki6775%。盆腔B 超示子宮多發(fā)肌瘤。超聲心動示左室壁增厚，射血分數(shù)正常。2月前確診為炎性乳腺癌，安置中心靜脈導管并開始第1周期多西他賽+卡鉑+曲妥珠單抗（TCH）新輔助化療方案。化療2周前后，影象預評價療效好、轉(zhuǎn)氨酶增高，予口服茵梔黃顆粒、靜脈滴注葡醛內(nèi)酯0.4g+還原型谷胱甘肽2.4g、靜脈滴注多烯磷脂酰膽堿注射液20ml 聯(lián)合保肝支持治療1d 后，復查肝功正常，予第3周期化療。4個周期化療結束后，經(jīng)乳腺磁共振成像（MRI）對比，病情進展，更換為長春瑞濱+順鉑+曲妥珠單抗（NPH）方案繼續(xù)治療。2個周期NPH 化療后，胸部增強CT較前對比，療效評價為部分緩解（PR）。經(jīng)6個周期細胞毒藥物聯(lián)合分子靶向藥物新輔助治療后，病變繼短暫局部縮小后又繼續(xù)進展，且影象檢查提示可疑新發(fā)病灶。此外患者肺轉(zhuǎn)移不除外，且手術不能達到R0切除。評價治療效果不佳，考慮耐藥可能。目前仍以非手術治療為主，改行右乳局部放療聯(lián)合抗HER2治療。

2 藥學監(jiān)護方向及分析

根據(jù)炎性乳腺癌進展快的特點，新輔助化療一般會采取聯(lián)合用藥迅速控制病情。藥師從首次化療起至本次更換方案治療，對該患者進行了全程的藥學監(jiān)護，具體如下。

2.1 合理選藥

醫(yī)師提出治療方案，藥師根據(jù)選藥原則與醫(yī)師共同商議方案的合理性。該患者為HER2陽性，可選擇分子靶向藥物曲妥珠單抗進行抗HER2治療。選用該藥應首先排除用藥禁忌：（1）曲妥珠單抗有心毒性，用藥前應評估患者的心功能，左室射血分數(shù)須正常方可用藥。（2）苯甲醇過敏的患者禁用。根據(jù)循證醫(yī)學結果，能與曲妥珠單抗聯(lián)用的藥物包括紫杉醇類、鉑類、長春瑞濱等。由于乳腺癌首選的蒽環(huán)類藥物與曲妥珠單抗聯(lián)用時，會加重曲妥珠單抗的心臟毒性反應，導致患者心力衰竭的風險增大，故指南不推薦曲妥珠單抗與蒽環(huán)類合用?；颊唛_始選用TCH 的治療方案也是美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡（NCCN）乳腺癌指南推薦的方案[2]。病情進展后，考慮TCH治療方案中紫杉醇類可能發(fā)生耐藥，將治療方案換成NPH[3]。

2.2 規(guī)范給藥

TCH 方案：第1天予曲妥珠單抗，首次負荷劑量8mg/kg，隨后維持劑量6mg/kg，每3周1次。將曲妥珠單抗溶于750 ml 0.9%氯化鈉溶液中（不可使用5%葡萄糖溶液），靜脈滴注3h。由于曲妥珠單抗會導致心力衰竭和左室射血分數(shù)（LVEF）降低，治療前后應監(jiān)測患者超聲心動圖，一旦LVEF低于正常值范圍且較治療前降低10%以上或LVEF 較治療前降低16%以上應停藥。第2天予多西他賽和卡鉑。前1天起，患者口服地塞米松8mg、bid以預防多西他賽的體液潴留副反應，聯(lián)用3d；卡鉑有中度致吐風險，化療前15min予5-羥色胺受體拮抗藥預防惡心嘔吐。多西他賽劑量140mg，按70mg/m2給藥，溶于250ml 0.9%氯化鈉溶液，注意最終藥物濃度不可超過0.9mg/ml。首次給藥時，為防止患者無法耐受，可先配制20 mg多西他賽溶于100ml 0.9%氯化鈉溶液中滴注30min左右，觀察患者如無不適，即可將剩下的藥液配制好繼續(xù)滴注，時間為1h左右，每3周給藥1次。另外，使用多西他賽應密切監(jiān)測患者丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）和中性粒細胞數(shù)目的變化。多西他賽序貫卡鉑，卡鉑聯(lián)合用藥時的推薦劑量為藥-時曲線下面積（AUC）[4～6mg/（ml·min）]×[血清肌酐（Scr）+25]或腎功正?？砂?00mg/m2用藥。該患者的腎功能正常[肌酐（Crea）為68μmol/L]，給藥劑量為600mg，溶于500ml 5%葡萄糖溶液，靜脈滴注1h，每3周1次。注意監(jiān)測患者的腎功能。2d給藥后均繼續(xù)給予5-羥色胺受體拮抗藥預防惡心嘔吐。監(jiān)測患者粒細胞水平，從未低于正常值下限，但為保證短程高密度化療方案的正常進行，可予重組人粒細胞刺激因子2～5μg/（kg·d）預防骨髓抑制[4]，即給藥24h 后可給予重組人粒細胞刺激因子300μg、qd、皮下注射?；颊呋熯^程順利，未出現(xiàn)明顯不適，藥師亦未觀察到不良反應。

NPH方案：本方案中順鉑按＜50mg/m2給藥，具中度致吐風險，因此要注意每次給予順鉑前應以西咪替丁0.4g+地塞米松5mg 入小壺，鹽酸昂丹司瓊5mg 溶于100ml 0.9%氯化鈉注射液中靜脈滴注15min預防嘔吐。長春瑞濱按20mg/m2給藥，溶媒為100ml 0.9%氯化鈉注射液，第1、8天，3周為1個周期。于短時間內(nèi)（15～20min）從中心靜脈輸入，然后靜脈滴注生理鹽水沖洗靜脈，預防長春瑞濱對靜脈的刺激。若局部靜脈給藥，藥液外滲可引起局部皮膚紅腫甚至壞死，因此須在確定注射針頭已插入靜脈腔內(nèi)后方可給藥；一旦藥液外滲，應立即停止注射，盡量吸出滲出的藥液，局部冷敷并注射玻璃酸酶，將余下的藥物從另一靜脈通道注入；若藥液濺入眼內(nèi)，可產(chǎn)生嚴重的刺激性，甚至角膜潰瘍，此時應立即用大量清水或等滲溶液沖洗。長春瑞濱還可能引起中度貧血和粒細胞減少、肝腎功能損害，應監(jiān)測血常規(guī)和生化結果；可致神經(jīng)毒性，包括深腱反射消失和麻痹性腸梗阻，應密切注意患者的排便情況，警惕發(fā)生小腸麻痹引起的便秘。順鉑（DDP）則以第1、2天35mg/m2給藥，3周為1個周期。由于順鉑腎毒性較大，應注意充分水化，必要時需糾正低鉀、低鎂?；煹木唧w給藥方式為：500ml 0.9%氯化鈉溶液+70mg DDP 靜脈滴注，呋塞米20 mg入小壺。曲妥珠單抗仍以6mg/kg給藥，每3周1次?；颊呋熐皽y血鉀4.08mmol/L，正常，但為預防化療引起的低鉀，臨床常規(guī)在化療后的補液中補鉀：1500ml 5%葡萄糖溶液+20IU 常規(guī)胰島素+20ml 15%氯化鉀+10ml 10%葡萄糖酸鈣。該方案中每個化療藥給藥前后，各應用1次5-羥色胺受體拮抗藥預防嘔吐。監(jiān)測患者粒細胞水平，從未低于正常值下限，但為保證短程高密度化療方案的正常進行，可按TCH方案同法給予重組人粒細胞刺激因子2～5μg/（kg·d）預防骨髓抑制[4]?；颊呋熯^程順利，未出現(xiàn)明顯不適，藥師亦未觀察到不良反應。

臨床上常規(guī)在保肝治療的輸液中加入維生素C，本患者肝功能正常，本次不擬行保肝治療。醫(yī)師遂擬將維生素C加入補鉀的補液中，醫(yī)囑為1500ml 5%葡萄糖溶液+20IU常規(guī)胰島素+20ml 15%氯化鉀+10ml 10%葡萄糖酸鈣+70mg DDP+2.0g維生素C?？紤]到配伍藥品較多，與藥師商議合理性。藥師認為順鉑和維生素C同時使用，可能會影響溶液的pH值，進而影響順鉑進入人體后的作用，且氯化鉀和胰島素的一并加入也有待商榷，便針對這一問題進行了相關檢索。《中國藥典》規(guī)定維生素C注射液pH為5～7，將之加入輸液后，可使5%或10%葡萄糖注射液pH值有一定程度的提高。注射用維生素C和注射用順鉑的說明書中可配伍，二者與5%葡萄糖注射液配置后的應是中性偏酸性的pH環(huán)境，可認為從pH角度二者也沒有配伍禁忌。藥師檢索國外數(shù)據(jù)庫亦未尋得兩藥有相互作用和配伍禁忌的佐證。黃廣優(yōu)、車玉梅等[5-6]認為大劑量維生素C能減輕順鉑腎毒性。劉群、毛靜怡等[7-8]認為順鉑用0.9%氯化鈉注射液稀釋和水化，可有一定的保護腎臟、降低毒性的目的；而維生素C 在體內(nèi)脫氫，可使胰島素失活，補鉀的效果也可能因受胰島素失活的影響而減弱。雖未查到維生素C和順鉑不宜配伍的證據(jù)，但仍提示順鉑溶于0.9%氯化鈉注射液更適宜，而維生素C也不宜加入含有胰島素和氯化鉀的糖化溶液中。藥師認為從維生素C的療效方面考慮，可以在抗腫瘤藥物治療期間使用。順鉑和維生素C雖可配伍，但為預防維生素C在氧化還原和改變?nèi)芤簆H等方面對順鉑潛在的負面影響，可以在順鉑輸注完后，再將維生素C與保肝藥物單獨溶于生理鹽水中給患者使用，注意不要同時糖化補鉀即可。經(jīng)過與醫(yī)師的討論，決定在順鉑的大輸液中不再常規(guī)加入維生素C?；颊?周后血鉀復測為3.78mmol/L，正常，但較前明顯下降，因此認為在化療后即刻少量補鉀雖有爭議，但仍是可行的。

2.3 患者教育及用藥信息咨詢

處于不同病程階段的患者，對藥學相關信息的需求各不相同。比如被確診初期的患者更傾向于獲知治療方案療效、潛在的不良反應、支持治療的措施以及對今后生活的影響等方面的信息[9]。應根據(jù)患者特點提供藥學信息服務：（1）主動詢問患者都想知道哪些用藥的問題，可當面詳細地講給患者和家屬聽；遇到復雜不易講清楚的問題，藥師可制作成圖文并茂的小手冊，在發(fā)給患者的同時講解，直到患者理解為止。（2）當發(fā)現(xiàn)患者和家屬對疾病治療理解有偏差時，藥師應主動提醒患者及家屬藥物使用的注意事項。在確定化療方案后及時向患者介紹藥物作用機理、療效水平和常見的不良反應以及預防措施等。如，兩種方案中均包含的曲妥珠單抗可引起心臟毒性，患者若有心區(qū)不適應立即就診。鉑類藥物可致腎毒性，囑患者注意排尿情況，每次化療后1～2周檢查血生化，尿素氮或血肌酐升高、肌酐清除率下降者應酌情減少給藥量。多西他賽可能有肢體末端（手掌及腳趾）發(fā)生局部皮膚紅斑伴水腫繼而脫皮的不良反應，囑患者注意觀察，如出現(xiàn)嚴重皮膚癥狀或外周神經(jīng)不良反應立即就診。長春瑞濱也可致深腱反射消失、小腸麻痹引起的便秘等神經(jīng)系統(tǒng)不良反應，囑患者注意排便情況，不適隨診。對于骨髓抑制不良反應的監(jiān)測，應在每次化療后2周左右檢查血常規(guī)，粒細胞減少者應酌情采取升白治療。（3）實體瘤的患者通常都是住院化療，返家后自行服用輔助藥物，多為口服保肝藥、生血藥。本例患者還口服降壓藥，在出院前對患者進行出院帶藥教育是藥師必須做到的。該患者一直服用的厄貝沙坦和比索洛爾均有輕微的耳毒性，改為NPH方案后，其中順鉑也有耳毒性，所以應提醒患者注意有無聽力下降的情況，不適隨診。

3 討論

接受新輔助化療的乳腺癌患者，主要依靠藥物迅速控制病情，因此從選藥到用藥需要考慮的因素和控制的環(huán)節(jié)都比較復雜，既要迅速有效地殺滅癌細胞，又要保證患者可以耐受化療藥物的不良反應。需要對癌癥患者的身心狀況全程監(jiān)護，這對于醫(yī)務人員來說是很大的考驗?；诒静±商接懗鏊帉W監(jiān)護模式如下：（1）根據(jù)指南、診療規(guī)范、患者生理病理情況等，評價醫(yī)師方案、劑量等方面的合理性，如果有不合理之處與醫(yī)師解釋溝通，遵循個體化給藥原則，將方案調(diào)整至最佳。（2）根據(jù)藥品說明書推薦的用法用量和不良反應，來制訂具體的給藥規(guī)范，包括化療藥物和預防其不良反應的支持用藥的配制溶媒、濃度、給藥順序、給藥時程等，根據(jù)每個方案和患者的身體狀況，確定個體化、規(guī)范化的給藥方式，并隨時監(jiān)測藥物可能導致的不良反應，根據(jù)體征或檢驗指標的變化調(diào)整用藥。另外，還要注意某些病房常年的用藥習慣沿襲的可能有潛在不良影響的常規(guī)用藥，應探討其必要性并謹慎選用。（3）最后就是輔助醫(yī)師做好與患者溝通交流的工作，為患者提供住院期間及出院后的用藥指導和咨詢服務。

目前我國醫(yī)院藥學監(jiān)護工作方興未艾，國外有些較為深入的工作內(nèi)容，比如在醫(yī)療團隊中通過查找文獻為醫(yī)師提供藥品超適應證使用的依據(jù)和方式[10]、對醫(yī)師的用藥差錯進行干預[12]等。雖然國內(nèi)有些醫(yī)療機構已開展相關工作，但仍存在政策層面的諸多問題。希望未來的藥學監(jiān)護工作能為醫(yī)師和患者提供更多的便利，發(fā)揮更重要的作用。

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