心肌脂肪酸結(jié)合蛋白在急性冠脈綜合征早期診斷中的意義

付東亮，劉曉飛，杜 英

（中日友好醫(yī)院 心內(nèi)科，北京 100029）

急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）是急診室的常見病，但死亡率很高，是嚴(yán)重威脅人們生命健康的疾病。心肌梗死發(fā)病后能迅速得到確診并進(jìn)行再灌注治療，對(duì)于降低死亡率及改善預(yù)后十分重要。目前，ACS 的診斷主要依據(jù)病史、心電圖、心肌標(biāo)志物綜合評(píng)定。 大約1/3的ACS 患者無典型的臨床癥狀，約1/2 的患者早期無典型的心電圖改變，因此，心肌標(biāo)志物檢測在ACS 早期診斷中扮演著不可或缺的角色。 但是， 目前常用的肌紅蛋白（myoglobin，Myo）雖出現(xiàn)時(shí)間較早，但特異性較差，易受骨骼肌損傷的影響；心肌肌鈣蛋白（cardiac troponin I，cTnI）、肌酸激酶同工酶（creatine kinase-MB，CK-MB）在心肌梗死早期（2～4h 內(nèi)）陽性率不高，在發(fā)病＞4h 才具有診斷價(jià)值。近年研究發(fā)現(xiàn)， 心肌型脂肪酸結(jié)合蛋白（heart fatty acid binding protein，H-FABP）診斷早期心肌梗死的敏感性及特異性均優(yōu)于其他心肌標(biāo)志物，因而受到業(yè)界重視。 本文對(duì)H-FABP 在ACS 早期診斷中的意義作一綜述。

1 H-FABP 生物學(xué)特性

脂肪酸結(jié)合蛋白（FABP）1971 年由美國學(xué)者Ocker 在腸黏膜發(fā)現(xiàn)。 有研究表明FABP 是一組小分子量細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)，分子量為14 000～16 000，廣泛分布在脂肪酸代謝活躍的細(xì)胞內(nèi)。迄今為止，已發(fā)現(xiàn)它有肝、小腸、心、腦、腎、脂肪組織、回腸、表皮、骨骼肌9 種類型，各型FABP 在氨基酸序列、空間結(jié)構(gòu)及免疫學(xué)上有不同的差別[1]。 H-FABP 特異地存在于心肌組織中， 約占心臟全部可溶性蛋白質(zhì)的4%～8%。 H-FABP 主要存在于心肌細(xì)胞的胞質(zhì)中，也少量存在于其它組織，骨骼肌中含量只占心肌的1/4，腎臟中只占心肌1/20，其余組織中含量可以忽略。 H-FABP 與心肌細(xì)胞內(nèi)長鏈脂肪酸以及脂酰輔酶A 的疏水部分相結(jié)合，將其從細(xì)胞質(zhì)膜向線粒體運(yùn)輸，在線粒體外膜上的酯酰輔酶A 合成酶的作用下，生成酯酰輔酶A，進(jìn)入線粒體后參加β-氧化，最終氧化分解生成ATP，為心肌收縮提供能量[2]。當(dāng)心肌細(xì)胞缺血或缺氧時(shí)，由于心肌細(xì)胞對(duì)缺血缺氧的高度敏感性，動(dòng)員脂肪酸供能，導(dǎo)致心肌細(xì)胞內(nèi)的H-FABP迅速升高。 細(xì)胞膜通透性增高后，由于H-FABP 的相對(duì)分子量小，可快速從心肌細(xì)胞內(nèi)漏出，其血漿濃度在急性心肌梗塞發(fā)病0～3h 開始升高，8h 左右達(dá)高峰，12～24h 恢復(fù)正常。 H-FABP 出現(xiàn)早，達(dá)峰時(shí)間短，下降快，因此可用于早期評(píng)定心肌損害的程度[3]。

2 H-FABP 的檢測方法

最早被報(bào)道用于H-FABP 定量檢測的方法是放射免疫法，其準(zhǔn)備和測定過程較繁瑣，價(jià)格昂貴，存在放射性污染，未廣泛使用。隨著H-FABP 單克隆抗體的制備成功，競爭性酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn) （ELISA） 逐漸成為檢測H-FABP的主流方法，但是其檢測時(shí)間最快也需45min，大大限制了這種方法的快速臨床使用。Robers 等[4]于1998 年首次使用乳膠微粒增強(qiáng)免疫比濁法， 檢測H-FABP 血漿濃度，該方法自動(dòng)化程度高，檢測迅速，但與免疫傳感器一樣，因需要特殊設(shè)備，臨床應(yīng)用也不普遍。近年來，又研究出可快速臨床應(yīng)用的試劑盒， 定性的國外常用的是Rapicheck 和CardioDetect 試劑盒，定量的為Lateral-flow 定量檢測方法制成的試劑盒，它們均可在10～15min 內(nèi)觀察結(jié)果[5]。

3 H-FABP 在ACS 的早期診斷中的臨床應(yīng)用

隨著ACS 發(fā)病率的逐年增加及患者逐漸年輕化。ACS尤其是AMI 越來越受到人們的重視。 時(shí)間就是生命，時(shí)間就是心肌， 及時(shí)的再灌注治療可以有效挽救瀕死的心肌，改善預(yù)后，因此早期診斷成為ACS 患者治療的關(guān)鍵。 臨床表明，約1/3 的AMI 患者癥狀不典型，約1/2 的ACS 患者無特征性的心電圖改變， 因此心肌標(biāo)志物的檢測在ACS診斷中顯得尤為重要[6]。 目前臨床常用的心肌損傷標(biāo)志物Myo、cTnI 和CK-MB 都是較好的心肌標(biāo)志物，但在ACS 早期診斷中均不夠理想。 H-FABP 則克服了Myo （肌紅蛋白）、cTnI（肌鈣蛋白I）、CK-MB（肌酸激酶同功酶）等傳統(tǒng)的心臟標(biāo)志物的缺點(diǎn)， 對(duì)于ACS 早期診斷既有敏感性又有特異性。 它在心肌細(xì)胞受損后0～3h 內(nèi)就可以釋放并進(jìn)入血液，6～8h 達(dá)高峰，24h 可恢復(fù)正常。由于H-FABP 具有心肌含量豐富、分子量小、組織特異性高、釋放入血快、尿液排泄快等優(yōu)點(diǎn)，使它成為ACS 早期診斷的可靠指標(biāo)[7]。

3.1 H-FABP 與ACS 常用心肌標(biāo)志物的比較

許多研究者對(duì)H-FABP 和傳統(tǒng)的心肌標(biāo)志物做了研究和比較。Figiel 等[8]對(duì)心肌梗死患者的心肌損傷標(biāo)志物進(jìn)行比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)H-FABP 優(yōu)于其它的生化標(biāo)志物，入院3h 內(nèi)其檢測準(zhǔn)確率達(dá)94.7%、 敏感性100%、 特異性100%、陽性預(yù)測值93.4%、陰性預(yù)測值97%，其它的生化標(biāo)志物如Myo、CK-MB、cTnI 敏感性分別為72.1%、66.7%、64.9%，特異性分別為97.6%、93%、100%，因此H-FABP 較其它的生化標(biāo)志物具有更高的敏感性和特異性，對(duì)于非ST段抬高型急性心肌梗死的診斷， 特別在AMI 的排除方面具有更高的應(yīng)用價(jià)值。 同樣Meng 等[9]通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)僅在心肌局部缺血15min 后，H-FABP 就開始動(dòng)員增加（血中濃度為基線的4 倍），說明H-FABP 為早期心肌損傷的預(yù)測指標(biāo)。 傳統(tǒng)的肌紅蛋白（Myo）在心肌損傷后1～2h開始升高，12h 達(dá)到高峰，24～48h 恢復(fù)正常，但骨骼肌含量豐富，其敏感性較高，特異性較差。 而cTnI 發(fā)病3～4h 后開始升高，12～24h 達(dá)到高峰，7～14d 降到正常， 雖有特異性，但敏感性相對(duì)較差，持續(xù)時(shí)間較長，在ACS 早期診斷以及判斷心肌再梗死的價(jià)值不大。 Liao 等[10]通過H-FABP 與常用的心肌損傷標(biāo)記物相比較，H-FABP 具有較高的敏感性（83.3%）， 且升高明顯早于cTnI。 H-FABP 與CK-MB、cTnI、Myo 相比具有心肌中含量豐富并有較高的特異性、相對(duì)分子量小并可溶等優(yōu)點(diǎn)， 其診斷早期ACS 的敏感性與特異性也較后者高，可用于ACS 的早期診斷。 H-FABP作為一種心肌損傷生化標(biāo)志物，與傳統(tǒng)的心肌損傷標(biāo)記物cTnl、Mb、CK-MB 等相比有更好的敏感性和特異性， 對(duì)于早期ACS 特別是3h 以內(nèi)AMI 的早期診斷有重要意義。

衣志勇等[11]也曾對(duì)53 例ACS 患者分別于梗死后2h和4h 進(jìn)行H-FABP、Myo、CK-MB 和cTnI 濃度檢測，并同時(shí)檢測126 名健康者，描繪各自的特征（ROC）曲線并進(jìn)行了相關(guān)分析。 結(jié)果發(fā)現(xiàn)急性心肌梗死后H-FABP、cTnI、CK-MB、Myo 2h 和4h 的ROC 曲線下面積（AUC）大小依次為H-FABP＞CTnI＞CKMB＞Myo。其2h 和4h 的最佳截?cái)帱c(diǎn)時(shí)靈敏度分別為87.8%、80.3%、61.8%、61.8%和88.1%、83.1%、81.2%、75%。 特異度分別為83.1%、84.1%、62.5%、47.1%和91.5%、96.2%、72.9%、68.5%。 因此可認(rèn)為HFABP 較cTnI、CK-MB 和Myo 對(duì)ACS 早期診斷具有更好的價(jià)值。 在心肌標(biāo)志物動(dòng)態(tài)曲線中，H-FABP 和Myo 的峰型明顯前移，2～3h 即具診斷意義， 并在24～48h 回落，而CK-MB、cTnI 曲線明顯滯后，4～6h 才具有診斷意義， 曲線48～72h 回落， 因此，H-FABP 和Myo 適用于ACS 早期診斷，而CK-MB 和cTnI 的診斷時(shí)間窗口在ACS 的中晚期。還有一些研究也采用不同的統(tǒng)計(jì)準(zhǔn)確度指標(biāo)對(duì)不同的心肌標(biāo)志物進(jìn)行了比較，并得出了相類似結(jié)果[12，13]。

3.2 H-FABP 在ACS 早期診斷的價(jià)值

自從1988 年開始推薦H-FABP 做為ACS 的早期診斷指標(biāo)后，許多研究很快肯定了這個(gè)推薦。敏感性高、特異性強(qiáng)的生物學(xué)特性決定了H-FABP 能作為理想的新型心肌標(biāo)志物，對(duì)于心肌損傷具有早期診斷價(jià)值[14]。 國內(nèi)外許多研究者發(fā)現(xiàn)H-FABP 對(duì)ACS 的早期診斷有較好的價(jià)值。Karthik 等[15]研究發(fā)現(xiàn)，胸痛3h 內(nèi)ACS 患者的H-FABP陽性率為40%，cTnT 陽性率為10%，兩者間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；在胸痛3～6 h 內(nèi)ACS 患者中H-FABP 陽性率也顯著高于cTnT （P＜0.01）；而在胸痛6-9h 內(nèi)ACS 患者中H-FABP 與cTnT 陽性率差異則無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＞0.05）。 其結(jié)果表明， 胸痛發(fā)生3h 內(nèi)H-FABP 就可以對(duì)ACS 作出早期診斷， 體現(xiàn)了H-FABP 用于早期診斷ACS的優(yōu)勢。 Chan 等[16]對(duì)有胸痛且疑是心肌梗死的患者，連續(xù)檢測血漿中的H-FABP、cTnI 和CK-MB，結(jié)果發(fā)現(xiàn)對(duì)所有非AMI 的患者，其H-FABP 濃度低于診斷值，而心肌梗死患者H-FABP 濃度顯著升高， 兩者之間的H-FABP 濃度差異較大，可達(dá)30 倍以上。入院患者樣本的H-FABP 特異性和陰性預(yù)測值（NPV）分別為72%和67%，1h 后都上升到100%，因此，可準(zhǔn)確無誤地排除非心梗的患者。 而肌鈣蛋白的特異性和NPV 分別為51%和51%，CK-MB 為54%和55%，這兩種心肌生化標(biāo)記物達(dá)到最佳百分比的時(shí)間要比H-FABP 慢7h 左右，因此H-FABP 作為心肌損傷早期診斷的心臟標(biāo)記物具有較理想的前景。 Tanaka 等[17]對(duì)83例胸痛患者進(jìn)行H-FABP 檢測， 結(jié)果發(fā)現(xiàn)在胸痛發(fā)生3h內(nèi)，H-FABP 的敏感性為93.1%， 與cTnI、CK-MB 和Myo相比其敏感性最高，更有利于ACS 的早期診斷。

凌俠等[18]研究發(fā)現(xiàn)，胸痛＜3h ACS 患者的H-FABP 陽性率為40%， cTnI 性率為10%，兩者間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；在胸痛3～6h 內(nèi)ACS 患者中H-FABP 陽性率也顯著高于cTnI 陽性率（P＜0.01）；而在胸痛6～9h 內(nèi)ACS 患者中H-FABP 與cTnI 陽性率差異則無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＞0.05）。 其結(jié)果表明胸痛發(fā)生3h 內(nèi)H-FABP 就可以對(duì)ACS作出早期診斷， 體現(xiàn)了H-FABP 用于早期診斷ACS 的優(yōu)勢。 Cui 等[19]對(duì)83 例cTnI 陰性的ACS 患者，出現(xiàn)胸痛＜6h測定H-FABP，其診斷ACS 的敏感性為82.9%，特異性為80.8%，診斷的準(zhǔn)確性為82.4%，結(jié)果表明，與目前臨床上最常用的心肌標(biāo)志物cTnI 相比，H-FABP 具有更好的應(yīng)用前景。

4 H-FABP 在臨床應(yīng)用中的局限性

H-FABP 作為診斷心肌損傷的血漿標(biāo)志物有其局限性：（1）相對(duì)窄的診斷窗口期，僅限于胸痛發(fā)作后的早期；（2）主要依靠腎臟從血漿中清除，在腎功能障礙的病例中可能造成假陽性；（3）H-FABP 雖然有很多臨床試驗(yàn)證實(shí)其高的靈敏性和特異性，但仍缺乏大規(guī)模的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)支持，因此還需要時(shí)間來驗(yàn)證H-FABP 的實(shí)用性[20]。

綜上所述，H-FABP 是較為理想的新型心肌損傷標(biāo)志物，其特異的存在于心肌細(xì)胞中，能夠比較準(zhǔn)確地反映心肌損傷程度。 H-FABP 因其分子量小、釋放速度快、在血液中出現(xiàn)早、特異性高等優(yōu)點(diǎn)，已成為近年來國內(nèi)外都非常關(guān)注的早期診斷ACS 的生化指標(biāo)之一。 H-FABP 在ACS的早期診斷中，相對(duì)CK-MB、cTnI、Myo 等心臟標(biāo)志物有明顯的優(yōu)勢，對(duì)ACS 的早期診斷有重要的意義。

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