支氣管內(nèi)超聲引導(dǎo)下經(jīng)支氣管穿刺針吸活檢術(shù)在結(jié)節(jié)病診斷中的價(jià)值

溫?zé)ㄋ?，梁朝?yáng)

（中日友好醫(yī)院 胸外科，北京 100029）

結(jié)節(jié)病是一種病因不明的多系統(tǒng)疾病，常侵犯肺、雙側(cè)肺門淋巴結(jié)，另外也可累及皮膚、眼、肌肉、心臟及淺表淋巴結(jié)等器官，由Hutchinson于1869年首先描述。其典型的影像學(xué)表現(xiàn)為雙側(cè)肺門淋巴結(jié)對(duì)稱性增大伴有或不伴縱隔淋巴結(jié)增大。典型的病理表現(xiàn)以非壞死性上皮樣肉芽腫為特征：肉芽腫中心區(qū)可見(jiàn)上皮樣細(xì)胞、巨細(xì)胞以及CD4+T細(xì)胞，周圍區(qū)可見(jiàn)CD8+T細(xì)胞及B淋巴細(xì)胞，同時(shí)胞漿內(nèi)可見(jiàn)到星狀體、紹曼氏體、草酸鈣結(jié)晶和Hamazaki-Wesenberg體。

結(jié)節(jié)病的診斷需要結(jié)合影像學(xué)表現(xiàn)和病理學(xué)檢查，同時(shí)排除其他疾病，尤其是感染疾病。由于其發(fā)病率很低，常易誤診為肺結(jié)核、淋巴瘤等[1]。目前結(jié)節(jié)病取得病理學(xué)診斷的方法主要包括：支氣管鏡粘膜活檢，經(jīng)支氣管鏡肺活檢，傳統(tǒng)的經(jīng)支氣管穿刺針吸活檢術(shù)（transbronchial needle aspiration，TBNA），開(kāi)胸、胸腔鏡、縱隔鏡活檢以及支氣管內(nèi)超聲引導(dǎo)下經(jīng)支氣管穿刺活檢術(shù)（endobronchial ultrasound-guided transbronchial needle aspiration，EBUSTBNA）等。傳統(tǒng)的經(jīng)支氣管鏡肺活檢、粘膜活檢及經(jīng)支氣管穿刺活檢對(duì)于伴有肺內(nèi)異常的胸部結(jié)節(jié)病診斷價(jià)值較高，但對(duì)于僅有縱隔和/或肺門淋巴結(jié)腫大的Ⅰ期結(jié)節(jié)病診斷價(jià)值有限，而縱隔鏡雖然在縱隔淋巴結(jié)活檢中占據(jù)“金標(biāo)準(zhǔn)”的地位，但創(chuàng)傷較大，并發(fā)癥發(fā)生率約為2%，在早期結(jié)節(jié)病的診斷中已經(jīng)有學(xué)者提出放棄該技術(shù)[2]。而EBUS-TBNA作為一種微創(chuàng)檢查方法近年來(lái)開(kāi)始應(yīng)用于結(jié)節(jié)病的診斷中，并取得了良好的應(yīng)用效果。

1 EBUS-TBNA發(fā)展史

內(nèi)鏡超聲在臨床的應(yīng)用最早見(jiàn)于1980年[3]，主要經(jīng)消化道置入，對(duì)消化道透壁腫瘤及消化道外病變可以進(jìn)行良好的探查。但由于其并不能取得組織獲得病理診斷，對(duì)于良惡性疾病的鑒別顯得特異性不足。在1984年Tio首次提出了內(nèi)鏡超聲引導(dǎo)下針吸活檢（EUS-FNA）的設(shè)想，而該設(shè)想最終由Harada在1991年實(shí)現(xiàn)[4]。相比于內(nèi)鏡超聲在消化道的應(yīng)用，支氣管內(nèi)鏡超聲發(fā)展相對(duì)較晚。1992年Thomas等[5]首次報(bào)道了EBUS在臨床中的應(yīng)用。但由于超聲探頭直徑過(guò)大，分辨率低，實(shí)際操作困難等原因，直到1999年，直徑2．5mm的高分辨率微型超聲探頭問(wèn)世才使得EBUS這一技術(shù)才得以在臨床廣泛應(yīng)用[6]。微型超聲探頭可以利用支氣管微型超聲探頭輔助定位進(jìn)行縱隔淋巴結(jié)以及肺內(nèi)病變的穿刺活檢，在一定程度上提高了傳統(tǒng)TBNA的診斷率，但還無(wú)法實(shí)現(xiàn)影像學(xué)監(jiān)視下的實(shí)時(shí)穿刺活檢。2002年日本Olympus公司成功研制開(kāi)發(fā)了第一臺(tái)電子支氣管超聲內(nèi)鏡，解決了傳統(tǒng)TBNA“盲穿”的問(wèn)題，可實(shí)現(xiàn)在超聲圖像實(shí)時(shí)監(jiān)視下的穿刺活檢（EBUS-TBNA）。由Herth等[7]首先開(kāi)始試用，結(jié)果表明EBUS-TBNA對(duì)于縱隔淋巴結(jié)活檢是一項(xiàng)安全、有效的檢查方法?；谝陨吓R床試驗(yàn)的研究，2004年Olympus公司研制開(kāi)發(fā)的電子支氣管超聲內(nèi)鏡正式上市銷售。由于其可以在超聲引導(dǎo)下實(shí)時(shí)觀察穿刺針軌跡，與傳統(tǒng)TBNA相比，其安全性明顯提高，敏感性、特異性及診斷率也有明顯優(yōu)勢(shì)。

2 EBUS-TBNA在肺結(jié)節(jié)病診斷中的應(yīng)用

EBUS-TBNA最早僅用于肺癌的縱隔淋巴結(jié)分期[7]，直到2007年，Wong等[8]首先報(bào)道了EBUS-TBNA在肺結(jié)節(jié)病診斷中的應(yīng)用價(jià)值。研究為前瞻性，共選取了65例臨床懷疑為結(jié)節(jié)病的患者，術(shù)前CT均顯示肺門或縱隔淋巴結(jié)腫大。經(jīng)EBUS-TBNA對(duì)這65例患者共77組淋巴結(jié)進(jìn)行了穿刺活檢，對(duì)于EBUS-TBNA未能明確診斷者，進(jìn)一步接受外科活檢確診，最終61例患者明確診斷胸部結(jié)節(jié)病，其中經(jīng)EBUS-TBNA明確診斷者56例（診斷率91.8%，特異性100%），穿刺標(biāo)本中均可發(fā)現(xiàn)非干酪樣肉芽腫。整個(gè)過(guò)程中無(wú)并發(fā)癥出現(xiàn)。在同一年Garwood等[9，10]各自的團(tuán)隊(duì)也分別完成了EBUS-TBNA在肺結(jié)節(jié)病診斷中價(jià)值的研究，入組患者分別為50例和15例，診斷率分別達(dá)到了85%和93%，特異性均為100%。

2007年～2013年先后有多篇專門評(píng)估EBUS-TBNA診斷結(jié)節(jié)病價(jià)值的文章發(fā)表[11～21]，大部分研究結(jié)果的診斷率達(dá)到80%以上，但仍有部分研究結(jié)果不盡如人意：Tian等[14，15，19]分別發(fā)表于2010年和2012年的3篇文章中，其診斷率分別為56%、56%和54%。針對(duì)不同研究結(jié)果的差異，2012年Agarwal[22]等對(duì)已有的相關(guān)文章進(jìn)行了META分析，共入組15項(xiàng)研究，共553例結(jié)節(jié)病患者。經(jīng)過(guò)薈萃分析后，診斷率為79%（95%CI，71%～86%）。由于入組研究中6項(xiàng)研究為回顧性而其他9項(xiàng)為前瞻性研究，Agarwal等將研究分為回顧性與前瞻性研究后進(jìn)行對(duì)比分析，結(jié)果表明前瞻性研究的診斷率要明顯優(yōu)于回顧性研究（83.9%vs79.3%，P＜0.01）。大部分研究中EBUS-TBNA未出現(xiàn)并發(fā)癥，僅在4項(xiàng)研究[9，16，18，19]中報(bào)道了5例輕微并發(fā)癥，包括少量氣胸、少量出血、氣道水腫、持續(xù)咳嗽，證實(shí)了EBUSTBNA用于結(jié)節(jié)病診斷的安全性。

3 EBUS-TBNA與傳統(tǒng)氣管鏡技術(shù)的對(duì)比研究

傳統(tǒng)氣管鏡技術(shù)包括經(jīng)支氣管鏡肺活檢、支氣管粘膜活檢及經(jīng)支氣管穿刺活檢，2009年，Nakajima[12]等回顧了38例臨床懷疑結(jié)節(jié)病的患者，并對(duì)比了EBUS-TBNA和經(jīng)支氣管肺活檢（TBLB）。最終診斷結(jié)節(jié)病患者35例。EBUS-TBNA的診斷率要明顯高于TBLB（91.4%vs40%，P＜0.01）。同年，Tremblay等[13]報(bào)道了一項(xiàng)對(duì)比EBUS-TBNA（22G穿刺針）和傳統(tǒng)TBNA（19G穿刺針）對(duì)結(jié)節(jié)病診斷中的對(duì)比研究，結(jié)果顯示EBUS-TBNA的診斷率、敏感性要優(yōu) 于 傳 統(tǒng)TBNA （83.3%vs 53.8%，P＜0.05）、（82.3%vs 60.9%，P＞0.05），特異性均為100%。

2011年～2012年，Navani等[18，20，23]的3項(xiàng)研究也支持EBUS-TBNA優(yōu)于傳統(tǒng)支氣管鏡檢查。但Navani和Plit并不主張用EBUS-TBNA取代傳統(tǒng)氣管鏡，而主張聯(lián)合進(jìn)行。在Navani[18]的研究中，單獨(dú)使用EBUS-TBNA的診斷率為85%，合并了傳統(tǒng)氣管鏡檢查后診斷率提升到了93%；Plit[20]的研究中，合并了傳統(tǒng)氣管鏡檢查后診斷率從84%提升到了100%。因此，雖然EBUS-TBNA在結(jié)節(jié)病診斷上優(yōu)于傳統(tǒng)氣管鏡檢查，但合并應(yīng)用傳統(tǒng)氣管鏡檢查而不是取代它可能才是EBUS-TBNA診斷結(jié)節(jié)病的最佳選擇。

4 快速現(xiàn)場(chǎng)細(xì)胞病理學(xué)檢查技術(shù)在EBUS-TBNA診斷結(jié)節(jié)病中的應(yīng)用

快速現(xiàn)場(chǎng)細(xì)胞病理學(xué)檢查（rapid on-site cytopathologic examination，ROSE）是指將針吸活檢獲得的細(xì)胞學(xué)標(biāo)本經(jīng)涂片、風(fēng)干及快速固定染色后，即刻由現(xiàn)場(chǎng)的細(xì)胞病理學(xué)家進(jìn)行觀察診斷，同時(shí)根據(jù)標(biāo)本取材的滿意程度決定是否需要進(jìn)一步活檢。穿刺成功的標(biāo)準(zhǔn)是涂片中可見(jiàn)大量淋巴細(xì)胞（40個(gè)/高倍視野）和（或）成團(tuán)的被染色的巨噬細(xì)胞。目前ROSE技術(shù)在提高傳統(tǒng)TBNA診斷率方面的價(jià)值已得到臨床證實(shí)，但在改善EBUS-TBNA診斷結(jié)果方面并沒(méi)有取得共識(shí)。在Agarwal等[22]的薈萃分析中，ROSE技術(shù)的是否使用并沒(méi)有診斷率上的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（80.1%vs81.3%，P＞0.05），但可以肯定，ROSE技術(shù)的優(yōu)點(diǎn)包括可以減少EBUS-TBNA穿刺次數(shù)，在EBUS-TBNA無(wú)法明確診斷時(shí)及時(shí)采取其他診斷措施[9]，以及可以縮短學(xué)習(xí)時(shí)間[24]。

在該技術(shù)支持下，Yasufuku等[25]行EBUS-TBNA平均每站淋巴結(jié)穿刺2次；而在沒(méi)有ROSE技術(shù)支持的文獻(xiàn)報(bào)道中，每站淋巴結(jié)穿刺1～4次不等。在2011年Navani等[24]專門對(duì)EBUS-TBNA的學(xué)習(xí)曲線進(jìn)行了分組比較，結(jié)果顯示請(qǐng)熟練掌握EUS-FNA的胃腸科醫(yī)師和ROSE技術(shù)支持下的病理科醫(yī)師進(jìn)行指導(dǎo)可以縮短學(xué)習(xí)曲線，與無(wú)指導(dǎo)組相比明顯占優(yōu)。

綜上所述，EBUS-TBNA是一種診斷結(jié)節(jié)病的安全、有效的微創(chuàng)新技術(shù)，與傳統(tǒng)氣管鏡檢查相比有著明顯的優(yōu)勢(shì)，但尚不能取代傳統(tǒng)氣管鏡檢查的應(yīng)用。ROSE系統(tǒng)的應(yīng)用對(duì)減少EBUS-TBNA穿刺針數(shù)和縮短學(xué)習(xí)曲線有一定幫助，但對(duì)診斷率的提高有待進(jìn)一步研究。

[1] Judson MA.Extrapulmonary sarcoidosis[J].Seminars in respiratory and critical care medicine，2007，28（1）：83-101.

[2] 趙輝，王俊，劉軍，等.應(yīng)用縱隔鏡手術(shù)診斷1期胸部結(jié)節(jié)病[J].中華外科雜志，2008，46（6）：413-415.

[3] DiMagno EP，Buxton JL，Regan PT，et al.Ultrasonic endoscope[J].Lancet，1980，22（8169）：629-631.

[4] Harada N KT，Ohshima I，Ichinose M，et al.A trial of endoscopic ultrasound-guided puncture technique[J].Gastroenterol Endosc，1991，33：1657-1663.

[5] Thomas Hurter PH.Endobronchial sonography：feasibility and preliminary results[J].Thorax，1992，47：565-567.

[6] Kurimoto N，Murayama M，Yoshioka S，et al.Assessment of usefulness of endobronchial ultrasonography in determination of depth of tracheobronchial tumor invasion[J].Chest，1999，115（6）：1500-1506.

[7] Herth FJ，Becker HD，Ernst A.Ultrasound-guided transbronchial needle aspiration：an experience in 242 patients[J].Chest，2003，123（2）：604-607.

[8] Wong M，Yasufuku K，Nakajima T，et al.Endobronchial ultrasound：new insight for the diagnosis of sarcoidosis[J].The European respiratory journal，2007，29（6）：1182-1186.

[9] Garwood S，Judson MA，Silvestri G，et al.Endobronchial ultrasound for the diagnosis of pulmonary sarcoidosis[J].Chest，2007，132（4）：1298-1304.

[10] Oki M，Saka H，Kitagawa C，et al.Real-time endobronchial ultrasound-guided transbronchial needle aspiration is useful for diagnosing sarcoidosis[J].Respirology，2007，12（6）：863-868.

[11]Szlubowski A，Kuzdzal J，Pankowski J，et al.Ultrasound guided transbronchial needle aspiration as a diagnostic tool for lung cancer and sarcoidosis[J].Pneumonologia i alergologia polska，2008，76（4）：229-236.

[12] Nakajima T，Yasufuku K，Kurosu K，et al.The role of EBUS-TBNA for the diagnosis of sarcoidosis-comparisons with other bronchoscopic diagnostic modalities[J].Respiratory medicine，2009，103（12）：1796-1800.

[13] Tremblay A，Stather DR，Maceachern P，et al.A randomized controlled trial of standard vs endobronchial ultrasonography-guided transbronchial needle aspiration in patients with suspected sarcoidosis[J].Chest，2009，136（2）：340-346.

[14] Tian Q，Chen LA，Wang HS，et al.Endobronchial ultrasound-guided transbronchial needle aspiration of undiagnosed mediastinal lymphadenopathy [J].Chinese Medical Journal，2010，123（16）：2211-2214.

[15] Tournoy KG，Bolly A，Aerts JG，et al.The value of endoscopic ultrasound after bronchoscopy to diagnose thoracic sarcoidosis[J].The European Respiratory Journal，2010，35（6）：1329-1335.

[16] Cetinkaya E，Gunluoglu G，Ozgul A，et al.Value of realtime endobronchial ultrasound-guided transbronchial needle aspiration[J].Annals of Thoracic Medicine，2011，6（2）：77-81.

[17] Delattre C，F(xiàn)ournier C，Bouchindhomme B，et al.Endoscopic ultrasound guided transbronchial fine needle aspiration：a french department of pathology's 4-year experience[J].Journal of Clinical Pathology，2011，64（12）：1117-1122.

[18] Navani N，Booth HL，Kocjan G，et al.Combination of endobronchial ultrasound-guided transbronchial needle aspiration with standard bronchoscopic techniques for the diagnosis of stage I and stage II pulmonary sarcoidosis[J].Respirology，2011，16（3）：467-472.

[19] Jernlas B，Nyberger H，Ek L，et al.Diagnostic yield and efficacy of endobronchial ultrasound-guided transbronchial needle aspiration in mediastinal lymphadenopathy[J].The Clinical Respiratory Journal，2012，6（2）：88-95.

[20] Plit M，Pearson R，Havryk A，et al.Diagnostic utility of endobronchial ultrasound-guided transbronchial needle aspiration compared with transbronchial and endobronchial biopsy for suspected sarcoidosis [J].Internal Medicine Journal，2012，42（4）：434-438.

[21] Hong G，Lee KJ，Jeon K，et al.Usefulness of endobronchial ultrasound-guided transbronchial needle aspiration for diagnosis of sarcoidosis[J].Yonsei Medical Journal，2013，54（6）：1416-1421.

[22] Agarwal R，Srinivasan A，Aggarwal AN，et al.Efficacy and safety of convex probe EBUS-TBNA in sarcoidosis：a systematic review and meta-analysis[J].Respiratory Medicine，2012，106（6）：883-892.

[23] Oki M，Saka H，Kitagawa C，et al.Prospective study of endobronchial ultrasound-guided transbronchial needle aspiration of lymph nodes versus transbronchial lung biopsy of lung tissue for diagnosis of sarcoidosis[J].The Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery，2012，143（6）：1324-1329.

[24] Navani N，Nankivell M，Nadarajan P，et al.The learning curve for EBUS-TBNA[J].Thorax，2011，66（4）：352-353.

[25] Yasufuku K，Nakajima T，Motoori K，et al.Comparison of endobronchial ultrasound，positron emission tomography，and CT for lymph node staging of lung cancer[J].Chest，2006，130（3）:710-718.