MicroRNA對(duì)相關(guān)癌細(xì)胞作用的研究進(jìn)展

吳萬(wàn)里

（浙江大學(xué)，浙江 杭州 310058）

1 MicroRNA的介紹

MicroRNA一般簡(jiǎn)寫作miRNA，是一種21-25nt長(zhǎng)的單鏈小分子RNA，成熟的miRNA，5’端有一個(gè)磷酸基團(tuán)，3’端為羥基。它廣泛存在于真核生物中，是一組不編碼蛋白質(zhì)的短序列RNA。編碼miRNAs的基因最初產(chǎn)生一個(gè)長(zhǎng)的pri-RNA分子，這種初期分子被剪切成約70-90個(gè)堿基大小、具發(fā)夾結(jié)構(gòu)的單鏈RNA前體，并經(jīng)過Dicer酶加工后生成。成熟的miRNA 5’端的磷酸基團(tuán)和3’端羥基則是它與相同長(zhǎng)度的功能RNA降解片段的區(qū)分標(biāo)志。

目前只有一小部分miRNAs生物學(xué)功能得到闡明。這些miRNAs調(diào)節(jié)了細(xì)胞生長(zhǎng)，組織分化，與生命過程中發(fā)育、疾病有關(guān)。通過對(duì)基因組上miRNA的位點(diǎn)分析，顯示其在發(fā)育和疾病中起了非常重要的作用。而最近的研究發(fā)現(xiàn)，miRNA表達(dá)與多種癌癥相關(guān)，大約50%得到注解的miRNAs在基因組上定位于與腫瘤相關(guān)的脆性位點(diǎn)，這說明miRNAs在腫瘤發(fā)生過程中起至關(guān)重要的作用。同時(shí)據(jù)推測(cè)，miRNA調(diào)節(jié)著人類1/3的基因。

2 癌細(xì)胞的介紹

癌細(xì)胞是一種產(chǎn)生了變異的細(xì)胞，可以無(wú)限生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)化和轉(zhuǎn)移，能夠無(wú)限增殖并破壞正常的細(xì)胞組織，難以消滅，它是癌癥的根源。

大部分細(xì)胞的分裂次數(shù)是有限的，即 “海弗利克極限”。在分裂40-60次之后，細(xì)胞的生長(zhǎng)速度會(huì)下降直至終止，這時(shí)細(xì)胞就進(jìn)入衰老期，但是依然存活。這是由于細(xì)胞分裂跟端粒有關(guān)，如果沒有端粒，細(xì)胞每分裂一次染色體都會(huì)變短，基因信息就會(huì)缺失。但是如果存在端粒，每次細(xì)胞分裂都會(huì)損失端粒的一部分核苷酸，而正常細(xì)胞中沒有端粒酶，不能正常合成端粒，隨著細(xì)胞分裂的進(jìn)行，最后就沒有端粒可以保護(hù)染色體的末端DNA，所以正常細(xì)胞會(huì)衰老死亡。而癌細(xì)胞中有端粒酶，可以在染色體末端增加端粒DNA。

3 充當(dāng)抑癌基因作用的miRNA

3.1 MicroRNA-486對(duì)肺癌細(xì)胞的抑制作用

由俄亥俄州立大學(xué)綜合癌癥中心研究人員Ohio State等人帶領(lǐng)完成的一項(xiàng)發(fā)表在《美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊》雜志上的最新研究表明，在肺癌中，microRNA-486是一種強(qiáng)效的抑癌分子，它調(diào)節(jié)肺癌細(xì)胞的增殖和遷移，并誘導(dǎo)程序性細(xì)胞死亡或凋亡，但是其在肺癌中的作用機(jī)制尚不清楚。

研究人員證實(shí)microRNA-486（miR-486）能直接靶向胰島素樣生長(zhǎng)因子途徑 （胰島素樣生長(zhǎng)因子是一類多功能細(xì)胞增殖調(diào)控因子，在細(xì)胞的分化、增殖、個(gè)體的生長(zhǎng)發(fā)育中具有重要的促進(jìn)作用），這一途徑對(duì)于細(xì)胞的存活和增殖具有重要意義，并且研究也表明這一途徑發(fā)生改變，對(duì)于早期腫瘤的發(fā)生和發(fā)生具有影響。

3.2 miRNA-224及221對(duì)大腸癌細(xì)胞的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的抑制作用

大腸癌(colorectal cancer，CRC)又稱結(jié)直腸癌，是目前在臨床上非常常見的一種腫瘤，在國(guó)內(nèi)的發(fā)病率處于第三位，而且其發(fā)病率仍呈逐漸上升的趨勢(shì)，是一種導(dǎo)致人死亡的重要疾病。人們對(duì)于大腸癌認(rèn)識(shí)不足，因此在臨床上發(fā)現(xiàn)的大腸癌多數(shù)為中晚期腫瘤，治療效果差，復(fù)發(fā)率高。

由來(lái)自四川大學(xué)、美國(guó)北達(dá)科他大學(xué)的研究人員發(fā)表在在國(guó)際胃腸病學(xué)雜志上的論文表明，miR-224及miR-221過客鏈水平降低，通過上調(diào)MBD2，抑制Maspin，促進(jìn)了小鼠體內(nèi)的大腸癌生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移，它們有潛力成為大腸癌進(jìn)程的生物標(biāo)記物，并為開發(fā)出靶向性治療指明了新方向。

3.3 MicroRNA-10a對(duì)肝癌細(xì)胞的抑制作用

肝癌是一種嚴(yán)重威脅人類健康的疾病，病死率在惡性腫瘤中居第3位。它的發(fā)病因素可能是乙型肝炎病毒 （HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）引起的肝炎、肝硬化以及黃曲霉素、化學(xué)致癌物等其他因素。

來(lái)自天津醫(yī)科大學(xué)和中山大學(xué)癌癥中心的研究人員發(fā)表在在國(guó)際著名肝臟疾病雜志Hepatology上的論文表明：一種名為MicroRNA-10a的miRNA通過調(diào)控EphA4受體介導(dǎo)的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化和細(xì)胞粘附，參與了肝癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移過程。

3.4 MicroRNA-7對(duì)胃癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移的抑制作用

胃癌在我國(guó)各種惡性腫瘤中居首位，轉(zhuǎn)移是臨床上成功治療胃癌的一大障礙，大多數(shù)胃癌患者的死亡率與轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，而microRNAs通過調(diào)控多種信號(hào)通路已成為影響轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵因子。在Oncegene雜志上的一項(xiàng)研究表明證實(shí)在高轉(zhuǎn)移性胃癌細(xì)胞株和腫瘤轉(zhuǎn)移組織中miR-7的表達(dá)都顯著下調(diào)，miR-7表達(dá)的增加能降低胃癌細(xì)胞的遷移和侵襲能力，而miR-7表達(dá)的降低能顯著增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的遷移和侵襲能力。

4 充當(dāng)癌基因作用的miRNA

4.1 miR-17-92基因簇作為致癌基因誘導(dǎo)腫瘤發(fā)生

現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，miR-17-92基因簇在肺癌、B細(xì)胞淋巴瘤、外套細(xì)胞淋巴瘤、肝癌、前列腺癌、胃癌等多種腫瘤細(xì)胞中均高表達(dá)，而且在淋巴瘤、肺癌等多種癌細(xì)胞中均存在 miR-17-92基因擴(kuò)增現(xiàn)象，其主要是通過抑制抑癌基因和細(xì)胞周期調(diào)控基因的表達(dá)實(shí)現(xiàn)的。

4.2 miR-21可能作為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的癌基因

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤是星形細(xì)胞腫瘤中惡性程度最高的膠質(zhì)瘤，患者預(yù)后差，95%未經(jīng)治療的患者生存期不超過3個(gè)月，對(duì)人類的危害很大。

據(jù)研究表明miR-21在包括膠質(zhì)瘤在內(nèi)的多種腫瘤中高表達(dá)，由此表明其可能是癌基因。研究表明，利用互補(bǔ)寡核苷酸抑制惡性膠質(zhì)瘤細(xì)胞的內(nèi)源性miR-21的功能將導(dǎo)致caspase（Caspase與真核細(xì)胞凋亡密切相關(guān)，并參與細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化與凋亡調(diào)節(jié)）的活性增加，并導(dǎo)致細(xì)胞活性減低。此外，抑制miR-21的功能可以協(xié)同增強(qiáng)惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞對(duì)細(xì)胞毒素NPC-S-TRAIL的敏感性。

5 結(jié)論與展望

當(dāng)然其他還有一些microRNA有抑癌基因作用或者能充當(dāng)癌基因，文中就不一一列舉了。目前，雖然只有一小部分miRNAs生物學(xué)功能得到闡明，但microRNA在疾病發(fā)生發(fā)展過程中的作用越來(lái)越多的引起研究人員的關(guān)注。隨著對(duì)于microRNA作用機(jī)理的進(jìn)一步的深入研究，將會(huì)使microRNA可能成為疾病診斷的新的生物學(xué)標(biāo)記，還可能使得這一分子成為藥靶，或是模擬這一分子進(jìn)行新藥研發(fā)，這將可能會(huì)給人類疾病的治療提供一種新的手段。

但是就目前整體情況來(lái)看，國(guó)內(nèi)對(duì)microRNA的研究的重視度還不夠。雖然我國(guó)對(duì)于microRNA的研究在某些方面曾領(lǐng)先世界，但目前總體來(lái)說還是十分薄弱的。但是，無(wú)論如何，我們期待中國(guó)的研究人員能夠在這個(gè)領(lǐng)域的研究中放射出自己的光芒。