一次性使用連接管增塑劑TOTM的風(fēng)險評估

于 洋,劉寶林，房克慧

(1上海理工大學(xué) 醫(yī)療器械與食品學(xué)院，上海楊浦200093；2揚(yáng)州市藥品檢驗(yàn)所， 江蘇揚(yáng)州225009)

一次性使用連接管增塑劑TOTM的風(fēng)險評估

于 洋1,劉寶林1，房克慧2

(1上海理工大學(xué) 醫(yī)療器械與食品學(xué)院，上海楊浦200093；2揚(yáng)州市藥品檢驗(yàn)所， 江蘇揚(yáng)州225009)

目的：對比輸液用的一次性使用連接管產(chǎn)品生產(chǎn)工藝中使用的鄰苯二甲酸二異辛酯(DEHP)和偏苯三酸三辛酯(TOTM)增塑生產(chǎn)的PVC連接管產(chǎn)品，通過塑化劑檢測，對輸注藥液的風(fēng)險評估提出可行依據(jù)。方法：通過增塑劑溶出試驗(yàn)，模擬臨床極限使用條件，比較溶出結(jié)果、不同輸液對成年人和嬰幼兒使用的影響。結(jié)果：增塑劑TOTM可以替代DEHP用于生產(chǎn)一次性使用連接管產(chǎn)品。

增塑劑；醫(yī)療器械；輸液連接管；風(fēng)險評估

目前，在我國一次性使用醫(yī)用高分子耗材市場上的輸液器絕大多數(shù)都是采用鄰苯二甲酸二(2-乙基)己酯(以下簡稱DEHP)增塑的PVC材料制成的。近幾年來，不斷有PVC輸液器對某些藥物具有吸附作用導(dǎo)致療效降低以及DEHP增塑劑在輸液過程中析出對人類健康帶來風(fēng)險的相關(guān)報導(dǎo)，開發(fā)替代材料，消除增塑劑毒性的潛在危害應(yīng)該是醫(yī)療器械研究者的一項(xiàng)新任務(wù)。

TOTM作為代替DEHP增塑劑的PVC，主要是為了降低增塑劑毒性的潛在危害。針對TOTM為增塑劑PVC產(chǎn)品，通過實(shí)驗(yàn)開展藥物相容性的研究。DEHP在試驗(yàn)動物中所表現(xiàn)出的毒性已經(jīng)引起了國內(nèi)外相關(guān)部門的廣泛關(guān)注：美國FDA、歐盟根據(jù)REACH法規(guī)均對PVC醫(yī)療器械含有增塑劑DEHP公眾健康警告“建議高風(fēng)險人群(如嬰兒，孕婦)使用DEHP的替代品”；中國的CMDE在2010年發(fā)布的“一次性使用輸注器具產(chǎn)品注冊資料申報指導(dǎo)原則”中指出：“不再局限于DEHP，更安全的醫(yī)用增塑劑可以使用”。

現(xiàn)在，已經(jīng)有多種DEHP替代增塑劑用于醫(yī)療器械本文對偏苯三酸三辛酯(以下簡稱“TOTM”)和鄰苯二甲酸二異辛酯(以下簡稱“DEHP”)的理化性質(zhì)、毒性學(xué)、TOTM與DEHP的毒性比較、為增塑劑生產(chǎn)的PVC輸液連接管的溶出試驗(yàn)、成年人和嬰幼兒使用的影響和風(fēng)險評估提出可行依據(jù)。

1 TOTM的相關(guān)研究數(shù)據(jù)及文獻(xiàn)綜述

1.1 TOTM的理化性質(zhì)

TOTM偏苯三酸脂，是一種黃色的油狀液體，化學(xué)分子式為C33H54O6，是由偏苯三酸酐(TMA)的醇酯化后的產(chǎn)物，它的結(jié)構(gòu)與鄰苯二甲酸二異辛酯鹽類(DEHP)似，只是比鄰苯二甲酸二異辛酯多了一個辛酯基團(tuán)而已，如圖1所示。三醇的存在使TOTM比鄰苯二甲酸二辛酯粘度高。表1給出了TOTM和其它用于替代DEHP增塑劑的理化性能。

圖1

增塑劑20℃下的蒸汽壓(Pa)水溶性(μg/L)logKow水可提取性(%)煤油可提取性(%)DEHP34×10-53075001443TOTM8×10-66×10-31100>70

a：1mm，包含40 wt%增塑劑的PVC薄片在50℃下用水提取24小時損失的增塑劑(ASTM D1239-55，Sears 1989)；b：1mm，包含40 wt%增塑劑的PVC薄片在23℃下用煤油提取24小時損失的增塑劑(ASTM D1239-55，Sears 1989)

評估化合物潛在的人和環(huán)境暴露的最重要的物理參量是水溶性、辛醇或者水分配系數(shù)以及浸出數(shù)據(jù)。從表1中可以看出，被評估的增塑劑都是親油性的，且水溶性都很低。

1.2 TOTM毒理學(xué)研究數(shù)據(jù)

《歐盟評估報告》給出的TOTM 相關(guān)毒理學(xué)研究數(shù)據(jù),現(xiàn)分述如下：

急性毒性：急性中毒的數(shù)據(jù)大多報道的是大鼠，小鼠和兔子。在大鼠中口服或者IP處理后，LD50 >2000mg/kg和3200mg/kg。

突變和基因毒性：進(jìn)行了一個符合GLP水平的埃姆斯氏試驗(yàn)并且存在幾個(4到5個)不符合GLP水平的研究。在符合GLP的研究中，TOTM沒有引起細(xì)菌系統(tǒng)的基因突變和具有或沒有外源代謝活化系統(tǒng)的哺乳類培養(yǎng)細(xì)胞的染色體畸變。

致癌性：沒有可用的數(shù)據(jù)

生殖/發(fā)育毒性：

沒有發(fā)現(xiàn)TOTM對生殖能力，生殖器官重量或者卵巢的組織病理學(xué)外觀有影響。沒有發(fā)現(xiàn)對生存能力，一般的外貌，體重，后代的尸體解剖結(jié)果有影響。

人類的研究數(shù)據(jù)： 《歐盟評估報告》給出了人類接觸的研究數(shù)據(jù)。在11個病人中進(jìn)行血液中增塑劑的浸出的試驗(yàn)。在治療期間，病人血漿中DEHP含量由0.1μg /ml (<0.05-0.17, n=11) 增加到 0.7μg/ml (0.30-1.6, n=11)。當(dāng)改用TOTM增塑的PVC透析管路時，病人血漿中檢測出的DEHP的濃度低于或者接近檢出限(LOD 0.5μg/ml)，且TOTM未檢出(LOD 0.5μg /ml)。

用高效液相色譜法檢測病人循環(huán)血液中來自于血液透析管路的DEHP和TOTM濃度，一個透析期(4hr)內(nèi)，檢測到病人血漿中由DEHP透析管路中釋放的DEHP為122.95±33.98mg(n=10)，而使用由TOTM-DEHP 1:1混合物增塑的血液透析管路，一個透析期內(nèi)檢測到病人血漿中的DEHP為41.80± 4.47 mg，TOTM為75.11±25.72 mg。

1.3 TOTM與DEHP的毒性比較

無毒性最低劑量的比較

《歐盟評估報告》顯示，TOTM的毒性低于DEHP，并給出了增塑劑的基因毒性，致癌性，重復(fù)計量毒性和生殖毒性對比表，見表2。TOTM 和DEHP對生殖毒性和過氧化物酶體顯示不同的危害。

表2 DEHP與替代增塑劑相比的無毒性最低劑量[注]

注：此表摘自《歐盟評估報告》的表12

表2中的毒性數(shù)不難看出，從無毒性的最低劑量比較,TOTM的無毒性的最低劑量是100 mg/kg，比DEHP(4.8 mg/kg)要高出20多倍，換句話說，TOTM具有的毒性僅是DEHP的毒性的二十分之一，從增塑劑的溶出劑量上講，如果TOTM的溶出量比DEHP高一個數(shù)量級時的風(fēng)險都是可以接受的。

2 增塑劑溶出試驗(yàn)結(jié)果

試驗(yàn)選取最大型號(常用規(guī)格中與藥液接觸部分的面積最大)的連接管樣品，模擬臨床極限使用條件，分別選取以下五種浸提介質(zhì)：

(1)浸提介質(zhì)1——乙醇-水混合液(液體比重天平測定密度ρ為0.9373 g/ml～0.9378 g/ml)；

(2)浸提介質(zhì)2——5%葡萄糖注射液；

(3)浸提介質(zhì)3——環(huán)孢素注射液A，用乙醇-水混合液制成濃度0.5 mg/ml的藥液。

(4)浸提介質(zhì)4——環(huán)孢素注射液B，用浸提介質(zhì)2(5%的葡萄糖注射液)配制成濃度0.5 mg/ml的藥液；

(5)浸提介質(zhì)5——環(huán)孢素注射液C，用0.9%生理鹽水配制成濃度0.5 mg/ml的藥液。

溶出量試驗(yàn)結(jié)果見表3。

表3 一次性連接管TOTM溶出量

注：“- ”表示低于檢出限，未檢出。*：供試液濃縮試驗(yàn)：分別取浸提介質(zhì)1、浸提介質(zhì)4和浸提介質(zhì)5制備的供試液各200ml分別于60℃下用旋轉(zhuǎn)薄膜蒸發(fā)儀進(jìn)行真空干燥。干燥完全后，冷卻至室溫，加入2ml乙腈，渦旋溶解1min，直接上樣檢測，相當(dāng)于對供試液濃縮了100倍。測試結(jié)果，由浸提介質(zhì)1(乙醇-水混合液)測得的峰面積為150659，濃度13.07μg/ml，檢測到的TOTM溶出總量為0.065 mg；而另外兩種浸提液中仍未能檢測到TOTM

表4 輸注不同藥液TOTM暴露給患者的上限量估算

溶出試驗(yàn)的結(jié)論如下：

(1)用浸提介質(zhì)1(乙醇-水混合液)、浸提介質(zhì)2(5%葡萄糖注射液)、浸提介質(zhì)4(用5%葡萄糖注射液配制的環(huán)孢素注射液B)以及浸提介質(zhì)5(用0.9%生理鹽水配制的環(huán)孢素注射液C)對一次性使用連接管產(chǎn)品進(jìn)行臨床極限條件的挑戰(zhàn)試驗(yàn)都未能檢測出溶出的增塑劑TOTM，這表明，這些浸提介質(zhì)溶出的TOTM濃度低于本方法的檢出限(0.545μg/ml)。幾種供試液中TOTM的溶出總量應(yīng)該低于以下計算值：

[(0.545×500)÷1000]<0.27mg

(2)用浸提介質(zhì)3(用乙醇-水混合液配制的環(huán)孢素注射液A)溶出了連接管PVC材料中的增塑劑TOTM，溶出總量為：

(2.1÷101.44%)=2.07mg

(3)將浸提介質(zhì)1(乙醇-水混合液)制備的供試液濃縮100倍后測試，得到了乙醇-水混合液溶出的TOTM總量為0.065mg；而浸提介質(zhì)4和浸提介質(zhì)5即使?jié)饪s了100倍后也未能檢測到TOTM，表明，乙醇-水混合液對TOTM的溶出能力高于生理鹽水和葡萄糖注射液。

(4)用最強(qiáng)的浸提介質(zhì)對一次性使用連接管產(chǎn)品進(jìn)行模擬臨床極限條件的DEHP溶出試驗(yàn)，在浸提液中也未能檢測到增塑劑DEHP，表明，浸提液中的DEHP濃度低于檢出限0.5μg/ml，即DEHP溶出總量應(yīng)該低于以下計算值：

[(0.5×500)÷1000]<0.25mg

3 不同輸液對成年人和嬰幼兒使用的影響

溶出試驗(yàn)可知，TOTM增塑的PVC連接管產(chǎn)品在模擬臨床極限使用條件下能夠溶出的TOTM極限量為2.07mg(相當(dāng)于患者在40℃環(huán)境溫度下，使用連接管產(chǎn)品輸注用乙醇-水混合液配制的環(huán)孢素注射液1920ml～2880ml，輸注時間為8個小時所接受的增塑劑TOTM的總量)。為進(jìn)行TOTM連接管的風(fēng)險評估，我們將此結(jié)果作為依據(jù)，對產(chǎn)品TOTM的風(fēng)險加以分析討論。

如果成年人平均體重按70kg計算，那么他們完成一次輸液，每kg體重每天最多所接受到的TOTM的量為：

2.07/70=0.03mg/kg bw/day

0.03mg/kgbw/day低于人類可耐受TOTM限量(TI)值0.1mg/kgbw/day，因此可以認(rèn)為，成年人臨床使用TOTM增塑的PVC連接管產(chǎn)品輸注藥液，由增塑劑TOTM帶來的風(fēng)險是可以接受的。

為便于比較，如果成年人的平均體重按70kg計算，嬰幼兒的平均體重按4kg計算，用連接管輸注不同藥液時，接受的增塑劑的量見表4。

臨床極限條件下輸注類似上述5種藥液時,由增塑劑TOTM帶來的風(fēng)險分述如下：

(1)成年人

由表4可知，成年人在臨床極限條件下無論輸注哪一種藥物，其接收到的增塑劑TOTM的量都未超過人類可耐受TOTM限量(TI)值0.1mg/kgbw/day，因此可以認(rèn)為，成年人臨床使用TOTM增塑的PVC連接管產(chǎn)品輸注藥液，由增塑劑TOTM帶來的風(fēng)險是可以接受的。

(2)平均體重為4kg的嬰幼兒

由表4數(shù)據(jù)可知，嬰幼兒在輸注以乙醇-水混合液(0.52mg/kgbw/day)配制的環(huán)孢素藥液時，接受的TOTM的極限量超出了TI值(0.1 mg/kgbw/day)；而單純輸注乙醇-水混合液(<0.067)、5%葡萄糖注射液(<0.067)以及用5%葡萄糖和0.9%生理鹽水配制的環(huán)孢素注射液(<0.067)時，接收的TOTM極限量都未超過TI值(0.1 mg/kgbw/day)。

實(shí)際上，臨床用乙醇-水配制這類以聚乙氧基蓖麻油和乙醇為溶劑的藥品的情況尚未見到可應(yīng)用的事例，臨床最常見的是用5%葡萄糖注射液或者0.9%生理鹽水注射液配制各類藥液，因此可以認(rèn)為，用TOTM增塑的PVC連接管給嬰幼兒輸注藥液的風(fēng)險也是可以接受的。

(3)關(guān)于TOTM中的雜質(zhì)DEHP

TOTM增塑劑中含有少量的DEHP雜質(zhì)，即使用溶解能力最強(qiáng)的乙醇-水混合液配制環(huán)孢素注射液也未能溶出增塑劑DEHP，所以，一次性使用連接管由增塑劑TOTM的雜質(zhì)DEHP帶來的風(fēng)險可以忽略。

4 討論

由增塑劑TOTM生產(chǎn)的一次性使用連接管產(chǎn)品具有的毒性僅是DEHP作為增塑劑生產(chǎn)的同類產(chǎn)品毒性的二十分之一。由增塑劑TOTM生產(chǎn)的一次性使用連接管產(chǎn)品給成年人輸注任何藥液時，帶來的風(fēng)險都是可以接受的；給平均體重在4kg的嬰幼兒患者輸注藥液時，如果藥液以5%葡萄糖或者0.9%的生理鹽水配制后進(jìn)行滴注，帶來的風(fēng)險也是可以接受的。同時，增塑劑TOTM中含有的少量雜質(zhì)DEHP對患者不構(gòu)成安全影響。

一次性使用連接管用于靜脈輸液使用，增塑劑TOTM與人體的接觸途徑屬于胃腸外,對于TOTM的胃腸外給藥途徑尚未查到與人類接觸的安全限值TI。需要通過毒理學(xué)研究數(shù)據(jù)，按照GB/T16886.17《醫(yī)療器械生物學(xué)評價 第17部分 可瀝濾物允許限量的建立》第5章給出的方法進(jìn)行推算。

[1]DEHP的PVC醫(yī)療設(shè)備的公告, 美國FDA, 2002年7月12日.

[2] Directive 2007/47/EC of the european parliament and of the council, September 2007

[3] Michael A.Babich Ph.D et al.“Review of Exposure and Toxicity data for Phthalate Substitutes”,U.S. Consumer Product Safety Commission，January 15,2010

[4] opinion on the safety of medical devices containing dehpplasticized pvc or other plasticizers on neonates andother groups possibly at risk, european commission Heslth and Consumer Protection Directorate-General,February 2008

[5] GB/T16886.17《醫(yī)療器械生物學(xué)評價 第17部分 可瀝濾物允許限量的建立》，中華人民共和國國家質(zhì)量監(jiān)督檢驗(yàn)檢疫總局中國國家標(biāo)準(zhǔn)化管理委員會，2005年11月4日發(fā)布。

2013-12-10

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1002-2376(2014)04-0157-04