骨功能適應(yīng)性重建模型及數(shù)值模擬

雷周激欣 王冬梅* 王春慧 陳善廣

1(上海交通大學(xué)機(jī)械與動(dòng)力工程學(xué)院， 上海 200240)2(中國(guó)航天員訓(xùn)練中心， 北京 100094)

骨功能適應(yīng)性重建模型及數(shù)值模擬

雷周激欣1王冬梅1*王春慧2陳善廣2

1(上海交通大學(xué)機(jī)械與動(dòng)力工程學(xué)院， 上海 200240)2(中國(guó)航天員訓(xùn)練中心， 北京 100094)

骨骼會(huì)受到力學(xué)因素的影響和調(diào)控，發(fā)生骨功能適應(yīng)性重建。建立模擬骨重建的數(shù)值模型，定量地研究骨重建過(guò)程，有著重要的臨床應(yīng)用價(jià)值。目前，骨功能適應(yīng)性重建模型可分為兩大類(lèi)：力學(xué)模型和生理模型。對(duì)這兩類(lèi)重建模型的原理、算法和應(yīng)用等做詳細(xì)論述。力學(xué)模型通過(guò)假設(shè)力學(xué)環(huán)境與骨結(jié)構(gòu)之間的函數(shù)關(guān)系來(lái)預(yù)測(cè)骨重建，但不考慮其真實(shí)的生物學(xué)過(guò)程。基于不同的重建激勵(lì)主要有兩種力學(xué)模型：骨力學(xué)穩(wěn)態(tài)模型和骨損傷修復(fù)模型。生理模型則試圖從微觀層次闡明骨重建的力學(xué)-生物學(xué)機(jī)制，骨重建是由破骨細(xì)胞、成骨細(xì)胞等各種骨組織細(xì)胞完成，有以基本多細(xì)胞單位的形式作用或細(xì)胞獨(dú)立分開(kāi)作用兩種觀點(diǎn)。這些重建模型結(jié)合有限元法應(yīng)用在許多有關(guān)骨重建問(wèn)題的數(shù)值計(jì)算中。通過(guò)比較分析多個(gè)數(shù)值應(yīng)用的模擬結(jié)果，還討論了重建控制方程中各參數(shù)值的設(shè)置對(duì)重建結(jié)果的影響。

骨重建；數(shù)值模擬；有限元法；生物力學(xué)

引言

人體骨骼是有生命的活組織，其結(jié)構(gòu)和形態(tài)在不斷地發(fā)生著變化。骨骼的形態(tài)主要由基因決定，而結(jié)構(gòu)卻在很大程度上受到力學(xué)因素的影響和調(diào)控，以便用最優(yōu)的結(jié)構(gòu)形式加以承載，即以最優(yōu)的結(jié)構(gòu)材料獲得最大的結(jié)構(gòu)強(qiáng)度，并會(huì)產(chǎn)生骨組織成分、彈性模量、強(qiáng)度或密度的變化。骨的這種性能被稱(chēng)為功能適應(yīng)性，這種自適應(yīng)調(diào)整過(guò)程被稱(chēng)為骨重建。研究骨骼的重建機(jī)理，掌握各種骨骼系統(tǒng)在外力作用下的行為和變化規(guī)律，對(duì)于矯形外科、骨傷治療、人工假體的優(yōu)化和個(gè)體化設(shè)計(jì)、防護(hù)和輔助器具的設(shè)計(jì)以及運(yùn)動(dòng)康復(fù)等有著重要的臨床應(yīng)用價(jià)值。

早期人們對(duì)骨重建的研究是基于Wolff定律的定性分析，并進(jìn)行了大量的動(dòng)物和人體實(shí)驗(yàn)，以此來(lái)證明骨重建理論的可行性。然而，實(shí)驗(yàn)研究方法有一定的局限性：試驗(yàn)周期長(zhǎng)、過(guò)程復(fù)雜、損傷較大等。20世紀(jì)80年代以來(lái)，隨著計(jì)算機(jī)技術(shù)的升級(jí)和計(jì)算能力的提升，研究者提出了多種數(shù)學(xué)模型，力圖用量化的方法研究骨重建過(guò)程，并預(yù)測(cè)骨的結(jié)構(gòu)和形態(tài)。所有這些骨功能適應(yīng)性重建模型可分為兩類(lèi)：力學(xué)模型(mechanical model)和生理模型(physiological model)。以前的研究多從方法和理論層面闡述重建的模型[1]，而筆者更從模型的構(gòu)造及參數(shù)的選取等方面，更全面且實(shí)用地論述近年來(lái)常用的骨重建數(shù)值仿真模型。

1 骨重建力學(xué)模型

基于力學(xué)方法的骨重建模型都是基于一個(gè)力學(xué)環(huán)境和骨結(jié)構(gòu)關(guān)系的方程，這個(gè)方程根據(jù)骨結(jié)構(gòu)力學(xué)狀態(tài)描述骨結(jié)構(gòu)的變化，一般形式為ρt+Δt=f(ρt,σt,εt)。其中，ρ是度量骨結(jié)構(gòu)的指標(biāo)量，一般采用骨密度、孔隙度、體積分?jǐn)?shù)等；σt、εt分別是t時(shí)刻骨的應(yīng)力和應(yīng)變。骨重建力學(xué)模型不涉及骨功能適應(yīng)性的生物學(xué)本質(zhì)，而僅假設(shè)骨的重建結(jié)果是力學(xué)激勵(lì)的一個(gè)函數(shù)。

1.1骨力學(xué)穩(wěn)態(tài)模型

根據(jù)Frost提出的力學(xué)穩(wěn)態(tài)理論[2]，可認(rèn)為骨骼細(xì)胞內(nèi)存在著一定的生理平衡狀態(tài)，只有當(dāng)外界力學(xué)環(huán)境發(fā)生改變，使應(yīng)力、應(yīng)變或者應(yīng)變能密度有異于正常穩(wěn)態(tài)值時(shí)，骨才會(huì)發(fā)生重建。Carter等利用這一原理，對(duì)骨小梁的密度和排列做過(guò)定性預(yù)測(cè)[3]，即

(1)

式中：ρ是表觀密度，用以表征骨內(nèi)部結(jié)構(gòu)特性；S為力學(xué)激勵(lì)；K為參考值；B為重建率系數(shù)。

式(1)為骨密度增量表達(dá)式，進(jìn)一步通過(guò)迭代計(jì)算，不斷更新骨的物理性質(zhì)與力學(xué)狀態(tài)，最終得到新的骨骼結(jié)構(gòu)。

在具體的數(shù)值計(jì)算中，應(yīng)力或應(yīng)變張量、等效應(yīng)力或應(yīng)變、應(yīng)變能密度等都可能是引發(fā)骨重建的激勵(lì)S。Schmitz等分別采用不同的激勵(lì)形式進(jìn)行模擬計(jì)算，結(jié)果都表明采用應(yīng)變能密度的效果較好[4]。激勵(lì)參考值K在某一特定骨重建時(shí)期內(nèi)設(shè)為固定，但實(shí)際上當(dāng)激勵(lì)值與參考值的差值在一個(gè)較小范圍內(nèi)時(shí)，骨重建并不會(huì)發(fā)生。于是，weinans等[5]引入了死區(qū)(lazy zone)概念，即激勵(lì)值S在K(1±ω)之間時(shí)，不會(huì)發(fā)生骨重建，得到的計(jì)算公式有

(2)

Sarikanat等用上述骨重建模型模擬了股骨近端的骨密度分布，并著重研究了重要參數(shù)的取值范圍[6]。研究結(jié)果建議，死區(qū)大小ω應(yīng)小于0.35，應(yīng)變能參考值K則應(yīng)該大于2 000 J/(g/cm3)。因?yàn)楫?dāng)ω>0.35時(shí)，重建過(guò)程非常緩慢，且大部分區(qū)域并不會(huì)發(fā)生骨重建；而當(dāng)K值過(guò)低時(shí)，骨結(jié)構(gòu)會(huì)變致密，股骨中皮質(zhì)骨的比例會(huì)大大增加，這些都不符合實(shí)際情況。

Weinans等用上述重建模型模擬了二維平板及二維股骨近端模型的密度分布情況，模擬結(jié)果均出現(xiàn)了不連續(xù)的棋盤(pán)格現(xiàn)象[5]。在此基礎(chǔ)上Mullender[7]，提出了感應(yīng)細(xì)胞的概念：假設(shè)骨細(xì)胞作為感受器感知力學(xué)激勵(lì)的大小，并將此激勵(lì)通過(guò)設(shè)定的空間影響函數(shù)傳遞給周?chē)母惺芷?，提出了骨自組織控制模型，并且能很好地解決weinans等模型的數(shù)值不穩(wěn)定性。另外，朱等認(rèn)為力學(xué)激勵(lì)和骨組織生長(zhǎng)之間的關(guān)系并不是恒定的，骨重建速率會(huì)隨著年齡、部位和載荷工況的不同而改變，因此提出了高階非線性骨重建控制方程[8]，即

(3)

將式(3)同有限元模型結(jié)合，模擬人體腰椎冠狀切面的結(jié)構(gòu)形態(tài)和股骨頭上端的內(nèi)部結(jié)構(gòu)，就得到了與真實(shí)情況相似的結(jié)果。Marzban等用同樣的方法對(duì)股骨近端結(jié)構(gòu)重建模擬，研究了模擬過(guò)程中各種參數(shù)對(duì)最終結(jié)果的影響[9]。結(jié)果顯示，有限元重建模型設(shè)置不同的初始密度對(duì)最終骨密度分布形態(tài)影響很小，而非線性階數(shù)α?xí)?duì)計(jì)算收斂速度產(chǎn)生較大影響。值得注意的是，研究采用了兩種不同的空間影響函數(shù)，即

指數(shù)遞減形式

(4)

拋物線形式

(5)

模擬結(jié)果顯示，在以上兩種空間影響函數(shù)中，參數(shù)R范圍選擇對(duì)最終的密度分布形態(tài)仿真結(jié)果會(huì)有很大影響，R越大骨重建區(qū)域就越集中；采用拋物線形式的空間影響函數(shù)，能加快收斂速率，效率較高。

1.2骨損傷修復(fù)模型

骨維修理論(bone maintenance theory)是Carter等提出的[10]，認(rèn)為在生命期中的循環(huán)力學(xué)載荷會(huì)使骨產(chǎn)生微觀損傷，骨重建便是一個(gè)連續(xù)修復(fù)微損傷的過(guò)程。Prendergast等提出，骨重建激勵(lì)應(yīng)該同時(shí)由微損傷和應(yīng)變量來(lái)產(chǎn)生，使骨在修復(fù)受損組織的同時(shí)能維持骨量及骨強(qiáng)度[11]。數(shù)個(gè)采用應(yīng)變-損傷激勵(lì)函數(shù)的骨重建模型被提出[12-13]，這些模型應(yīng)用不同的力學(xué)調(diào)控方法來(lái)調(diào)節(jié)骨密度的改變，并且被驗(yàn)證能夠成功地預(yù)測(cè)出骨重建的某些特性。

McNamara等將應(yīng)變和損傷的和作為骨重建激勵(lì)，沒(méi)有考慮它們的耦合作用，而且認(rèn)為骨重建的應(yīng)變參考值約為1 000 με[14]；但Carter等的研究顯示，參考值取決于日常載荷的循環(huán)數(shù)而非常數(shù)[15]。在此基礎(chǔ)上，Hambli等[16]提出應(yīng)變與損傷完全耦合激勵(lì)模式的重建模型，損傷變量D[17]可表示為

(6)

式中，γ和β為材料參數(shù)，Nf表示在一定應(yīng)力條件下骨發(fā)生疲勞斷裂的循環(huán)周期數(shù)。

將骨組織當(dāng)作各向同性的彈性材料，根據(jù)連續(xù)損傷力學(xué)的概念，當(dāng)耦合疲勞損傷時(shí)，骨組織的材料特性可表示為

(7)

式中，σij和εkl分別為應(yīng)力和應(yīng)變，aijkl為彈性張量。

應(yīng)變-損傷耦合模型的重建激勵(lì)為

(8)

骨密度隨時(shí)間的變化由式(8)得到，即

(9)

式中，αR、αF和αD分別表示骨吸收、骨生成和損傷吸收的速率，SR、SF和SD分別表示骨吸收、生成和損傷修復(fù)的激勵(lì)設(shè)定值。

為了驗(yàn)證該重建模型的合理性，Hambli等利用一個(gè)二維骨小梁模型比較了不同激勵(lì)模式對(duì)骨重建的影響，結(jié)果顯示如果不考慮微損傷的影響，骨重建會(huì)產(chǎn)生比實(shí)際較高的骨小梁密度和骨體積分?jǐn)?shù)[16]。之后，Hambli等又將該應(yīng)力-損傷耦合模型應(yīng)用到三維股骨模型中，模擬了股骨在365 d內(nèi)的重建過(guò)程以及最后發(fā)生的疲勞斷裂，結(jié)果顯示能準(zhǔn)確預(yù)測(cè)出股骨的疲勞斷裂形式及斷裂位置[18]。

2 骨重建生理模型

骨重建力學(xué)模型從宏觀上已經(jīng)能較好地預(yù)測(cè)骨結(jié)構(gòu)的密度變化，但由于不涉及骨細(xì)胞的增長(zhǎng)或吸收機(jī)制的本質(zhì)，即與生物真正細(xì)胞水平的力學(xué)感知機(jī)理聯(lián)系較少，使得這些模型的重建結(jié)果不夠細(xì)致，難以真實(shí)全面地重現(xiàn)骨重建過(guò)程。骨重建生理模型相對(duì)則更加復(fù)雜，因?yàn)檫@要試圖闡明在力學(xué)環(huán)境下骨重建的生理學(xué)機(jī)制。

2.1基本多細(xì)胞單元(BMU)作用模型

骨的新陳代謝是由破骨細(xì)胞、成骨細(xì)胞等各種骨組織細(xì)胞完成，這些細(xì)胞之間有著復(fù)雜的內(nèi)在聯(lián)系機(jī)制，以實(shí)現(xiàn)骨的多種生理過(guò)程。Hazelwood等認(rèn)為，骨重建是各種骨細(xì)胞以基本多細(xì)胞單位(basic multicellular unit, BMU)的形式來(lái)實(shí)現(xiàn)的，考慮了BMU的整個(gè)吸收、生長(zhǎng)和活躍階段[19]。該模型用孔隙度P表征骨結(jié)構(gòu)，假設(shè)孔隙度的改變率是有關(guān)BMU的函數(shù)，即

(10)

式中，QR和QF分別表示每個(gè)BMU吸收和生成骨組織的平均速率，NR和NF分別表示單位面積內(nèi)吸收和生長(zhǎng)出的BMU密度。

NR和NF又由BMU的激活頻率fa積分得到，該模型認(rèn)為骨重建是由廢用和微損傷引發(fā)的，因此激活頻率由兩部分組成：

(11)

2.2破骨細(xì)胞與成骨細(xì)胞分開(kāi)作用模型

骨的重建過(guò)程是由破骨細(xì)胞(osteoclast)吸收骨產(chǎn)生，同時(shí)由成骨細(xì)胞(osteoblast)形成新的骨組織。一般認(rèn)為，骨吸收和骨生成總是相繼出現(xiàn)在同一位點(diǎn)，但是骨吸收需要數(shù)周的時(shí)間，而骨生成卻需要數(shù)月的時(shí)間，這個(gè)時(shí)間差會(huì)使因骨吸收產(chǎn)生的空腔在成骨細(xì)胞將其修復(fù)之前可能由于承受力學(xué)載荷而產(chǎn)生進(jìn)一步的擴(kuò)大，導(dǎo)致骨結(jié)構(gòu)的變化。Dunlop等[24]認(rèn)為，基于BMU作用的模型，即骨細(xì)胞的作用過(guò)程是完全耦合且確定性的觀點(diǎn)不符合實(shí)際生理情況，應(yīng)該分別考慮破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞的作用。

Huiskes等最先提出了分開(kāi)描述破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞行為的重建模型[12]，假設(shè)骨細(xì)胞被微損傷吸引到骨表面進(jìn)行破骨，這種微損傷的發(fā)生是空間隨機(jī)的；而成骨細(xì)胞的行為則是由力學(xué)激勵(lì)控制的，當(dāng)激勵(lì)超過(guò)特定的臨界值時(shí)，骨細(xì)胞發(fā)出的生成信號(hào)使成骨細(xì)胞作用。特定位置x的骨密度變化可表示為

(12)

式中，P(x,t)為力學(xué)激勵(lì)值，k為臨界參考值，τ為比例系數(shù)，roc為破骨細(xì)胞吸收率(是隨機(jī)函數(shù))。

Dunlop等對(duì)破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞的作用機(jī)制做了更進(jìn)一步的探討[24]，分別采用了4種不同的概率函數(shù)來(lái)描述破骨和成骨作用，如表1所示。

表1 不同重建機(jī)制的函數(shù)表達(dá)式及參數(shù)值[24]

結(jié)果顯示，采用階躍式(step)函數(shù)重建模型，得到的骨量變化與實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的匹配性最好。而模擬結(jié)果顯示，骨小梁結(jié)構(gòu)隨時(shí)間變得粗糙，即骨小梁數(shù)量減少、但變得更粗厚的現(xiàn)象也與實(shí)際生理情況十分一致。

3 討論與展望

骨受到力學(xué)因素的影響和調(diào)控，發(fā)生骨功能適應(yīng)性重建。骨適應(yīng)重建是力學(xué)激勵(lì)的結(jié)果，骨應(yīng)力與應(yīng)變則成為需要計(jì)算的重要力學(xué)參數(shù)。有限元法是最常用的求解結(jié)構(gòu)應(yīng)力與應(yīng)變分布的方法，因此成為一個(gè)生物力學(xué)分析的重要工具。但是，由于骨骼形狀的不規(guī)則、骨骼材料的異質(zhì)性、載荷的多變性，有限元模型難以模擬骨結(jié)構(gòu)真實(shí)的力學(xué)環(huán)境及本構(gòu)關(guān)系，使得骨重建模型的數(shù)值計(jì)算結(jié)果與實(shí)驗(yàn)及臨床數(shù)據(jù)產(chǎn)生一定的偏差。

最早的骨重建模型都是力學(xué)模型，發(fā)展到現(xiàn)在已經(jīng)較為成熟，并且被廣泛應(yīng)用。近年來(lái)，這些模型多用于模擬植入體(髖關(guān)節(jié)[25]、下顎骨[26]、股骨[27]、肩關(guān)節(jié)[28]等)附近骨組織在應(yīng)力環(huán)境發(fā)生變化時(shí)的適應(yīng)性重建，從而改善植入體的設(shè)計(jì)，提高長(zhǎng)期的治療效果。但是，絕大部分力學(xué)模型只關(guān)注模擬的最終結(jié)果卻不關(guān)心過(guò)程，即不重視重建速率的研究。當(dāng)骨重建模型用于模擬及預(yù)測(cè)骨變化過(guò)程(如研究骨質(zhì)疏松現(xiàn)象)時(shí)，模擬結(jié)果的時(shí)間歷程變化十分重要。而基于細(xì)胞機(jī)制的生理模型，考慮重建過(guò)程中效應(yīng)細(xì)胞的活動(dòng)，就可以直接計(jì)算實(shí)時(shí)重建速率。骨重建生理模型耦合了力學(xué)生物學(xué)因素，以期從本質(zhì)上研究骨重建的生理機(jī)制。但是，骨組織細(xì)胞間的力學(xué)感應(yīng)機(jī)制十分復(fù)雜，目前還不甚清楚。因此，進(jìn)一步加強(qiáng)對(duì)重建細(xì)胞的相互作用過(guò)程的研究，真正從細(xì)胞層次上對(duì)重建過(guò)程的每一步進(jìn)行模擬，建立完整的骨骼模型，并對(duì)真實(shí)的載荷和邊界條件進(jìn)行數(shù)值仿真，才能準(zhǔn)確地重現(xiàn)和預(yù)測(cè)骨重建過(guò)程。

建立骨組織的應(yīng)力與重建適應(yīng)模型的目的：首先，從根本上認(rèn)識(shí)骨組織的應(yīng)力與生長(zhǎng)之間的規(guī)律，并對(duì)其過(guò)程進(jìn)行定量描述；然后對(duì)骨組織與外界環(huán)境間的相互作用結(jié)果進(jìn)行預(yù)測(cè)，使之最終能夠控制骨重建過(guò)程，并應(yīng)用于臨床治療?？傊S著骨生物力學(xué)研究的深入和計(jì)算機(jī)技術(shù)的發(fā)展，骨功能適應(yīng)性重建及其數(shù)值模擬將會(huì)發(fā)揮更大的實(shí)踐作用。

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RemodelingModelsandNumericalSimulationofBoneFunctionalAdaptation

LEI Zhou-Ji-Xin1WANG Dong-Mei1*WANG Chun-Hui2CHEN Shan-Guang2

1(SchoolofMechanicalEngineering,ShanghaiJiaotongUniversity,Shanghai200240,China)2(ChinaAstronautTrainingandResearchCenter，Beijing100094,China)

Functional adaptation of bone occurs due to the influence and regulation of mechanical factors. Establishment of numerical model and quantitative analysis for bone remodeling process has significant clinical value. Nowadays, models developed in the literature to simulate the functional adaptation of bone fall into two classes: mechanical models and physiological models. This paper reviews bone remodeling models from several aspects, including theories, algorithms and applications. Mechanical models are able to predict bone remodeling through direct relationships between mechanical stimulus and bone structures, but no actual biological processes are considered. According to different remodeling stimuli, mechanical models mainly include mechanostat models and maintenance models. Physiological models try to unravel the role of the mechanical environment in the biological mechanisms involved in bone remodeling. Different types of cells are involved in bone remodeling process: osteoclasts, which resorb bone, and osteoblasts, which deposit bone. Based on different hypotheses, these cells are thought to work separately or as basic multicellular units. Remodeling models are normally implemented in finite element programs to enable numerical solution of problems related to bone remodeling. Based on several application examples, parametric investigation of remodeling equations is discussed as well.

bone remodeling; numerical simulation; finite element method; biomechanics

10.3969/j.issn.0258-8021. 2014. 02.013

2013-09-20， 錄用日期:2014-02-08

國(guó)家重點(diǎn)基礎(chǔ)研究發(fā)展計(jì)劃(973計(jì)劃)(2011CB711005)；國(guó)家自然科學(xué)基金(30500122)。

R318

A

0258-8021(2014) 02-0227-06

*通信作者。E-mail: dmwang@sjtu.edu.cn