腦梗死后出血性轉(zhuǎn)化患者血漿白細(xì)胞介素 1β、6、10 含量的變化

童 慧，洪 克， 姜愛(ài)鐘，張建明

腦梗死出血性轉(zhuǎn)化(hemorrhagic transformation，HT)是頗令臨床醫(yī)生擔(dān)心的腦梗死的合并癥。它既是腦梗死的自然轉(zhuǎn)歸過(guò)程之一，亦可出現(xiàn)于溶栓及抗凝等藥物治療之后。雖然研究表明大梗死、有占位效應(yīng)的腦梗死、早期發(fā)現(xiàn)的密度改變、嚴(yán)重的神經(jīng)功能缺損、高齡是出血性轉(zhuǎn)化的危險(xiǎn)因素［1］，但出血性轉(zhuǎn)化仍有很多未知的病理過(guò)程，難以預(yù)測(cè)。白細(xì)胞介素1β(IL-1β)、白細(xì)胞介素6(IL-6)、白細(xì)胞介素10(IL-10)是腦梗死急性期炎癥反應(yīng)的主要炎性標(biāo)志物，它們介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)在腦缺血及再灌注時(shí)可造成繼發(fā)性腦損傷。本研究主要觀察腦梗死出血性轉(zhuǎn)化患者外周血內(nèi)IL-1β、IL-6、IL-10的變化，探討腦梗死出血性轉(zhuǎn)化與腦梗死后炎性反應(yīng)之間的關(guān)系。

1 資料和方法

1.1 臨床患者

對(duì)2010年1月～2013年1月在我科住院的腦梗死患者的病例資料進(jìn)行回顧性分析:選取發(fā)病時(shí)間在1 d之內(nèi)，經(jīng)MRI證實(shí)為腦梗死，后在發(fā)病1 w或病情出現(xiàn)變化時(shí)復(fù)查頭部CT呈現(xiàn)梗死區(qū)內(nèi)高密度的腦梗死并發(fā)出血性轉(zhuǎn)化的患者60例，按ECASS法分為HI-1型(梗死邊緣小點(diǎn)狀出血)15例，HI-2型(梗死區(qū)內(nèi)片狀無(wú)占位效應(yīng)出血)15例，PT-1型(血腫小于梗死面積的30%，占位效應(yīng)輕)15例，PT-2型(血腫大于梗死面積的30%，有明顯占位效應(yīng))15例。按年齡、性別、神經(jīng)功能缺損評(píng)分(NIHSS)、出血部位、治療措施相匹配的原則選取無(wú)出血性轉(zhuǎn)化的腦梗死患者作為對(duì)照組。分為:HI-1型對(duì)照組15例，HI-2型對(duì)照組15例，PT-1型對(duì)照組15例，PT-2型對(duì)照組15例。所有患者都根據(jù)病情有針對(duì)性地進(jìn)行正規(guī)治療［2］:如溶栓、抗血小板凝聚、降顱壓等。所有患者治療期間均無(wú)嚴(yán)重感染、無(wú)多器官損傷等并發(fā)癥，未使用糖皮質(zhì)激素等免疫增強(qiáng)或抑制劑，既往無(wú)免疫性疾病病史。

1.2 監(jiān)測(cè)指標(biāo)

所有患者在入院后2 d清晨空腹抽取靜脈血4 ml放入經(jīng)肝素抗凝的試管中，即刻以4000 r/min低溫離心10 min，吸取血漿于－40℃存儲(chǔ)備用。采用免疫酶聯(lián)吸附法測(cè)定 IL-1β、IL-6、IL-10、S-100β 蛋白的濃度，IL-1β、IL-6、IL-10、S-100β 蛋白測(cè)定試劑盒由晶美生物技術(shù)有限公司提供。

1.3 統(tǒng)計(jì)方法

應(yīng)用SPSS10.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。均數(shù)比較采用方差分析，構(gòu)成比用卡方檢驗(yàn)。P＜0.05作為顯著性差異的標(biāo)準(zhǔn)。

2 結(jié)果

各組之間患者的性別構(gòu)成比、年齡、梗死部位無(wú)顯著性差異。雖然各組之間NIHSS評(píng)分(F=4.056，P=0.01)，S-100β 蛋白濃度(F=2.057，P=0.05)有差異，相互比較顯示HI-1組、HI-1對(duì)照組、HI-2組、HI-2對(duì)照組的NIHSS評(píng)分低于PT-2組及PT-2對(duì)照組，HI-1組、HI-1對(duì)照組、HI-2組患者S-100β蛋白濃度顯著低于PT-2組，但出血轉(zhuǎn)化組患者與相對(duì)應(yīng)的對(duì)照組之間NIHSS評(píng)分、S-100β蛋白的濃度無(wú)明顯差別。各組之間IL-1β(F=18.104，P=0.00)、IL-6(F=18.081，P=0.01)有差異，相互比較顯示HI-2組、PT-1組、PT-2組患者發(fā)病初期IL-1β、IL-6濃均顯著高于各自對(duì)照組，PT-1、2組患者IL-1β、IL-6濃度顯著高于HI-1、HI-2組患者。而各組之間IL-10無(wú)明顯差別(見(jiàn)表1)。

表1 出血性轉(zhuǎn)化患者與對(duì)照組之間臨床情況及血漿炎性因子濃度的比較)±SD)

3 討論

雖然我們的結(jié)果再次證實(shí)了腦梗死后神經(jīng)功能缺損程度的嚴(yán)重性與腦梗死后出血性轉(zhuǎn)化的發(fā)病及出血的嚴(yán)重程度密切相關(guān)，但在NIHSS評(píng)分、S-100β蛋白無(wú)明顯差別的兩組之間相比，有出血轉(zhuǎn)化的HI-2組、PT-1組、PT-2組的血清IL-1β、IL-6的水平分別顯著高于非出血性轉(zhuǎn)化HI-2對(duì)照組、PT-1對(duì)照組、PT-2對(duì)照組。S-100β蛋白是一種具有促神經(jīng)生長(zhǎng)的鈣結(jié)合蛋白，由活化膠質(zhì)細(xì)胞分泌，作為一種神經(jīng)系統(tǒng)損傷的生化標(biāo)志物，它是迄今為止最能反映腦損傷程度和預(yù)后的特異性蛋白［3］，即在同樣程度腦損傷的情況下，腦梗死急性期的高水平的促炎性細(xì)胞因子IL-1β、IL-6是腦梗死出血性轉(zhuǎn)化發(fā)生的重要因素。

IL-1β、IL-6是腦缺血損傷后最早出現(xiàn)的促炎性細(xì)胞因子，IL-1β的主要作用是激活單核/巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞，增強(qiáng)它們的吞噬殺傷功能，促進(jìn)它們釋放炎性蛋白和炎癥介質(zhì)。IL-6除了與IL-1β有相似的作用以外，還能抑制IL-1β的合成，合適濃度的IL-6在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)被認(rèn)為具有保護(hù)作用。但高水平的IL-1β、IL-6仍被公認(rèn)認(rèn)為是腦梗死預(yù)后不佳的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［4，5］?？紤] IL-1β、IL-6 可能通過(guò)以下的途徑影響腦梗死后出血性轉(zhuǎn)化:首先在血液生化指標(biāo)中，血清基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)的升高被認(rèn)為是腦梗死出血性轉(zhuǎn)化的重要預(yù)測(cè)因子［6］。IL-1β、IL-6能夠激活血清基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)，而MMPs激活后可以降解血管壁的基底層，基底層的降解又與出血性轉(zhuǎn)化有關(guān)。其次IL-1β、IL-6可直接誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞上調(diào)黏附因子的表達(dá)，促進(jìn)白細(xì)胞黏附腦微血管，引起血管炎性反應(yīng)，破壞血管壁內(nèi)皮細(xì)胞之間的緊密連接及加重血腦屏障的損傷導(dǎo)致滲血和漏血［7］。另外IL-1β、IL-6既可以通過(guò)降低內(nèi)皮對(duì)縮血管物質(zhì)的反應(yīng)性又可以通過(guò)使一氧化氮的合成和釋放增加而致血管擴(kuò)張?jiān)斐晒Ｋ绤^(qū)的血流再灌注，但I(xiàn)L-1β、IL-6明顯升高一般在在急性腦缺血后的6～24 h，此時(shí)梗死區(qū)血流增加只會(huì)造成缺血再灌注的損傷，甚至發(fā)生出血性轉(zhuǎn)化。IL-10在免疫反應(yīng)中起著抗炎癥作用，是重要的保護(hù)性炎性因子。它可以抑制IL-1β、IL-6、MMP-9的合成，并可以抑制炎癥細(xì)胞因子的遷移，具有神經(jīng)保護(hù)作用，對(duì)腦梗死患者的預(yù)后有著積極的影響。我們觀察到出血性轉(zhuǎn)化組和非出血性轉(zhuǎn)化的腦梗死組之間IL-10水平無(wú)明顯差異，說(shuō)明出血性轉(zhuǎn)化組患者雖然IL-1β、IL-6明顯增高，但 IL-10沒(méi)有相應(yīng)升高，不能對(duì)抗 IL-1β、IL-6的致炎作用。研究提示外源性IL-10可顯著減少腦梗死或腦出血的面積［8］，如果此時(shí)能外源性地給予IL-10，可能會(huì)減少腦梗死后出血性轉(zhuǎn)化。

綜上所述，腦梗死急性期的高水平的促炎性細(xì)胞因子IL-1β、IL-6是腦梗死出血性轉(zhuǎn)化發(fā)生的重要因素。最近一項(xiàng)研究顯示伴發(fā)感染的腦梗死出現(xiàn)PT型出血性轉(zhuǎn)化的可能是不伴發(fā)感染的腦梗死患者的2.4倍［9］，佐證顱內(nèi)過(guò)高的促炎性細(xì)胞因子是腦梗死出血性轉(zhuǎn)化發(fā)生的重要因素，急性期控制炎癥反應(yīng)可能會(huì)減少腦梗死出血性轉(zhuǎn)化，改善患者的預(yù)后。

［1］葉 靜，崔 穎，郭春生，等.腦梗死出血性轉(zhuǎn)化相關(guān)危險(xiǎn)因素的分析［J］.中華腦血管病雜志，2008，(4):158－162.

［2］蘇鎮(zhèn)培，黃如訓(xùn).急性腦梗死的臨床分型、分期治療［J］.中國(guó)神經(jīng)精神病雜志，1998，24:63 －64.

［3］周超寧，劉 寧.S-100β在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的研究進(jìn)展［J］.醫(yī)學(xué)綜述，2011，17:3219 －3222.

［4］Huang J，Upadhyay UM，Tamargo RJ.Inflammation in stroke and focal cerebral ischemia［J］.Surgical Neurology，2006，66:232 － 245.

［5］Denes A，Thornton P，Rolhwell NJ，et al.Inflammation and brain injury:Acute cerebral ischaemia，peripheral and central inflammation［J］.Brain Behavior and Immunity，2010，24:708 －723.

［6］Montaner J，Molina C，Monasterio J，et al.Matrix metalloproteinase-9 ptetreatment level predicts intracranial hemorrhagic complications after thrombolysis in human stroke［J］.Circulation，2003，107:598 － 603.

［7］McColl BW，Rothwell NJ，Allan SM.Systemic inflammation alters the kinotics of cerebrovascular tight junction disruption after experimental stroke in mice［J］.J Neurosci，2008，28:9451 － 9462.

［8］王 棟，李嘵紅.白細(xì)胞介素10與動(dòng)脈粥樣硬化、腦血管病的關(guān)系［J］.中國(guó)動(dòng)脈硬化雜志，2009，17:249－253.

［9］Salat D，Delqado P，Alonso S，et al.Ischemic stroke outcome and early infection:its deleterious effect seems to operate also among tissue plasminogen activator-treated patients［J］.Eur Neurol，2011，65:82 － 87.