以TIA為臨床表現的急性腦梗死溶栓觀察

陳淑媛， 王新平， 王世民， 陳榮杰， 張東菊， 王江川

傳統(tǒng)短暫性腦缺血發(fā)作(transient ischemic attack，TIA)定義考慮為腦血管的可逆性的功能缺損，癥狀于24 h之內完全消失，不留任何殘損癥狀。其主要考慮發(fā)作持續(xù)時間及臨床癥狀，但由此很多患者即失去溶栓治療時間窗，隨2009年美國心臟協(xié)會(American Heart Association，AHA)/美國卒中協(xié)會(American Storke Association，ASA)發(fā)布 TIA新定義，越來越重視組織損傷，使部分既往考慮為TIA的患者被重新界定為急性腦梗死，成為具有溶栓適應證的人群。在此探討此類患者采用組織型纖溶酶原激活劑(rt-PA)靜脈溶栓治療的預后，以指導進一步臨床治療。

1 資料和方法

1.1 研究對象

試驗組，也稱溶栓組，收集2010～2013年在天津市環(huán)湖醫(yī)院神經內科住院的以TIA為臨床表現的急性腦梗死患者34例。男性25例，女性9例，年齡42～74歲，平均54±3.6歲，患者符合以下條件:(1)患者年齡18～80歲;(2)為頸內動脈系統(tǒng)病變，且為單側病變;(3)患者多次TIA發(fā)作，均已完全緩解，就診時正處于發(fā)作期，發(fā)作時間介于1～4.5 h;(4)發(fā)作期間有明確的肢體癱瘓，美國國立衛(wèi)生院神經功能缺損評分(NIHSS)≥4分;(5)急查頭部MR示彌散加權相(diffusion-weighted imaging，DWI)陽性，而T1加權像(T1WI)，T2加權像(T2WI)未見本次癥狀責任病灶，且病灶不超過1/3大腦半球;(6)無溶栓禁忌證:包括顱內動脈瘤或動靜脈畸形;既往發(fā)生過出血性腦卒中;1 y內發(fā)生過缺血性腦卒中或腦血管事件;近期(2～4 w)有活動性內臟出血;入院時高血壓［收縮壓＞180和(或)舒張壓＞110 mmHg］;目前正在使用治療劑量的抗凝藥或已知有出血傾向;血小板數＜10萬;近期(2～4 w)創(chuàng)傷史，包括頭部外傷、創(chuàng)傷性心肺復蘇或較長時間(＞10 min)的心肺復蘇;近期(＜3 w)外科大手術;近期(＜2 w)曾有在不能壓迫部位的大血管性穿刺術;活動性肺結核;月經期、妊娠期、產后10 d以內;嚴重肝腎功能障礙;溶栓藥物過敏;急性亞急性細菌性心內膜炎等。

對照組，也稱未溶栓組，收集2010年前于我院住院未行溶栓治療的以TIA為臨床表現的急性腦梗死患者32例。男性24例，女性8例，年齡37～76歲，平均57±4.6歲，該組患者亦滿足以上(1)～(5)要求。

排除標準:(1)腦實質或蛛網膜下腔出血、顱內腫瘤或顱內感染;(2)局灶性癲癇后出現的Todd麻痹、偏癱型偏頭痛、頸椎病;(3)安裝心臟起搏器、血管內支架、金屬義齒等不能完成頭部MRI檢查的患者;(4)急查頭部MRI未見DWI異常信號，仍考慮為TIA者。兩組患者性別比例，年齡，血常規(guī)，肝腎功能，血糖，血脂，凝血功能等化驗無統(tǒng)計學差異，有可比性。

1.2 研究方法

所有患者均于入院前后急查頭部MR，血常規(guī)，肝腎功能，血糖，血脂，凝血功能等檢查化驗，并依患者最重時體征行HIHSS評分。對照組予氯吡格雷(波立維)75 mg，QD口服，及常規(guī)改善腦供血，促進腦代謝液體治療。試驗組采用rt-PA靜脈溶栓，依據美國國立神經疾病與腦卒中研究院(NINDS)研究用量與方法:總量為0.9 mg/kg體重，其中10%劑量于1 min內靜脈推注，90%劑量靜脈點滴＞60 min。24 h內嚴格監(jiān)控血糖、凝血功能、生命體征。24 h后復查頭部CT，如無出血，加用對照組治療方案。入院7 d時復查頭部MR，比較兩組梗死率，臨床癥狀繼續(xù)發(fā)作情況，及梗死體積。于入院24 h、7 d、14 d時再行NIHSS評分，與入院時比較。

1.3 觀察項目與檢測方法

1.3.1 觀察項目 至入院7 d，與入院時頭部MR比較，DWI與T2WI均陰性者，考慮未進展為腦梗死，同時TIA癥狀停止發(fā)作連續(xù)超過72 h者，稱完全緩解;在與DWI陽性部位相對應處出現長T2WI信號考慮為不可逆性腦梗死;72 h內仍有發(fā)作者，考慮為繼續(xù)發(fā)作，影像檢查可以陰性，也可以陽性;溶栓前及溶栓后24 h、7 d、14 d行NIHSS評分。

1.3.2 頭部MR的檢查方法 采用SIEMENS NOVUS 1.5T核磁共振掃描儀，標準頭線圈，行常規(guī)軸位及矢狀位 T1WI，T2WI，FLAIR，及 DWI掃描，掃描范圍覆蓋從顱底至顱頂的全部腦組織，層厚5 mm，間隔1.5 mm，結果經影像科醫(yī)師證實。

1.3.3 腦梗死的評定標準 根據1995年全國第四屆腦血管病學術會議制定的腦梗死診斷標準。

1.3.4 腦梗死體積的計算方法 使用MRIcro軟件(1.40版)，半自動測量腦梗死灶體積。腦梗死患者采用T2WI圖像進行梗死灶體積測量。本研究腦梗死灶體積測量均由同1名有經驗的影像科醫(yī)生進行。因研究對象間的腦容積存在個體差異。因此需要對全部研究對象的腦梗死灶體積數值進行標準化處理。顱腦組織正中矢狀面面積與顱內腦體積高度相關(相關系數 =0.98)［1］，本研究采用 Ferguson等測量正中矢狀面面積進行標準化處理［2，3］。標準化腦梗死體積=腦梗死灶體積×平均顱腦組織正中矢狀面面積/患者顱腦組織正中矢狀面面積。

1.4 統(tǒng)計學方法

應用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學分析。計量資料采用表示，計量資料組間比較采用t檢驗，計數資料比較采用 χ2檢驗，P＜0.05認為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 MR 所見

發(fā)病7 d時，試驗組腦梗死20例(58.82%)，DWI轉為陰性者13例(38.24%)，完全緩解11例(32.35%)，繼續(xù)發(fā)作4例，其中2例頭部MR陽性，2例陰性，1例出現腦出血;對照組腦梗死27例(84.38%)，DWI轉為陰性者 5 例(15.63%)，完全緩解3例(9.38%)，繼續(xù)發(fā)作5例，其中3例頭部MR陽性，2例陰性，兩組比較試驗組預后明顯好于對照組(P＜0.05)，有統(tǒng)計學意義(見表1)。

2.2 TIA發(fā)作情況

入院7 d時部分患者仍有反復臨床發(fā)作，以≤3次/d，為偶發(fā)，以≥4次/d，為頻發(fā)。試驗組有4例仍有臨床發(fā)作，其中2例頭部MR陽性，2例陰性，均為偶發(fā)，平均發(fā)作1.92±0.52次/d，發(fā)作時間均＜30 min，平均 18.64 ±2.25 min，而對照組有 5 例仍有臨床發(fā)作，其中3例頭部MR陽性，2例陰性，3例為偶發(fā)，2例為頻發(fā)，平均發(fā)作4.76±1.58次/d，且發(fā)作時間介于22～86 min，平均32.47±4.36 min。兩組比較，P＜0.05，有統(tǒng)計學意義(見表2)，提示溶栓治療能降低臨床發(fā)作頻率，縮短發(fā)作時間。

2.3 NIHSS 評分比較

比較兩組患者入院時及入院24 h、7 d、14 d時NIHSS評分。試驗組入院NIHSS評分13.35±1.63分，24 h時 7.64 ±1.42 分，7 d時 3.12 ±1.04 分，14 d時2.83 ±1.12 分，對照組入院 13.16 ±2.07分，24 h時14.76±2.85 分，7 d 時8.58 ±2.46 分，14 d時 5.36±1.89分，試驗組明顯好轉(P＜0.05)，有統(tǒng)計學意義，提示溶栓治療能降低梗死患者致殘率(見表3)。

2.4 腦梗死體積

入院7 d時復查頭部MR，明確腦梗死患者，測量腦梗死體積進行比較，試驗組 5.46 ±1.63 ml，而對照組9.38 ±2.16 ml，P ＜0.05，有統(tǒng)計學意義(見表4)。

2.5 出血率

試驗組有腦出血1例，牙齦出血1例，嘔吐物潛血(+)1例，總出血率8.82%，對照組多發(fā)皮下瘀斑1例，出血率3.13%，所有出血均為非致死性出血。

表1 兩組患者MR變化比較

表2 兩組患者繼續(xù)發(fā)作情況比較

表3 兩組患者NIHSS評分比較

表4 兩組患者腦梗死體積比較

3 討論

1965年美國第四屆腦血管病普林斯頓會議將TIA定義為:突然出現的局灶性或全腦神經功能障礙，持續(xù)時間不超過24 h，且排除非血管源性原因［4］。這一定義強調臨床癥狀及持續(xù)時間，一直沿用至21世紀初。但隨著對TIA研究的深入，這一定義越來越受到人們的質疑。至2009年，美國心臟病協(xié)會(AHA)/美國腦卒中協(xié)會(ASA)發(fā)布TIA新定義:腦、脊髓或視網膜局灶性缺血所致的、未伴發(fā)急性腦梗死的短暫性神經功能障礙［5］。由此，TIA癥狀持續(xù)時間在其定義中徹底淡化，而有無組織學損害是診斷TIA的唯一依據。從疾病本質上來說，TIA和腦梗死是缺血性腦損傷這一動態(tài)過程的不同階段。腦缺血病變有3種不同的組織類型變化與MR表現相對應，按嚴重程度依次為突觸傳遞失敗、細胞性水腫及永久性組織損傷。突觸傳遞失敗影像學上僅表現為MR灌注加權相(Perfusion-weighted imaging，PWI)的異常，局部腦血流的減少，但 DWI和T2WI都不能發(fā)現病灶。細胞性水腫表現為PWI和DWI異常，但 T2WI正常。永久性損傷時患者的PWI、DWI、T2WI 均表現為異常［6］。故 MRI 平掃(T1WI，T2WI)、DWI及 PWI可區(qū)分病灶新舊、是已發(fā)生腦組織損害還是只有灌注障礙而有挽救可能［7］。DWI反映體內水分子的彌散運動，DWI異常高信號提示彌散異常可能系細胞內外水分比例變化引起，腦缺血時組織細胞膜離子泵功能障礙，細胞外水向細胞內移，導致細胞毒性水腫，故TIA患者出現DWI陽性，即提示超早期腦損傷。有文獻報道［8］，21%～44%TIA患者出現DWI陽性。TIA癥狀持續(xù)超過1 h，且DWI陽性的患者，約40%未來可發(fā)生永久性腦梗死。Kidwell等［9］研究發(fā)現，部分患者早期DWI異常，而后期無缺血性卒中證據，提示DWI異常是可逆的。故處于DWI陽性，而MR常規(guī)檢查陰性的患者，尚有積極挽救的必要，是超早期溶栓的適宜人群。

急性腦梗死(Acute cerebral infarction，ACI)的發(fā)病率呈逐年上升趨勢，急性腦梗死的溶栓治療也越來越受到國內、外神經病學界的廣泛關注。超早期溶栓治療可以最大限度地重建缺血區(qū)循環(huán)、搶救處于可逆性損傷狀態(tài)的神經細胞、縮小梗死面積、降低致殘率、改善患者預后。rt-PA是目前獲得循證醫(yī)學支持并被美國食品藥品管理局(FDA)批準的用于急性腦梗死溶栓治療的藥物。20世紀90年代中晚期，由NINDS組織進行rt-PA溶栓治療腦卒中試驗，結果提示急性缺血性腦卒中患者起病3 h內用rt-PA治療，在3 m時至少30%的患者沒有殘疾或僅有輕微的殘疾，而病死率沒有變化，可以顯著改善患者預后［10］。2002年歐洲聯(lián)合衛(wèi)生當局批準rt-PA急性卒中溶栓安全應用的監(jiān)測研究，并對所有病例進行登記(SITS)［11］，該研究比較了患者發(fā)病后 3 ～4.5 h 與3 h內接受rt-PA溶栓治療的療效及安全性，結果發(fā)現，兩組預后無統(tǒng)計學差異，提示rt-PA在急性腦梗死發(fā)病后3～4.5 h使用仍然是安全和有效的。2008年歐州協(xié)作性急性卒中研究(ECASSⅢ)［12］也證明，急性腦梗死患者發(fā)病后3～4.5 h靜脈使用rt-PA溶栓能使患者顯著受益，增加30%預后良好的機會。因此，2009年歐洲卒中組織(ESO)將rt-PA溶栓時間窗延長至4.5 h。

我們選擇以TIA為臨床癥狀的急性腦梗死患者行靜脈溶栓治療。發(fā)病7 d時，試驗組患者出現腦梗死20 例(58.82%)，13 例(38.24%)DWI轉為陰性，未進展為腦梗死，而對照組進展為腦梗死者27例(84.38%)，5 例(15.63%)DWI轉為陰性，未進展為腦梗死，本實驗提示溶栓后發(fā)生梗死的比率明顯下降。兩組均仍有臨床反復發(fā)作的病例，溶栓組4例(11.76%)，發(fā)作次數均≤3 次/d，平均發(fā)作 1.92 ±0.52 次/d，發(fā)作時間均短于 30 min，平均 18.64 ±2.25 min，其中2例頭部MR陽性，2例陰性。而對照組5例(15.63%)繼續(xù)發(fā)作，3例發(fā)作次數≤3次/d，2例發(fā)作次數≥4次/d，平均發(fā)作 4.76±1.58次/d，發(fā)作時間介于 22 ～6 min，平均 32.47 ±4.36 min，其中3例頭部MR陽性，2例陰性。顯示溶栓治療能較大程度降低臨床發(fā)作頻率，縮短發(fā)作時間。對兩組患者治療前后進行NIHSS評分比較，試驗組NIHSS評分由13.35±1.63分下降至2.83±1.12分，而對照組由 13.16 ±2.07 分下降至5.36 ±1.89分，溶栓組NIHSS評分下降明顯，提示溶栓治療使患者致殘率明顯降低。而兩組梗死體積比較，試驗組 5.46 ±1.63 ml，對照組 9.38 ±2.16 ml，溶栓組明顯小于對照組。故靜脈溶栓治療可減少以TIA為臨床癥狀的急性腦梗死患者的梗死率，降低臨床發(fā)作頻率，縮短發(fā)作時間，縮小梗死體積，降低致殘率，改善預后。而兩組出血率比較，試驗組8.82%高于對照組3.13%，但均為非致死性。故應高度關注以TIA為臨床表現的急性腦梗死患者的治療，抓住此類患者的溶栓時間窗，積極溶栓治療。

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