藥廠生產(chǎn)環(huán)境的監(jiān)測及風(fēng)險評估

徐華

（上海朗脈潔凈技術(shù)股份有限公司，上海 200100）

國內(nèi)外多年的實踐與研究結(jié)果證明，造成藥品發(fā)生微生物污染等質(zhì)量問題，其中一個重要原因是生產(chǎn)環(huán)境不符合要求，而制藥車間長期穩(wěn)定的空氣潔凈是保證藥品質(zhì)量的關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一。

隨著季節(jié)、天氣等大環(huán)境的變化，外界空氣中污染生物微粒和非生物塵埃微粒、溫濕度和壓差等對制藥車間空氣潔凈和藥品質(zhì)量可能會造成影響，所以為保證制藥車間能滿足生產(chǎn)要求，進(jìn)行環(huán)境的連續(xù)監(jiān)控是非常必要的。

1 基本概念

1.1 BMS（Building Management System）

從廣義上講，BMS 即“樓宇管理系統(tǒng)”，它將建筑物或建筑群內(nèi)的變配電、照明、電梯、空調(diào)、供熱、給排水、消防、保安等眾多分散設(shè)備的運行、安全狀況、能源使用狀況及節(jié)能等，實行集中監(jiān)視、分散管理和控制的建筑物管理與控制系統(tǒng)；

從狹義上講，在制藥工程中，大家普遍認(rèn)可的BMS 含義及范圍，主要以空調(diào)系統(tǒng)為主，實現(xiàn)對區(qū)域內(nèi)潔凈度、溫濕度、壓差梯度等的控制；簡單而言，即根據(jù)生產(chǎn)環(huán)境的需求，在PLC/DCS 系統(tǒng)及現(xiàn)場儀表、閥門等硬件設(shè)備支持下，編寫相應(yīng)控制程序，實現(xiàn)控制功能并達(dá)到設(shè)計目標(biāo)。

1.2 EMS（Environment Monitoring System）

EMS 即環(huán)境監(jiān)測系統(tǒng)，目的是通過對藥品生產(chǎn)環(huán)境的監(jiān)測，評估是否符合要求，是對BMS 的控制結(jié)果進(jìn)行驗證，同時評估生產(chǎn)環(huán)境的變化趨勢，為用戶的風(fēng)險管理提供必要信息；后面章節(jié)我們將對其內(nèi)容和范圍做詳細(xì)論述。

需要注意的是，工程設(shè)計中通常將BMS 和EMS劃分為兩個獨立系統(tǒng)，目的是簡化空調(diào)凈化控制系統(tǒng)的 CSV 復(fù)雜性。對于制藥行業(yè)的自動化系統(tǒng)，目前遵循或參考的GAMP5（Good Automation Manufactory Practice/良好自動化生產(chǎn)實踐指南-第五版）是由國際制藥工程協(xié)會（ISPE）主編的實踐指南，雖然它不屬于法規(guī)，但卻是目前國際制藥行業(yè)進(jìn)行計算機(jī)化系統(tǒng)驗證方法的主要參考依據(jù)， 同時也是醫(yī)藥自動化最重要的合規(guī)性指南。

參考GAMP5 相關(guān)章節(jié)的描述，自動化系統(tǒng)的軟件可分為四類[1]：

- 第1 類軟件：基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)軟件（Infrastructure Software）

- 第3 類軟件：不可配置軟件（Non-Configured Products）

- 第4 類軟件：可配置軟件（Configured Products）

- 第5 類軟件：定制應(yīng)用軟件（Custom Application）

對于BMS 的編程，為了滿足控制需求，需要有針對性地開發(fā)定制功能塊，歸類為第5 類軟件，這就需要做源代碼，即“白盒”驗證。

而EMS 的目的是監(jiān)視數(shù)據(jù)，可直接調(diào)用符合國際電工委員會IEC 61131-3 制定的可編程邏輯控制器標(biāo)準(zhǔn)功能塊，完成數(shù)據(jù)采集、處理工作，屬于第4 類軟件，只需要做功能性測試，即“黑盒”驗證。

如EMS 與BMS 共用一套系統(tǒng)，雖然減少了硬件投資，但因整體控制程序?qū)儆诘? 類軟件，勢必大大增加驗證的工作量和復(fù)雜性；所以兩者獨立，是目前空調(diào)凈化自動化系統(tǒng)應(yīng)對驗證合規(guī)性檢查的最有效方式。

與BMS 不同，EMS 是對最終結(jié)果的監(jiān)測和評估，也是GMP 認(rèn)證中的重點——相對“過程”而言，更注重“結(jié)果”；下面我們詳細(xì)闡述如何設(shè)計EMS，并通過風(fēng)險評估，使系統(tǒng)符合GMP 規(guī)范要求。

2 環(huán)境監(jiān)控參數(shù)與范圍

遵循GMP（2010 版）[2]關(guān)于藥品生產(chǎn)區(qū)域的環(huán)境參數(shù)（一般規(guī)定）：

- 藥品生產(chǎn)區(qū)域的環(huán)境參數(shù)主要包括空氣潔凈度（塵粒數(shù)和微生物數(shù)）、溫度和濕度、新鮮空氣量、壓差、照度、噪聲等。

- 為了保證藥品生產(chǎn)質(zhì)量、防止生產(chǎn)環(huán)境對藥品的污染，生產(chǎn)區(qū)域必須滿足規(guī)定的環(huán)境參數(shù)標(biāo)準(zhǔn)。

- 藥品生產(chǎn)區(qū)域應(yīng)以空氣潔凈度（塵粒數(shù)和微生物數(shù)）為主要控制對象，同時還應(yīng)對其溫度、濕度、新鮮空氣量、壓差、照度、噪聲等參數(shù)作出必要的規(guī)定，其中至少應(yīng)對溫度、濕度、壓差、懸浮粒子、微生物進(jìn)行驗證。

所以在制藥行業(yè)，根據(jù)生產(chǎn)環(huán)境的關(guān)鍵參數(shù)要求，通常EMS 監(jiān)控范圍可從以下四方面考慮。

2.1 一粒三微的監(jiān)視

即懸浮粒子、浮游菌、沉降菌、表面微生物。

2.2 環(huán)境溫度和相對濕度的監(jiān)視

潔凈室（區(qū)）的溫度和相對濕度應(yīng)與其生產(chǎn)及工藝要求相適應(yīng)（無特殊要求時，溫度在18～26 ℃，相對濕度在45%～65%為宜）[2]。

2.3 微壓差的監(jiān)視

不同凈化級別區(qū)域的壓差不小于10Pa[2]，我們一般控制在 10～30Pa 的范圍內(nèi)，超過30Pa 時將出現(xiàn)開門困難，50～70Pa 時，門/窗縫隙將出現(xiàn)嘯叫。

2.4 微風(fēng)速的監(jiān)視

A 區(qū)是高風(fēng)險操作區(qū)，如灌裝區(qū)、放置膠塞桶和與無菌制劑直接接觸的敞口包裝容器的區(qū)域及無菌裝配或連接操作的區(qū)域，應(yīng)當(dāng)用單向流操作臺（罩）維持該區(qū)的環(huán)境狀態(tài)。單向流系統(tǒng)在其工作區(qū)域必須均勻送風(fēng)，風(fēng)速為0.36～0.54 m/s（指導(dǎo)值，通常我們控制在0.45m/s±20%），應(yīng)當(dāng)有數(shù)據(jù)證明單向流的狀態(tài)并經(jīng)過驗證[2]。

3 環(huán)境監(jiān)測方式的選擇

對于環(huán)境參數(shù)的監(jiān)測可分為在線式和離線式，以主要控制對象懸浮粒子為例，所用儀器為激光粒子傳感器。

3.1 優(yōu)缺點比較

離線式優(yōu)缺點比較見表1。

表1 離線式優(yōu)缺點

在線式優(yōu)缺點比較見表2。

表2 在線式優(yōu)缺點

3.2 相關(guān)法規(guī)

3.2.1 GMP（2010 版）相關(guān)規(guī)定[2]

第十條應(yīng)當(dāng)按以下要求對潔凈區(qū)的懸浮粒子進(jìn)行動態(tài)監(jiān)測：

（1）根據(jù)潔凈度級別和空氣凈化系統(tǒng)確認(rèn)的結(jié)果及風(fēng)險評估，確定取樣點的位置并進(jìn)行日常動態(tài)監(jiān)控。

（2）在關(guān)鍵操作的全過程中，包括設(shè)備組裝操作，應(yīng)當(dāng)對A 級潔凈區(qū)進(jìn)行懸浮粒子監(jiān)測。A 級潔凈區(qū)監(jiān)測的頻率及取樣量，應(yīng)能及時發(fā)現(xiàn)所有人為干預(yù)、偶發(fā)事件及任何系統(tǒng)的損壞。

第十一條應(yīng)當(dāng)對微生物進(jìn)行動態(tài)監(jiān)測，評估無菌生產(chǎn)的微生物狀況。監(jiān)測方法有沉降菌法、定量空氣浮游菌采樣法和表面取樣法（如：棉簽擦拭法和接觸碟法）等。動態(tài)取樣應(yīng)當(dāng)避免對潔凈區(qū)造成不良影響。成品批記錄的審核應(yīng)當(dāng)包括環(huán)境監(jiān)測的結(jié)果。

3.2.2 歐盟相關(guān)規(guī)定[5]

Grade A: Continuous monitoring required during setup and operation.

（A 級區(qū)：在設(shè)備的裝配和操作全過程連續(xù)監(jiān)測。）

3.2.3 FDA 相關(guān)規(guī)定[6]

Critical areas: Continuous monitoring during setup and operation.

（關(guān)鍵區(qū)域：在設(shè)備的裝配和操作全過程連續(xù)監(jiān)測。）

3.3 二種檢測方式的應(yīng)用分析

綜合上面的描述，可以發(fā)現(xiàn)離線監(jiān)測存在以下不可克服的缺點：

- 對潔凈廠房帶來額外的人員和設(shè)備，增加了潔凈負(fù)荷；

- 缺乏采樣點和采樣時間的固定性；

- 所取得的數(shù)據(jù)在生成報告時缺乏一致性和連續(xù)性；

- 檢測報告是滯后的結(jié)果；

- 耗費大量的人力資源。

在生產(chǎn)過程中，環(huán)境的情況往往是變化的，由于離線監(jiān)測無法提供連續(xù)監(jiān)測數(shù)據(jù)，因此無法估計系統(tǒng)是在何時偏離了規(guī)定工況，更無法估計產(chǎn)品的質(zhì)量。

在線監(jiān)測系統(tǒng)避免了離線監(jiān)測的種種缺陷；粒子、浮游菌、溫濕度、壓差和風(fēng)速等相關(guān)傳感器安裝在各個點，將連續(xù)測量結(jié)果傳送到計算機(jī)，通過統(tǒng)一的監(jiān)視平臺，全面實時反映生產(chǎn)環(huán)境的狀態(tài)。

所以在線連續(xù)監(jiān)測符合相關(guān)法規(guī)和實際需求，可以及時反饋環(huán)境參數(shù)是否超標(biāo)，通過預(yù)警值提示操作人員；完備的歷史數(shù)據(jù)記錄及分析功能，為環(huán)境變化趨勢及風(fēng)險評估提供可靠依據(jù)，而其缺點也可通過優(yōu)化設(shè)計予以克服。

4 環(huán)境監(jiān)測點的選擇

通過前面的描述，在線環(huán)境監(jiān)測系統(tǒng)的優(yōu)化設(shè)計，其中最重要的一個環(huán)節(jié)是如何布置監(jiān)測點。監(jiān)測點并非越多越好，增加費用的同時，也導(dǎo)致大量的數(shù)據(jù)需要處理，缺乏分析重點。

我們的原則是：符合相關(guān)法規(guī)和生產(chǎn)需求的前提下，盡量簡化，節(jié)約投資。

4.1 環(huán)境監(jiān)測布點的設(shè)計

下面以一條凍干生產(chǎn)線的粒子檢測布點為例。

4.1.1 環(huán)境監(jiān)測布點的規(guī)范設(shè)計

按照ISO14644-1 或GB 醫(yī)藥工業(yè)潔凈室（區(qū)）懸浮粒子的測試方法[3,4]所提出的檢測布點見圖1。

采樣點數(shù)量：

4.1.2 環(huán)境監(jiān)測布點的實際設(shè)計

圖2 顯示了凍干車間檢測布點的實際設(shè)計。

“7”號位為B 級背景，選擇靠近門，除B 背景區(qū)的監(jiān)測外，可兼顧人流進(jìn)出的風(fēng)險；B 級區(qū)的監(jiān)測點通常通過風(fēng)險評估，只要安裝一個就可以符合要求。

如果產(chǎn)品還沒被完全封口，考慮裝填區(qū)在凍干機(jī)之前是A 級區(qū)，所以“5” 和 “6”號位需要監(jiān)測。

圖1 遵循規(guī)范的凍干線粒子布點

圖2 實際生產(chǎn)的凍干線粒子布點

4.2 環(huán)境監(jiān)測的布點原則

從以上兩個設(shè)計中，我們可以得出，選擇粒子監(jiān)測點，參考ISO 14644-1 等的要求，如采取潔凈區(qū)面積開根號取整數(shù)原則，無疑這個數(shù)量是比較大的，而且沒有真正監(jiān)測到風(fēng)險點；在線粒子監(jiān)測的設(shè)計中，除了參考規(guī)范外，還要考慮藥廠的實際生產(chǎn)情況，基于產(chǎn)品性質(zhì)、工藝特點、操作屬性、風(fēng)險評估結(jié)果來確定。

4.2.1 GMP（2010 版）中規(guī)定[2]

根據(jù)潔凈度級別和空氣凈化系統(tǒng)確認(rèn)的結(jié)果及風(fēng)險評估，確定取樣點的位置并進(jìn)行日常動態(tài)監(jiān)控。

4.2.2 歐盟相關(guān)規(guī)定[5]

Monitoring locations based on a formal risk analysis study and the results obtained during classification.

（監(jiān)測位置的選擇應(yīng)該基于正式的分析評估研究以及在驗證過程中獲得數(shù)據(jù)。）

4.2.3 FDA 相關(guān)規(guī)定[6]

Measurements taken at sites where there is the most potential to the exposed sterilized product, containers, and closures.

（測量點選擇在風(fēng)險最大的位置，如暴露的無菌藥品、容器和瓶塞。）

4.3 環(huán)境監(jiān)測點選擇的分析

綜合以上法規(guī)中相關(guān)描述，我們采取的原則是：

空氣直接和藥品接觸的區(qū)域一定布點，空氣可能和藥品接觸的區(qū)域按背景區(qū)的布點規(guī)則布點，空氣不和藥品接觸的區(qū)域不需要布點 。

其他溫濕度、壓差、風(fēng)速等參數(shù)的布點原則與之類似；不同工藝及產(chǎn)品有差異，需要做針對性的優(yōu)化設(shè)計，這里限于篇幅，不做詳細(xì)論述，概括幾條：

- 選擇能夠最具備代表性的環(huán)境參數(shù)；- 方便取樣，取樣操作不會對環(huán)境產(chǎn)生新的污染 ；- 監(jiān)測點不會受到其他干擾，對監(jiān)測結(jié)果產(chǎn)生影響。

5 生產(chǎn)環(huán)境的風(fēng)險評估

前面闡述了關(guān)于環(huán)境監(jiān)測系統(tǒng)（EMS）的基本設(shè)計概念，歸根結(jié)底，我們需要通過EMS 提高或保證藥品生產(chǎn)環(huán)境，盡量規(guī)避風(fēng)險的產(chǎn)生或發(fā)生后如何處理。

風(fēng)險一直存在于我們的藥品生產(chǎn)過程中，但如何對風(fēng)險進(jìn)行量化？下面通過風(fēng)險分析理論，做一簡要說明。

5.1 劃分風(fēng)險等級

我們從風(fēng)險發(fā)生的可能性和嚴(yán)重性兩方面分析，量化得出風(fēng)險等級。

5.1.1 風(fēng)險發(fā)生的可能性

對于風(fēng)險發(fā)生可能性的估計（基于連續(xù)的操作過程），這些可能性有以下幾個等級：

低（Low）= 該風(fēng)險每年出現(xiàn)一次；

中（Medium）= 該風(fēng)險每月出現(xiàn)一次；

高（High）= 該風(fēng)險每周出現(xiàn)一次。

5.1.2 風(fēng)險造成的嚴(yán)重性

對風(fēng)險造成結(jié)果的嚴(yán)重性估計：

低（Low） = 輕微的后果，其造成的影響會快速消退；

中（Medium） = 中等的后果，其造成影響處于短期與中期之間；

高（High） = 嚴(yán)重的后果，會造成長期影響或短期的災(zāi)難性影響。

圖3 是關(guān)于可能性與嚴(yán)重性的綜合評估，得出初步的風(fēng)險等級（Class1～3）：

圖3 風(fēng)險等級模型

5.2 劃分優(yōu)先等級

風(fēng)險等級確定后，我們下一步需要對于這些風(fēng)險的可監(jiān)測性做一評估和量化；對于風(fēng)險情境，估計其被發(fā)現(xiàn)的可能性有以下幾個等級：

低（Low） = 發(fā)生三次的情況下，可能只有一次被發(fā)現(xiàn)，或者更少，因而可能性較低，相應(yīng)的風(fēng)險度就高；

中（Medium） = 發(fā)生兩次的情況下，可能一次被發(fā)現(xiàn)，因而可能性中等；

高（High） = 很可能每次發(fā)生都發(fā)現(xiàn)，因而可能性高，由于偵測性高，風(fēng)險性就低。

綜合風(fēng)險等級和可監(jiān)測性，根據(jù)圖4 模型，一個風(fēng)險情境的優(yōu)先等級展現(xiàn)出來，從中可以判斷哪個情境需要給予措施。

5.3 風(fēng)險評價及應(yīng)采取的措施

用來最小化風(fēng)險情境及其影響程度的措施種類：低（Low） = 對于低優(yōu)先等級的，沒有必要進(jìn)行一般的日常測試，而是建議進(jìn)行一些安裝測試；

圖4 優(yōu)先等級模型

中（Medium） = 對于中等優(yōu)先等級的，建議進(jìn)行安裝測試，而一般的日常測試應(yīng)該在驗證總結(jié)報告中給予描述和評價；

高（High） = 高優(yōu)先等級意味著高風(fēng)險，因而需要更多的測試來最小化風(fēng)險，這些測試可能會包含系統(tǒng)的改變，應(yīng)該進(jìn)行日常的測試。

根據(jù)以上理論，以某灌裝生產(chǎn)線為例，得出表3的風(fēng)險評價。

表3 某灌裝生產(chǎn)線風(fēng)險評價表（樣表）

6 結(jié)束語

EMS 的設(shè)計，首先需要熟悉GMP 等相關(guān)法規(guī)，其次針對不同藥品生產(chǎn)需求，運用風(fēng)險控制理論進(jìn)行深化設(shè)計，選擇合適的產(chǎn)品和方案，最終完成一套性價比高的環(huán)境監(jiān)測系統(tǒng)。

[1] ISPE Headquarters (Corporate Author), GAMP5-A Risk-based Approach to Compliant GxP Computerized Systems[Z]. April 1, 2008. ISBN-13: 978-1931879613.

[2] 國家衛(wèi)生部.藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010 年修訂）[S].

[3] EU, Annex 1-Manufacture of Sterile Medicinal Products[Z]. March 1, 2009.

[4] ISO14644-1，潔凈室和相關(guān)受控環(huán)境-空氣潔凈度等級劃分[S].

[5] GBT16292-2010，醫(yī)藥工業(yè)潔凈室（區(qū)）懸浮粒子的測試方法[S].

[6] FDA, Guidance for Industry-Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing – CGMP[S]. September 2004.