• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    希特林蛋白缺乏癥的研究進(jìn)展

    2014-08-10 12:28:31堵向楠丁巖綜述王向波審校
    疑難病雜志 2014年9期
    關(guān)鍵詞:希特瓜氨酸缺乏癥

    堵向楠,丁巖綜述 王向波審校

    綜 述

    希特林蛋白缺乏癥的研究進(jìn)展

    堵向楠,丁巖綜述 王向波審校

    希特林蛋白缺乏癥;SLC25A13;新生兒肝內(nèi)膽汁淤積癥;成年發(fā)作II型瓜氨酸血癥

    希特林蛋白缺乏癥(citrin deficiency)是一類常染色體隱形遺傳性疾病。最初見于日本,由Kobayashi等[1]于1999年通過對18例患者的外周血標(biāo)本進(jìn)行分析,發(fā)現(xiàn)了致病基因SLC25A13,該基因編碼的蛋白稱為希特林蛋白。SLC25A13基因突變可以在某個環(huán)節(jié)上影響其肝內(nèi)酶的活性,并繼發(fā)性的降低該酶的水平,最終影響尿素循環(huán)導(dǎo)致氨代謝障礙,但并不直接影響編碼精氨酸琥珀酸合成酶(argininosuccinate synthetase,ASS)的基因本身的結(jié)構(gòu),機(jī)制至今仍不清楚。精氨酸琥珀酸合成酶是尿素循環(huán)中的限速酶,它的缺乏可導(dǎo)致瓜氨酸蓄積,精氨酸生成減少及高氨血癥,引發(fā)類似于肝性腦病的表現(xiàn)。由于成人發(fā)病的希特林蛋白缺乏癥比較少見,且由于其發(fā)病時易與精神科疾病相混淆,導(dǎo)致臨床誤診,因此我們就希特林蛋白缺乏癥目前的研究現(xiàn)狀進(jìn)行綜述。

    1 流行病學(xué)

    Kobayashi等[2]報道的SLC25A13突變基因的攜帶率在中國(包括臺灣)為1.54%,日本為1.46%及韓國0.90%,提示Citrin缺乏癥在東亞廣泛存在;同時他們發(fā)現(xiàn)在中國SLC25A13基因的攜帶者以長江為界存在顯著的南北差異。研究表明,NICCD的發(fā)病率為1/19 000,而CTLN2發(fā)病率為1/230 000~1/100 000[3,4]。

    2 病因與發(fā)病機(jī)制

    SLC25A13編碼的Citrin蛋白全長675個氨基酸,相對分子質(zhì)量為74kDa,與SLC25A12基因編碼的Aralar蛋白在氨基酸序列上具有77.8%的同源性。但Citrin蛋白主要在肝臟表達(dá),而Aralar則主要在肌肉表達(dá),兩者分布不同。編碼Citrin蛋白的mRNA主要在肝臟、腎臟、心肌及成纖維細(xì)胞中均有表達(dá),產(chǎn)生Citrin蛋白。但是以肝臟細(xì)胞內(nèi)表達(dá)為主,提示Citrin蛋白缺乏癥是一種局限于肝臟的疾病[5]。故SLC25A13基因突變致肝臟內(nèi)Citrin表達(dá)減少時可因肝臟內(nèi)精氨酸生成減少而使腎臟等其他組織細(xì)胞代償性的增加Citrin蛋白的表達(dá),因此CTLN2型患者血液中的精氨酸可以維持在正?;蚵陨叩乃健?/p>

    Citrin蛋白位于肝細(xì)胞線粒體內(nèi)膜,是一種鈣結(jié)合性跨膜溶質(zhì)載體蛋白,負(fù)責(zé)將線粒體中的天冬氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)至胞漿,同時將細(xì)胞質(zhì)的谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)至線粒體內(nèi)部。這一過程與蘋果酸穿梭相偶聯(lián),同時將細(xì)胞質(zhì)中還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADH)被重新氧化為NAD+,從而維持了細(xì)胞質(zhì)中氧化/還原狀態(tài)的穩(wěn)定性。

    Citrin蛋白的缺乏可導(dǎo)致NADH大量堆積,進(jìn)而使乳酸等還原性物質(zhì)的糖異生過程受阻,引起低血糖和高乳酸血癥等生化異常,還可激活枸櫞酸/蘋果酸穿梭系統(tǒng),使枸櫞酸在轉(zhuǎn)運(yùn)出線粒體后在細(xì)胞質(zhì)中被其裂解酶分解產(chǎn)生大量乙酰輔酶,進(jìn)而合成脂肪酸和脂肪,過多的脂肪堆積可以引起高脂血癥及肝脂肪變性等表現(xiàn),同時可抑制半乳糖代謝酶UDP-葡萄糖-4-表位酶的活性,導(dǎo)致半乳糖血癥,嚴(yán)重者可出現(xiàn)白內(nèi)障等表現(xiàn)??梢?,細(xì)胞質(zhì)中NADH的堆積是本病發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。由于大量碳水化合物可加重胞漿中NADH的堆積,故過量攝入碳水化合物通常是導(dǎo)致本病急性發(fā)作或者加重病情進(jìn)展的誘因[6]。此外,Citrin蛋白缺乏時,細(xì)胞質(zhì)中的天冬氨酸不足,這種氨基酸作為合成蛋白質(zhì)的原料在缺乏時則會影響蛋白質(zhì)的合成,而且通過與瓜氨酸合成精氨酰琥珀酸而參與尿素合成,因此出現(xiàn)低蛋白血癥、高氨血癥和瓜氨酸血癥的臨床表現(xiàn)[7~9]。

    3 臨床特點(diǎn)

    2001年,Abukawa等[10]與Tomomasa等[11]分別發(fā)現(xiàn)希特林蛋白缺乏還可在新生兒或嬰幼兒時期引起特殊類型的肝炎及黃疸的發(fā)生。由于它們的臨床表現(xiàn)并不相同,臨床上分為兩類:第一類為希特林蛋白缺乏所致新生兒肝內(nèi)膽汁淤積癥(neonatal intrahepatic cholestasis caused by citrin deficiency,NICCD),第二類為成年發(fā)作II型瓜氨酸血癥(adult-onset type II citrullinemia, CTLN2)。

    3.1 新生兒肝內(nèi)膽汁淤積 Ohura等[12]于1997年首先報道1例出現(xiàn)一過性的瓜氨酸血癥的新生兒肝炎病例,并于2001年發(fā)現(xiàn)該類患者在SLC25A13基因上具有與CTLN2相同變異。Tomamasa等[11]于2002年將這種在新生兒及嬰幼兒人群中出現(xiàn)的特殊類型的肝炎,同時伴有多種氨基酸血癥、膽汁淤積、低蛋白血癥、半乳糖血癥和低血糖為主要表現(xiàn)的疾病,命名為NICCD并闡述如下:本病發(fā)病年齡多在2個月齡以內(nèi),很少晚于5個月齡,男女比例無差異,平均出生體質(zhì)量低于正常。主要臨床表現(xiàn)有:(1)新生兒或嬰兒期起病,有肝大、黃疸等嬰兒肝炎綜合征表現(xiàn),部分患兒可有凝血功能障礙,可有白內(nèi)障等半乳糖血癥表現(xiàn);(2)發(fā)育遲緩;(3)血生化檢測可發(fā)現(xiàn)膽紅素(直接膽紅素為主)、膽汁酸、酶學(xué)指標(biāo)(如GGT,ALP,AST,ALT等)等升高,而白蛋白/總蛋白降低,同時有不同程度高血氨、高乳酸血癥,往往伴甲胎蛋白明顯增高;(4)血氨基酸分析發(fā)現(xiàn)瓜氨酸、蘇氨酸、蛋氨酸、酪氨酸和精氨酸增高;(5)尿液分析可有半乳糖、半乳糖醇和半乳糖酸等半乳糖血癥標(biāo)志物的增高[5]。

    3.2 成年發(fā)作II型瓜氨酸血癥 Kobayashi等[10]報道本病發(fā)病年齡可以從11~79歲,其中以20~50歲為高發(fā)年齡段。男女比例接近2∶1,而Takenaka等[13]報道了42例CTLN2患者中男女發(fā)病率比為33∶9,平均發(fā)病年齡為34.7歲??傮w上男性患病率高于女性。臨床上主要表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作性的精神行為異常,伴不同程度的意識障礙甚至昏迷,起病急驟,可有身形消瘦表現(xiàn)。常由飲酒(該類患者不耐受酒精)、藥物或感染所誘發(fā)。平素有偏食習(xí)慣,該類患者從小厭糖食卻喜食富含蛋白質(zhì)和脂類食物如花生、豆類、雞蛋、魚肉等。

    高脂血癥和肝癌是本病的主要并發(fā)癥,約超過10%的患者合并有肝臟腫瘤。約有40%的患者開始被診斷為精神神經(jīng)類疾病如癲癇、精神分裂癥、抑郁癥、睡眠病和帕金森氏病[14]。本病預(yù)后不良,常于發(fā)病幾年后因腦水腫而死亡。

    4 輔助檢查

    4.1 實驗室檢查 (1)生化檢查:血有機(jī)酸代謝篩查可發(fā)現(xiàn)瓜氨酸水平升高,伴或不伴精氨酸水平升高。對于CTLN2,生化檢查可發(fā)現(xiàn)血氨水平升高,通常為疾病發(fā)作期,并且以夜間顯著升高為特點(diǎn),而發(fā)作間期可能僅輕度升高或正常。(2)免疫組化檢查:酶學(xué)檢查可發(fā)現(xiàn)大多數(shù)患者肝臟特異性的精氨琥珀酸合成酶活性低下。但其腎臟及培養(yǎng)的成纖維細(xì)胞ASS活性、ASS基因及其mRNA無異常,據(jù)此可與經(jīng)典型瓜氨酸血癥,又名I型瓜氨酸血癥鑒別。肝臟組織學(xué)檢查見脂肪肝,但也發(fā)現(xiàn)肝纖維化及肝硬化。(3)基因測定:目前研究發(fā)現(xiàn)存在81種基因突變形式[15],包括錯義突變、無義突變、插入及缺失突變等,其中以錯義突變占據(jù)比例較大[16],而采用聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)技術(shù)進(jìn)行基因序列的測定為診斷本病的金標(biāo)準(zhǔn)。

    Komatsu等[17]通過對19例Citrin蛋白缺乏癥的患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)該類患者的體質(zhì)量指數(shù)<20 kg/m2,血清胰分泌性胰蛋白酶抑制因子(pancreatic secretory trypsin inhibitor, PSTI)>29 ng/ml。其中89%的患者出現(xiàn)肝硬化表現(xiàn),21%的患者曾被診斷為非酒精性脂肪性肝病(NAFLD),該病是Citrin缺陷相關(guān)的脂肪性肝炎。于是他們提出當(dāng)臨床醫(yī)師遇到脂肪肝的患者同時卻缺乏糖尿病、肥胖和代謝綜合征表現(xiàn),但既往曾有反復(fù)發(fā)作的胰腺炎病史或血清學(xué)檢查提示PSTI水平升高者,要考慮Citrin缺陷病的可能。其中不飲酒而反復(fù)發(fā)作的慢性胰腺炎,是Citrin缺陷的一個重要指征。其中,PSTI主要由胰臟表達(dá),但大多數(shù)CTLN2患者肝臟出現(xiàn)PSTI大量分泌和高效表達(dá),提示血漿PSTI可作為CTLN2患者的特異性標(biāo)志[18,19]。

    4.2 影像學(xué)檢查 頭顱CT及MRI檢查通常無特異性表現(xiàn),可有腦萎縮性改變。急性起病的成人型患者早期,由于腦組織缺乏完整的尿素循環(huán),血氨的升高則產(chǎn)生神經(jīng)毒性,使腦星形細(xì)胞內(nèi)谷氨酰胺合成增多,導(dǎo)致水分滲入細(xì)胞,從而引起腦水腫[20]。

    5 診斷及鑒別診斷

    Citrin蛋白缺乏癥的診斷主要依據(jù)臨床表現(xiàn)、實驗室檢查及基因測定等方面綜合評估。其中以基因測定明確存在基因突變?yōu)樵\斷本病的金標(biāo)準(zhǔn)[21]。

    本病主要與下列可引起血氨升高,引發(fā)類似于肝性腦病樣癥狀的疾病鑒別:(1)瓜氨酸血癥I型,即經(jīng)典型瓜氨酸血癥:本病由于ASS缺陷所致尿素循環(huán)受阻而引起高氨血癥,屬于常染色體隱性遺傳性疾病,其致病基因位于第9號染色體長臂(9q34qter),主要的臨床表現(xiàn)為嘔吐、嗜睡、驚厥和昏迷等,通常在新生兒期起病,多在嬰兒期死亡,多數(shù)患兒出生時無臨床表現(xiàn),24~72 h后出現(xiàn)上述臨床癥狀,并且很快進(jìn)展至呼吸衰竭及昏迷,病死率極高;(2)鳥氨酸氨甲酰轉(zhuǎn)移酶缺乏癥:是一種相對常見且十分嚴(yán)重的遺傳代謝性疾病,由鳥氨酸甲?;D(zhuǎn)移酶(ornithine carbamoyl transferase,OTC)基因突變引起,為X連鎖隱性遺傳病,臨床表現(xiàn)為高氨血癥及繼發(fā)性的神經(jīng)系統(tǒng)和肝臟損害,嚴(yán)重者在新生兒階段出現(xiàn)嘔吐、拒食、嗜睡、抽搐、昏迷以致死亡,通過血液串聯(lián)質(zhì)譜分析可進(jìn)行診斷;(3)肝豆?fàn)詈俗冃?hepatolenticular degeneration,HLD):由Wilson在1912年首先描述,故又稱為Wilson病(WD),是一種常染色體隱性遺傳性疾病,以銅代謝障礙引起的肝硬化、基底節(jié)損害為主的腦變性疾病為特點(diǎn),以進(jìn)行性加重的錐體外系癥狀、精神癥狀、肝硬化、腎功能損害及角膜色素環(huán)為主要表現(xiàn),好發(fā)于青少年。上述疾病的實驗室檢查特點(diǎn)見表1。

    6 治 療

    6.1 基本治療 對于NICCD患兒,飲食方面可給予高蛋白、高脂、低碳水化合物飲食,注意補(bǔ)充必需氨基酸,包括精氨酸,有研究表明,不應(yīng)限制或糾正其嗜食富含高脂、高蛋白而厭食谷類的飲食傾向。由于存在血半乳糖及短鏈、長鏈?;鈮A增高,因此無乳糖或富含中鏈脂酰肉堿的配方奶被廣泛應(yīng)用于改善癥狀,苯巴比妥和熊脫氧膽酸用于黃疸對癥處理,適當(dāng)補(bǔ)充維生素E可改善氧化應(yīng)激,有出血傾向患兒給予維生素K治療。少數(shù)病情嚴(yán)重患兒需進(jìn)行肝移植[22,23]。

    對于CTLN2患者,因其存在明顯的高氨血癥,為減輕高血氨對神經(jīng)系統(tǒng)的毒性作用,應(yīng)長期堅持低碳水化合物飲食,可給予苯甲酸鈉、苯乙酸鈉等降低血氨。精氨酸可改善線粒體尿素循環(huán)酶的活性,因而可降低血氨水平,血氨顯著升高時可進(jìn)行血液或腹膜透析治療[24,25]。

    表1 血氨升高類疾病的實驗室檢查特點(diǎn)

    注:ASS為精氨酸琥珀酸合成酶

    有文獻(xiàn)報道了3例CTLN2型患者在急性期時為減輕腦水腫而予以脫水降顱壓治療,其中2例因同時予以甘油及甘露醇治療而引起腦水腫迅速進(jìn)展,另1例則只輸注了甘露醇而使癥狀得以緩解,推測輸注甘油可引起細(xì)胞漿內(nèi)NADH/NAD+比值的升高,影響了細(xì)胞的代謝從而使疾病加速進(jìn)展,而甘露醇則對機(jī)體代謝的影響極小[6]。故對于伴有肝性腦病的CTLN2患者,使用甘油果糖會使體內(nèi)NADH/NAD+比值升高,進(jìn)一步加重高血氨和腦損傷,所以在減輕腦水腫時應(yīng)選用甘露醇予以治療。

    6.2 肝移植 因本病病因為肝臟中特異性的Citrin蛋白缺乏所致,故上述保守治療只能延緩病情的發(fā)展,并不能根治本病,目前對Citrin缺乏癥惟一有效的治療方法為肝移植,但對于移植后患者生存質(zhì)量及時間缺乏相關(guān)研究,因此對肝移植后的效果尚難評價。

    7 預(yù) 后

    本病雖然與發(fā)現(xiàn)是否及時及長期治療過程密切相關(guān),但是臨床分型不同,其預(yù)后相差很多。其中,NICCD病程多為自限性,預(yù)后較好。但也有患兒盡管經(jīng)過積極治療仍然發(fā)展為肝衰竭,最終需進(jìn)行肝臟移植。在NICCD癥狀緩解后的代償期,部分患者可以表現(xiàn)為健康狀態(tài),而受環(huán)境、飲食結(jié)構(gòu)或個體素質(zhì)等因素的影響,有些患者機(jī)體適應(yīng)機(jī)制受損或代償機(jī)制失調(diào),部分患兒癥狀緩解十到數(shù)十年后發(fā)展為致命性的CTLN2,或者在癥狀緩解后出現(xiàn)低血糖酮癥、智能發(fā)育的短暫落后,以及癲癇發(fā)作、胰腺炎、高蛋白飲食嗜好等其他類似于CTLN2的表現(xiàn)[26]。而成人型總體預(yù)后不良,從癥狀出現(xiàn)到死亡平均時間為26.4個月,71%的患者存活時間不超過2年[14]。

    1 Kobayashi K,Sinasac DS,Iijima M,et al.The gene mutated in adult-onset type II citrullinaemia encodes a putative mitochondrial carrier protein[J].Nat Genet,1999,22(2):159-163.

    2 Kobayashi K,Bang LY,Xian LM,et al.Screening of nine SLC25A13 mutations: their frequency in patients with citrin deficiency and high carrier rates in Asian populations[J].Mol Genet Metab,2003,80(3):356-359.

    3 Shigematsu Y,Hirano S,Hata I,et al.Newborn mass screening and selective screening using electrospray tandem mass spectrometry in Japan[J].J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci,2002,776(1):39-48.

    4 Saheki T,Inoue K,Tushima A,et al.Citrin deficiency and current treatment concepts[J].Mol Genet Metab,2010,100(Suppl 1):S59-S64.

    5 Saheki T,Kobayashi K.Mitochondrial aspartate glutamate carrier (citrin) deficiency as the cause of adult-onset type II citrullinemia (CTLN2) and idiopathic neonatal hepatitis (NICCD)[J].J Hum Genet,2002,47(7):333-341.

    6 Yazaki M,Takei Y,Kobayashi K,et al.Risk of worsened encephalopathy after intravenous glycerol therapy in patients with adult-onset type II citrullinemia (CTLN2)[J].Intern Med,2005,44(3):188-195.

    7 Saheki T,Kobayashi K,Iijima M,et al.Adult-onset type II citrullinemia and idiopathic neonatal hepatitis caused by citrin deficiency: involvement of the aspartate glutamate carrier for urea synthesis and maintenance of the urea cycle[J].Mol Genet Metab,2004,81(Suppl 1):S20-S26.

    8 Yeh JN,Jeng YM,Chen HL,et al.Hepatic steatosis and neonatal intrahepatic cholestasis caused by citrin deficiency (NICCD) in Taiwanese infants[J].J Pediatr,2006,148(5):642-646.

    9 Ohura T,Kobayashi K,Tazawa Y,et al.Neonatal presentation of adult-onset type II citrullinemia[J].Hum Genet,2001,108(2):87-90.

    10 Abukawa D,Ohura T,Iinuma K,et al.An undescribed subset of neonatal intrahepatic cholestasis associated with multiple hyperaminoacidemia[J].Hepatol Res,2001,21(1):8-13.

    11 Tomomasa T,Kobayashi K,Kaneko H,et al.Possible clinical and histologic manifestations of adult-onset type II citrullinemia in early infancy[J].J Pediatr,2001,138(5):741-743.

    12 Ohura T,Abukawa D,Aikawa J,et al.Disturbance of amino acids metabolism in infants with idiopathic neonatal hepatitis[J].Jpn J Pediatr Soc,1997,101:1522-1525.

    13 Takenaka K,Yasuda I,Araki H,et al.Type II citrullinemia in an elder patient treated with living related partial liver transplantation[J].Intern Medicine,2000,39(7):553-558.

    14 Saheki T, Kobayashi K. Mitochondrial aspartate glutamate carrier(citrin) deficiency as the cause of adult-onset type II citrullinemia (CTLN2) and idiopathic neonatal hepatitis (NICCD)[J].J Hum Genet,2002,47(7):333-341.

    15 Song YZ,Zhang ZH,Lin WX,et al.SLC25A13 gene analysis in citrin deficiency: sixteen novel mutations in East Asian patients, and the mutation distribution in a large pediatric cohort in China[J].PLoS One,2013,8(9):e74544.

    16 Zhang ZH,Lin WX,Deng M,et al.Clinical, molecular and functional investigation on an infant with neonatal intrahepatic cholestasis caused by citrin deficiency (NICCD)[J].PLoS One,2014,9(2):e89267.

    17 Komatsu M,Yazaki M,Tanaka N,et al.Citrin deficiency as a cause of chronic liver disorder mimicking non-alcoholic fatty liver disease[J].J Hepatol,2008,49(5):810-820.

    18 Tsuboi Y,Fujino Y,Kobayashi K,et al.High serum pancreatic secretory trypsin inhibitor before onset of type II citrullinemia[J].Neurology,2001,57(5):933.

    19 Kobayashi K,Horiuchi M,Saheki T.Pancreatic secretory trypsin inhibitor as a diagnostic marker for adult-onset type II citrullinemia[J].Hepatology,1997,25(5):1160-1165.

    20 Rama Rao KV,Norenberg MD.Glutamine in the pathogenesis of hepatic encephalopathy: the Trojan horse hypothesis revisited[J].Neurochem Res,2014,39(3):593-598.

    21 H?berle J,Boddaert N,Burlina A,et al.Suggested guidelines for the diagnosis and management of urea cycle disorders[J].Orphanet J Rare Dis,2012,7:32.

    22 Nagasaka H,Okano Y,Tsukahara H,et al.Sustaining hypercitrullinemia, hypercholesterolemia and augmented oxidative stress in Japanese children with aspartate/glutamate carrier isoform 2-citrin-deficiency even during the silent period[J].Mol Genet Metab,2009,97(1):21-26.

    23 Saheki T,Kobayashi K,Terashi M,et al.Reduced carbohydrate intake in citrin-deficient subjects[J].J Inherit Metab Dis,2008,31(3):386-394.

    24 Mutoh K,Kurokawa K,Kobayashi K,et al.Treatment of a citrin-deficient patient at the early stage of adult-onset type II citrullinaemia with arginine and Sodium pyruvate[J].J Inherit Metab Dis,2008,31(Suppl 2):S343-S347.

    25 Hayasaka K,Numakura C,Toyota K,et al.Treatment with lactose (galactose)-restricted and medium-chain triglyceride-supplemented formula for neonatal intrahepatic cholestasis caused by citrin deficiency[J].JIMD Rep,2012,2:37-44.

    26 Ohura T,Kobayashi K,Tazawa Y,et al.Clinical pictures of 75 patients with neonatal intrahepatic cholestasis caused by citrin deficiency (NICCD)[J].J Inherit Metab Dis,2007,30(2):139-144.

    100053 北京,首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

    王向波,E-mail:xb90956@sina.cn

    10.3969 / j.issn.1671-6450.2014.09.039

    2014-05-04)

    猜你喜歡
    希特瓜氨酸缺乏癥
    如何防范家禽鈣磷缺乏癥
    淺談17-羥化酶缺乏癥及MDT治療
    豬只硒缺乏癥的預(yù)防措施和治療方法
    印邦長拍女記者臉惹眾怒
    兩瓶酒毀掉一位部長
    中外文摘(2017年15期)2017-11-13 14:02:10
    血漿L-瓜氨酸和L-精氨酸濃度分析方法建立及應(yīng)用
    類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎瓜氨酸化反應(yīng)研究的最新進(jìn)展
    瓜氨酸血癥II型1例
    印度影片《印度超人前傳》人性美丑的解讀
    大眾文藝(2014年5期)2014-03-12 02:09:59
    羔羊銅缺乏癥的診斷與治療
    草食家畜(2012年2期)2012-03-20 13:22:37
    人妻一区二区av| 热re99久久精品国产66热6| 国产爽快片一区二区三区| 97超碰精品成人国产| 肉色欧美久久久久久久蜜桃| 成人国语在线视频| 国模一区二区三区四区视频| 99热这里只有精品一区| 亚洲成色77777| av免费观看日本| 99九九线精品视频在线观看视频| 人妻系列 视频| 久久国产精品男人的天堂亚洲 | videosex国产| 视频区图区小说| 制服人妻中文乱码| 51国产日韩欧美| 在线观看人妻少妇| 日本黄大片高清| 成人国产av品久久久| 人妻一区二区av| 婷婷色麻豆天堂久久| 精品久久久久久久久av| a 毛片基地| 欧美精品高潮呻吟av久久| 国产av精品麻豆| 日韩不卡一区二区三区视频在线| 99九九在线精品视频| 九九爱精品视频在线观看| 亚洲国产日韩一区二区| 亚洲美女视频黄频| 婷婷色综合www| 精品亚洲乱码少妇综合久久| 中文字幕人妻丝袜制服| 国产精品免费大片| 日韩一区二区三区影片| 91精品一卡2卡3卡4卡| 亚洲av中文av极速乱| 国产精品三级大全| 亚洲精品成人av观看孕妇| 日韩欧美一区视频在线观看| 超色免费av| 亚洲欧洲精品一区二区精品久久久 | 黄片播放在线免费| 晚上一个人看的免费电影| 在线精品无人区一区二区三| 国产极品粉嫩免费观看在线 | kizo精华| 69精品国产乱码久久久| 一区二区三区免费毛片| 日本91视频免费播放| 亚洲成色77777| 国产一区二区在线观看av| 国产av国产精品国产| 国产精品99久久99久久久不卡 | 免费黄网站久久成人精品| 亚洲人成网站在线观看播放| 久久精品国产亚洲av涩爱| 赤兔流量卡办理| 午夜免费男女啪啪视频观看| 日本欧美视频一区| 天天影视国产精品| 精品99又大又爽又粗少妇毛片| 亚洲精品久久成人aⅴ小说 | 夜夜看夜夜爽夜夜摸| 亚洲av.av天堂| 最后的刺客免费高清国语| 97在线人人人人妻| 高清黄色对白视频在线免费看| 啦啦啦在线观看免费高清www| 欧美 亚洲 国产 日韩一| 免费黄频网站在线观看国产| 天天躁夜夜躁狠狠久久av| 久久久精品94久久精品| 秋霞在线观看毛片| 国产精品一区二区三区四区免费观看| 七月丁香在线播放| 欧美xxxx性猛交bbbb| 高清在线视频一区二区三区| 男女免费视频国产| 成人影院久久| 在线亚洲精品国产二区图片欧美 | 中文乱码字字幕精品一区二区三区| 国产色婷婷99| 在线观看免费日韩欧美大片 | 最近中文字幕2019免费版| av免费在线看不卡| 午夜激情av网站| 国产精品国产av在线观看| 这个男人来自地球电影免费观看 | 国产高清不卡午夜福利| 国产精品三级大全| 麻豆精品久久久久久蜜桃| 亚洲国产精品999| 欧美日韩视频精品一区| 大片免费播放器 马上看| av黄色大香蕉| 我的老师免费观看完整版| 午夜久久久在线观看| 少妇人妻精品综合一区二区| 亚洲性久久影院| 国产精品一国产av| 久久国产亚洲av麻豆专区| 黑人巨大精品欧美一区二区蜜桃 | 国产一区亚洲一区在线观看| 免费黄色在线免费观看| 麻豆成人av视频| av免费观看日本| 美女内射精品一级片tv| 在线观看免费视频网站a站| 亚洲精品自拍成人| 亚洲欧美日韩卡通动漫| 日韩视频在线欧美| 这个男人来自地球电影免费观看 | 精品熟女少妇av免费看| 一级毛片电影观看| 狠狠精品人妻久久久久久综合| 久久精品人人爽人人爽视色| 少妇的逼好多水| 亚洲五月色婷婷综合| 国产毛片在线视频| 亚洲国产av影院在线观看| 中文字幕精品免费在线观看视频 | 美女大奶头黄色视频| 国产视频首页在线观看| 亚洲精品乱码久久久v下载方式| 九九在线视频观看精品| 亚洲欧洲日产国产| 三上悠亚av全集在线观看| 国产男女超爽视频在线观看| 国产片内射在线| 性色av一级| 国产成人精品福利久久| 少妇的逼好多水| 建设人人有责人人尽责人人享有的| 久久鲁丝午夜福利片| 久久99热这里只频精品6学生| 国模一区二区三区四区视频| 各种免费的搞黄视频| 免费人成在线观看视频色| 大话2 男鬼变身卡| 欧美精品国产亚洲| 久久久久网色| 老熟女久久久| 国产毛片在线视频| 亚洲精品久久久久久婷婷小说| 日韩av免费高清视频| 亚洲四区av| 久久久久久久亚洲中文字幕| 国产精品久久久久久久电影| 一区二区av电影网| 亚洲综合精品二区| 在线观看人妻少妇| 国产免费福利视频在线观看| 精品久久蜜臀av无| 精品久久久精品久久久| 午夜激情福利司机影院| 欧美3d第一页| 国产又色又爽无遮挡免| 国产免费福利视频在线观看| 久久久国产一区二区| 老司机影院成人| 热re99久久精品国产66热6| 精品亚洲乱码少妇综合久久| 亚洲无线观看免费| 边亲边吃奶的免费视频| 欧美精品国产亚洲| 亚洲精品中文字幕在线视频| 国产熟女欧美一区二区| 黄片播放在线免费| 91成人精品电影| 18在线观看网站| 91精品国产国语对白视频| av在线老鸭窝| 美女主播在线视频| 国产精品久久久久久精品电影小说| 午夜福利,免费看| 日日撸夜夜添| 国产亚洲一区二区精品| 国产高清不卡午夜福利| 激情五月婷婷亚洲| 老女人水多毛片| 日韩一本色道免费dvd| 亚洲,一卡二卡三卡| 夜夜爽夜夜爽视频| 国产极品粉嫩免费观看在线 | 久久久a久久爽久久v久久| 一级爰片在线观看| 五月开心婷婷网| 交换朋友夫妻互换小说| 自拍欧美九色日韩亚洲蝌蚪91| 一二三四中文在线观看免费高清| 日韩亚洲欧美综合| 国产欧美日韩一区二区三区在线 | 国产精品一国产av| 精品一区在线观看国产| 一本一本综合久久| 欧美成人午夜免费资源| 精品酒店卫生间| 国产极品粉嫩免费观看在线 | 精品国产一区二区三区久久久樱花| 国产精品欧美亚洲77777| 国产欧美日韩一区二区三区在线 | 亚洲国产欧美日韩在线播放| 欧美精品人与动牲交sv欧美| 丰满少妇做爰视频| 免费看光身美女| 五月玫瑰六月丁香| 免费黄网站久久成人精品| 精品人妻偷拍中文字幕| 最后的刺客免费高清国语| 国产精品不卡视频一区二区| 一本—道久久a久久精品蜜桃钙片| 51国产日韩欧美| 国产精品一区二区在线观看99| 欧美另类一区| tube8黄色片| 亚洲av国产av综合av卡| 一级毛片我不卡| 国产精品不卡视频一区二区| 国产亚洲欧美精品永久| 国产乱人偷精品视频| 视频在线观看一区二区三区| 热99国产精品久久久久久7| 十八禁网站网址无遮挡| 精品久久国产蜜桃| 乱人伦中国视频| 亚洲精品自拍成人| 国产精品嫩草影院av在线观看| 国产精品不卡视频一区二区| 啦啦啦在线观看免费高清www| 美女视频免费永久观看网站| 最新的欧美精品一区二区| 性色avwww在线观看| 日韩成人伦理影院| 国产亚洲午夜精品一区二区久久| 精品亚洲成a人片在线观看| 欧美精品一区二区免费开放| 免费黄色在线免费观看| 夜夜看夜夜爽夜夜摸| 久久青草综合色| 秋霞伦理黄片| 一本—道久久a久久精品蜜桃钙片| 婷婷色av中文字幕| 久久久午夜欧美精品| 婷婷色综合www| 日本黄色日本黄色录像| 99九九线精品视频在线观看视频| 日韩欧美一区视频在线观看| xxx大片免费视频| 日本黄色片子视频| 日韩av在线免费看完整版不卡| 成人无遮挡网站| 人人妻人人爽人人添夜夜欢视频| 夫妻午夜视频| 夜夜爽夜夜爽视频| 亚洲精品乱久久久久久| 精品亚洲乱码少妇综合久久| 又大又黄又爽视频免费| 日韩一区二区三区影片| 成人毛片60女人毛片免费| 亚洲婷婷狠狠爱综合网| 十八禁网站网址无遮挡| 男女高潮啪啪啪动态图| 一级毛片aaaaaa免费看小| 亚洲国产精品专区欧美| 久久久久久久国产电影| 国产黄色免费在线视频| 2021少妇久久久久久久久久久| 成人免费观看视频高清| 天美传媒精品一区二区| 一本一本久久a久久精品综合妖精 国产伦在线观看视频一区 | 久久精品人人爽人人爽视色| 亚洲,一卡二卡三卡| 国产不卡av网站在线观看| 精品午夜福利在线看| 成年av动漫网址| 只有这里有精品99| 少妇熟女欧美另类| 亚洲一区二区三区欧美精品| 国产黄色视频一区二区在线观看| 满18在线观看网站| 免费日韩欧美在线观看| 熟女电影av网| 亚洲综合精品二区| 九九在线视频观看精品| 国模一区二区三区四区视频| 国产一区二区三区综合在线观看 | 欧美丝袜亚洲另类| 在线观看免费日韩欧美大片 | 欧美日韩精品成人综合77777| 秋霞在线观看毛片| 视频在线观看一区二区三区| 中文乱码字字幕精品一区二区三区| 国产高清不卡午夜福利| 好男人视频免费观看在线| 人妻制服诱惑在线中文字幕| 久久青草综合色| 久久亚洲国产成人精品v| 亚洲av福利一区| av在线app专区| 精品久久久久久久久亚洲| 人妻系列 视频| 美女大奶头黄色视频| 2021少妇久久久久久久久久久| 人人妻人人澡人人爽人人夜夜| 校园人妻丝袜中文字幕| 精品人妻熟女毛片av久久网站| 97在线视频观看| 日韩视频在线欧美| 日韩精品有码人妻一区| 国产精品久久久久久精品电影小说| 在线观看免费视频网站a站| 国产精品无大码| 午夜91福利影院| 国产高清三级在线| 18在线观看网站| 国产免费一区二区三区四区乱码| h视频一区二区三区| 91aial.com中文字幕在线观看| av国产久精品久网站免费入址| 精品人妻在线不人妻| 观看av在线不卡| 久久99热6这里只有精品| 22中文网久久字幕| 久久精品夜色国产| 中文天堂在线官网| 男人爽女人下面视频在线观看| 精品国产一区二区三区久久久樱花| 午夜福利视频精品| 老司机影院毛片| 一二三四中文在线观看免费高清| videosex国产| 午夜91福利影院| 成人亚洲精品一区在线观看| av卡一久久| 人妻制服诱惑在线中文字幕| 久久国产亚洲av麻豆专区| 国产在线视频一区二区| av国产精品久久久久影院| 在线精品无人区一区二区三| 成人漫画全彩无遮挡| 国产精品人妻久久久久久| 午夜久久久在线观看| 日韩电影二区| 久久久国产一区二区| 亚洲第一av免费看| 国产国拍精品亚洲av在线观看| av在线老鸭窝| 又粗又硬又长又爽又黄的视频| 少妇精品久久久久久久| 久久人人爽人人爽人人片va| 亚洲精品久久成人aⅴ小说 | 精品久久久噜噜| 国产永久视频网站| a 毛片基地| 寂寞人妻少妇视频99o| 最近手机中文字幕大全| 狠狠婷婷综合久久久久久88av| 久久韩国三级中文字幕| 国产男女超爽视频在线观看| 欧美日韩国产mv在线观看视频| 久久精品熟女亚洲av麻豆精品| 看非洲黑人一级黄片| 丝袜在线中文字幕| 国产永久视频网站| 国产在视频线精品| 熟女电影av网| 色婷婷久久久亚洲欧美| 日韩人妻高清精品专区| 国语对白做爰xxxⅹ性视频网站| 久久精品国产亚洲av涩爱| 亚洲一级一片aⅴ在线观看| 大片免费播放器 马上看| 纯流量卡能插随身wifi吗| 日韩av在线免费看完整版不卡| 国产高清有码在线观看视频| 成年女人在线观看亚洲视频| 哪个播放器可以免费观看大片| 日日摸夜夜添夜夜爱| 黑人巨大精品欧美一区二区蜜桃 | 欧美老熟妇乱子伦牲交| 成人国产麻豆网| 欧美亚洲日本最大视频资源| 在线天堂最新版资源| 丰满迷人的少妇在线观看| 新久久久久国产一级毛片| 久久99一区二区三区| 一区二区三区四区激情视频| 18+在线观看网站| 有码 亚洲区| 久久久久久久久久久丰满| 91aial.com中文字幕在线观看| 丝袜脚勾引网站| 欧美变态另类bdsm刘玥| 国产一区二区在线观看av| 99热6这里只有精品| 岛国毛片在线播放| 高清av免费在线| 久热久热在线精品观看| 国产成人精品久久久久久| 最近中文字幕高清免费大全6| 免费人成在线观看视频色| 少妇人妻 视频| 99热全是精品| 国产免费一级a男人的天堂| av国产久精品久网站免费入址| 久久久久久久久久人人人人人人| 美女cb高潮喷水在线观看| 三级国产精品欧美在线观看| 少妇 在线观看| 超色免费av| 国产一级毛片在线| 亚洲国产精品专区欧美| 青春草视频在线免费观看| 国产精品三级大全| 欧美+日韩+精品| 久久 成人 亚洲| 欧美日韩综合久久久久久| 日韩免费高清中文字幕av| 人妻夜夜爽99麻豆av| 精品人妻熟女av久视频| 国产一区二区三区av在线| 18禁观看日本| 爱豆传媒免费全集在线观看| 少妇被粗大的猛进出69影院 | 国产免费视频播放在线视频| 99国产综合亚洲精品| 国产精品嫩草影院av在线观看| 久久热精品热| av不卡在线播放| 免费高清在线观看日韩| 国产成人freesex在线| av一本久久久久| 欧美97在线视频| 五月玫瑰六月丁香| 十八禁高潮呻吟视频| 男人操女人黄网站| a级毛色黄片| 午夜日本视频在线| 狂野欧美白嫩少妇大欣赏| 亚洲成色77777| 91精品国产国语对白视频| 女性生殖器流出的白浆| av一本久久久久| 亚洲精品久久成人aⅴ小说 | 亚洲精品色激情综合| 内地一区二区视频在线| 在线观看免费日韩欧美大片 | 人妻夜夜爽99麻豆av| 嫩草影院入口| 精品人妻熟女毛片av久久网站| 国产视频首页在线观看| 精品一区二区三卡| 亚洲av.av天堂| 99热这里只有精品一区| 亚洲色图 男人天堂 中文字幕 | 精品一品国产午夜福利视频| 亚洲情色 制服丝袜| 亚洲欧美成人精品一区二区| 99热网站在线观看| 爱豆传媒免费全集在线观看| 内地一区二区视频在线| 伊人久久国产一区二区| 亚洲激情五月婷婷啪啪| 亚洲av不卡在线观看| 日韩制服骚丝袜av| 精品视频人人做人人爽| 黄色怎么调成土黄色| 久久国产精品大桥未久av| 亚洲国产精品成人久久小说| 亚洲色图 男人天堂 中文字幕 | 内地一区二区视频在线| 国产亚洲欧美精品永久| 精品人妻熟女毛片av久久网站| videossex国产| 我的老师免费观看完整版| 青春草国产在线视频| 免费播放大片免费观看视频在线观看| 久久国产精品男人的天堂亚洲 | 性色av一级| 国产一区二区在线观看av| 大又大粗又爽又黄少妇毛片口| 美女xxoo啪啪120秒动态图| 久久女婷五月综合色啪小说| 国产 精品1| 如日韩欧美国产精品一区二区三区 | 国产毛片在线视频| 日韩欧美精品免费久久| 国产精品 国内视频| 欧美成人精品欧美一级黄| 十分钟在线观看高清视频www| 欧美变态另类bdsm刘玥| 91精品国产国语对白视频| 人妻夜夜爽99麻豆av| 国产无遮挡羞羞视频在线观看| 国产成人91sexporn| 久久这里有精品视频免费| av在线播放精品| 夜夜看夜夜爽夜夜摸| 人妻系列 视频| 亚洲国产av影院在线观看| 秋霞伦理黄片| 久久韩国三级中文字幕| 久久久欧美国产精品| 久久青草综合色| 午夜福利在线观看免费完整高清在| 建设人人有责人人尽责人人享有的| 搡女人真爽免费视频火全软件| 男女无遮挡免费网站观看| 午夜免费鲁丝| 亚洲av日韩在线播放| 亚洲成人一二三区av| 一本色道久久久久久精品综合| a级片在线免费高清观看视频| 久久97久久精品| 高清黄色对白视频在线免费看| 婷婷色av中文字幕| 亚洲国产av新网站| 国产日韩欧美亚洲二区| 精品午夜福利在线看| 一本一本久久a久久精品综合妖精 国产伦在线观看视频一区 | 日本色播在线视频| 三上悠亚av全集在线观看| 人人妻人人澡人人看| 在线观看人妻少妇| 亚洲情色 制服丝袜| 女性生殖器流出的白浆| 能在线免费看毛片的网站| 中文字幕人妻丝袜制服| 国产乱来视频区| 桃花免费在线播放| 亚洲性久久影院| 一本大道久久a久久精品| 国产精品成人在线| 久久久国产欧美日韩av| 国产成人av激情在线播放 | 国产成人a∨麻豆精品| 天天操日日干夜夜撸| 嘟嘟电影网在线观看| 中文精品一卡2卡3卡4更新| 国产在线视频一区二区| 亚洲国产色片| 视频区图区小说| 80岁老熟妇乱子伦牲交| 丝袜美足系列| 亚洲av中文av极速乱| 十八禁高潮呻吟视频| 国产日韩一区二区三区精品不卡 | 国产成人免费无遮挡视频| 国产永久视频网站| 久久精品国产鲁丝片午夜精品| 日韩强制内射视频| 久久久久久久久久人人人人人人| a级毛色黄片| 一本—道久久a久久精品蜜桃钙片| 高清视频免费观看一区二区| 中文字幕精品免费在线观看视频 | 高清不卡的av网站| 日韩一本色道免费dvd| 久久久久久久久久久丰满| 成人18禁高潮啪啪吃奶动态图 | 男男h啪啪无遮挡| 日韩人妻高清精品专区| 如何舔出高潮| 国产精品秋霞免费鲁丝片| 十八禁高潮呻吟视频| 亚洲久久久国产精品| 久久久久视频综合| 91成人精品电影| 最近最新中文字幕免费大全7| 日本91视频免费播放| 国国产精品蜜臀av免费| 国产成人freesex在线| 亚洲国产最新在线播放| 九九在线视频观看精品| 午夜老司机福利剧场| 成年美女黄网站色视频大全免费 | 在线天堂最新版资源| 久久久久国产精品人妻一区二区| 永久网站在线| 亚洲精品第二区| 日韩精品有码人妻一区| 亚洲第一av免费看| 黑人欧美特级aaaaaa片| 一本一本久久a久久精品综合妖精 国产伦在线观看视频一区 | av黄色大香蕉| 国产精品欧美亚洲77777| 人妻制服诱惑在线中文字幕| 亚洲精品国产av成人精品| 两个人的视频大全免费| 国产精品一区www在线观看| 制服丝袜香蕉在线| 欧美精品亚洲一区二区| 欧美日韩成人在线一区二区| 亚洲精品国产av蜜桃| 日本vs欧美在线观看视频| 亚洲三级黄色毛片| 亚洲欧洲精品一区二区精品久久久 | 男人添女人高潮全过程视频| 国产精品久久久久久av不卡| 亚洲精品,欧美精品| 亚洲三级黄色毛片| 王馨瑶露胸无遮挡在线观看| freevideosex欧美| 国产色婷婷99| 亚洲婷婷狠狠爱综合网| 91aial.com中文字幕在线观看| 在线观看免费视频网站a站| 精品久久久精品久久久| 欧美人与性动交α欧美精品济南到 | 色视频在线一区二区三区| 人成视频在线观看免费观看| 99久久人妻综合| 久久综合国产亚洲精品|