甲氨蝶呤聯(lián)合阿達(dá)木單抗治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎療效觀察

趙小瑩，白寧

論著·臨床

甲氨蝶呤聯(lián)合阿達(dá)木單抗治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎療效觀察

趙小瑩，白寧

目的分析甲氨蝶呤聯(lián)合阿達(dá)木單抗治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床療效及不良反應(yīng)。方法隨機(jī)選擇2012年9月—2013年8月治療的活動性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者40例為研究對象，分為治療組25例(甲氨蝶呤聯(lián)合阿達(dá)木單抗)和對照組15例(單用甲氨蝶呤)。觀測治療前及治療12、24周各項(xiàng)指標(biāo)變化及不良反應(yīng)。結(jié)果(1)治療24周后，2組總有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(66.0% vs.33.3%，P<0.05)，除關(guān)節(jié)晨僵時(shí)間縮短率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義外(P>0.05)，治療組壓痛減輕率、腫脹減輕率、VAS評分減少率均優(yōu)于對照組(P<0.05)。(2)與治療前比較，治療后2組關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、晨僵時(shí)間及VAS評分在第12、24周均改善(P<0.05)，除晨僵時(shí)間治療24周時(shí)2組效果無明顯差異外(P>0.05)，其他指標(biāo)治療組均較對照組改善明顯(P<0.05)。(3)與治療前比較，治療后2組ESR、CRP、RF在第12、24周均有改善(P<0.05)，且第24周時(shí)治療組優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。(4)治療12、24周后，2組DAS28評分較治療前均有改善(P<0.05)，且治療組優(yōu)于對照組(P<0.05)。(5)2組治療后12、24周Sharp評分較治療前均有改善(P<0.05)，且在24周時(shí)，治療組優(yōu)于對照組(P<0.05)。(6)2組不良反應(yīng)發(fā)生率，治療組低于對照組(4.0%vs.20.0%，P<0.05)。結(jié)論甲氨蝶呤聯(lián)合阿達(dá)木單抗治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎療效顯著，不良反應(yīng)較少，能很快緩解臨床癥狀，值得臨床推廣。

甲氨蝶呤；阿達(dá)木單抗；類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)是一種以外周關(guān)節(jié)炎性反應(yīng)為主的多器官自身免疫性疾病，患者可長期病痛，活動能力降低，嚴(yán)重時(shí)可造成關(guān)節(jié)畸形，甚至致殘[1，2]。目前尚未研究出療效確切的治療方法。甲氨蝶呤是治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的基本藥物，對RA的療效顯著。但服用甲氨蝶呤可能出現(xiàn)嚴(yán)重胃腸道反應(yīng)、口腔潰瘍、脫發(fā)、血小板減低、肝功能異常等不良反應(yīng)，服藥依從性較差，并且服藥劑量越大，不良反應(yīng)發(fā)生率越高[3]。阿達(dá)木單抗(adalimumab，Humira)是第一個(gè)在歐洲獲許可用于RA 的人單克隆抗體；并且是第一個(gè)獲許可與甲氨蝶呤合用或單用于RA 的TNF-α 拮抗劑[4]。阿達(dá)木單抗是抗人腫瘤壞死因子(TNF)的人源化單克隆抗體，是人單克隆D2E7重鏈和輕鏈經(jīng)二硫鍵結(jié)合的二聚物。國外大規(guī)模的研究證實(shí)，阿達(dá)木單抗對RA 患者具有較好的療效[5]。甲氨蝶呤聯(lián)合其他治療類風(fēng)濕藥物是目前臨床治療的研究熱點(diǎn)[6～8]。筆者對25例RA患者采用甲氨蝶呤聯(lián)合阿達(dá)木單抗治療，效果良好,報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2012年9月—2013年8月我院治療活動性RA患者40例，均符合美國風(fēng)濕病協(xié)會(ACR)1987年制定的RA診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]及2009年ACR和歐洲抗風(fēng)濕聯(lián)盟(EULAR)聯(lián)合修訂的新標(biāo)準(zhǔn)[9]。排除標(biāo)準(zhǔn)：重疊其他免疫系統(tǒng)疾病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、硬皮??；準(zhǔn)備妊娠、妊娠或哺乳期婦女、精神病患者；有嚴(yán)重的原發(fā)性心、腦、肝、腎、血液等系統(tǒng)疾病者；有嚴(yán)重的胃炎或近期活動性消化道潰瘍者。40例隨機(jī)分為2組，治療組25例，對照組15例。2組患者性別、年齡、病程、合并癥、家族遺傳史進(jìn)行比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，與患者或其授權(quán)人簽署知情同意書。

表1 2組患者基線資料比較

1.2 治療方法 2組患者根據(jù)病情需要服用雙氯芬酸鈉緩釋膠囊(英太青，中國藥科大學(xué)制藥有限公司生產(chǎn))，記錄開始使用、停用的時(shí)間及每天的用量，并計(jì)算藥物消耗量作為替代指標(biāo)，同時(shí)輔以補(bǔ)充葉酸、鈣劑、骨化三醇及抑酸保護(hù)胃黏膜等對癥治療。治療組25例，均采用甲氨蝶呤聯(lián)合阿達(dá)木單抗治療；甲氨蝶呤10 mg/次口服，1次/周；阿達(dá)木單抗40 mg/次皮下注射， 2次/周。對照組15例，單一采用甲氨蝶呤治療，劑量用法同前。療程均為24周。

1.3 觀察指標(biāo) (1)療效：對2組患者治療24周后壓痛減輕率、腫脹減輕率、晨僵時(shí)間縮短率、VAS評分減少率及總有效率進(jìn)行比較。(2)臨床表現(xiàn)、體征：晨僵時(shí)間、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、受試者對疼痛的評價(jià)(VAS)(以0～100分計(jì)，0分代表完全無痛，100分代表劇烈疼痛)。治療前及治療后12、24周各檢查1次。(3)實(shí)驗(yàn)室檢查：紅細(xì)胞沉降率(ESR，魏氏血沉法)、C反應(yīng)蛋白[CRP，免疫透射比濁法，德賽診斷系統(tǒng)(上海)有限公司]、類風(fēng)濕因子[RF，免疫透射比濁法，德賽診斷系統(tǒng)(上海)有限公司]。治療前及治療12、24周各檢查1次。(4)DAS28評分：DAS28包括人體28個(gè)關(guān)節(jié)的壓痛計(jì)數(shù)、腫脹計(jì)數(shù)、ESR或CRP的水平以及患者自身綜合評估等4個(gè)項(xiàng)目，應(yīng)用如下公式加以運(yùn)算：DAS28=0.56×sqrt(壓痛關(guān)節(jié)數(shù))+0.28×sqrt(腫脹關(guān)節(jié)數(shù))+0.70×In(ESR)+0.014×(患者健康狀況評分)。其中，DAS28<2.6分提示病情緩解；2.6分≤DAS28≤3.2分提示疾病低度活動；3.2分5.1分提示疾病高度活動。最后得出的數(shù)值可用來評估類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的疾病活動性。(5)影像學(xué)變化：影像學(xué)變化主要是通過治療前后的Sharp評分來體現(xiàn)。Sharp評分主要是評價(jià)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的手腕部骨破壞情況。手和腕部的27個(gè)部位被作為評分點(diǎn)：①侵蝕，無骨侵蝕為0分；廣泛骨侵蝕和丟失為5分；界于兩者之間為2～4分。②關(guān)節(jié)腔變窄，無狹窄為0分；局部狹窄1分；彌漫狹窄但面積<50%為2分；彌漫狹窄、面積>50%為3分；強(qiáng)直為4分。治療前及治療后12、24周各檢查1次。(6)不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組內(nèi)治療前后比較用配對t檢驗(yàn)，2組之間比較用成組t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用χ2檢驗(yàn)；等級資料用秩和檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 療效比較 治療后2組除關(guān)節(jié)晨僵時(shí)間縮短率療效相近外(P﹥0.05)，治療組壓痛減輕率、腫脹減輕率、VAS評分減少率及總有效率均明顯優(yōu)于治療組(P﹤0.05)。見表2。

表2 2組有效率比較 [例(%)]

注：與對照組比較，*P﹤0.05

表3 2組臨床表現(xiàn)相關(guān)指標(biāo)比較

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組治療后同時(shí)點(diǎn)比較，#P<0.05

2.2 臨床表現(xiàn) 與治療前比較，治療后12、24周2組各指標(biāo)均改善(P<0.05)，除第24周時(shí)2組晨僵時(shí)間治療效果無明顯差異(P>0.05)外其他指標(biāo)治療組較對照組均改善明顯(P<0.05)。見表3。

2.3 ESR、CRP、RF比較 與治療前比較，治療后第12、24周2組ESR、CRP、RF均有改善(P<0.05)；且第24周時(shí)治療組優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 2組ESR、CRP、RF比較

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組治療后同時(shí)點(diǎn)比較，#P<0.05

2.4 DAS28評分比較 治療前2組DAS28評分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，與治療前比較，2組治療12、24周后均有改善(P<0.05)，且治療組優(yōu)于對照組(P<0.05)。見表5。

2.5 Sharp評分比較 治療前2組Sharp 評分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療第12、24周2組Sharp評分較治療前均有改善(P<0.05)，第12周2組之間比較無明顯差異(P>0.05)，而第24周時(shí)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表5。

表5 2組的DAS28、Sharp評分比較分)

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組治療后同時(shí)點(diǎn)比較，#P<0.05

2.6 不良反應(yīng) 治療組患者皮膚局部皮疹1例，余未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。對照組嚴(yán)重惡心、嘔吐等胃腸道不適2例，口腔潰瘍、血小板降低1例并退出甲氨蝶呤治療。治療組不良反應(yīng)發(fā)生率及嚴(yán)重程度均明顯低于對照組(4.0%vs.20.0%，P﹤0.05)。

3 討 論

上述研究結(jié)果表明，甲氨蝶呤聯(lián)合阿達(dá)木單抗治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎起效快，其關(guān)節(jié)腫脹及壓痛關(guān)節(jié)數(shù)、VAS評分、晨僵時(shí)間、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及DAS28評分、Sharp評分均下降較快，療效明顯優(yōu)于甲氨蝶呤單藥效果，且不良反應(yīng)相對較少，是一種有效的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療方法。但因阿達(dá)木單抗價(jià)格昂貴，需根據(jù)患者經(jīng)濟(jì)情況而定，而且在治療過程中應(yīng)注意觀察藥物不良反應(yīng)，定期監(jiān)測各項(xiàng)指標(biāo)，以保證用藥安全性。

1 趙凌.甲氨蝶呤、來氟米特聯(lián)合小劑量潑尼松治療老年類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的療效觀察[J].臨床合理用藥，2010,3(16)：24.

2 中華醫(yī)學(xué)會風(fēng)濕病學(xué)分會，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診斷與治療指南[J].中華風(fēng)濕病學(xué)雜志，2010,14(4)：267.

3 Kremer JM，Genovese MC，Grant W，et al.Concomitant leflunomide therapy in patientSwith active rheumatoid arthritiSdespite stable doseSof methortexate[J]．Ann Intern Med，2002，137：726.

4 夏光濤，戶中丹，張立民，等.阿達(dá)木單抗治療風(fēng)濕病的療效評價(jià)[J].醫(yī)藥專論，2011， 32(8)：453.

5 Hoff M,Kvien TK,Kalvesten J,et al. Adalimumab reduceShand bone losSin rheumatoid arthritiSindependent of clinical response:subanalysiSof the PREMIER study[J]. BMC Musculoskeletal Disorders,2011,12(1):54-59.

6 鄭紅梅，鄧紫玉.甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶、硫酸羥氯喹聯(lián)合治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎對血脂的影響[J].昆明醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2013，34(8)：63-66.

7 孫淑銀.羥氯喹聯(lián)合甲氨蝶呤治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的療效[J].求醫(yī)問藥,2013,11(9):286.

8 馮林，馬玲.甲氨蝶呤聯(lián)合雷公藤多甙片治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎療效及安全性觀察[J].臨床和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2013,12(9):659-661.

9 Arnett FC，Edworthy SM，Bloch DA，et al．The American Rheumatism Association l987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis[J]．ArthritiSRheum，1988，31(3)：315.

10 鄧梅，韓志偉，馬大衛(wèi).英夫利昔單抗聯(lián)合甲氨蝶呤治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎療效觀察[J].瀘州醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2013,36(2)：159.

11 楊璐，劉升云.甲氨蝶呤治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的劑量與途徑[J].中國實(shí)用醫(yī)刊,2013,40(11):116-117.

12 歐大明,顏家運(yùn),陳璐佳.甲氨蝶呤聯(lián)合英夫利西治療中、重度類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的療效和安全性[J].中外醫(yī)學(xué)研究,2013,(6):42-43.

13 劉升云,楊璐,張磊,等. 甲氨蝶呤聯(lián)合小劑量潑尼松治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的短期療效與安全性[J].中華內(nèi)科雜志，2013，52(12)：1018-1022.

14 CharleSP,Elliott MJ,DaviSD,et al.Regulation of cytokines,cytokine inhibitors,and acute-phase proteinSfollowing anti-TNF-alpha therapy in rheumatoid arthritis[J].J Immunol,1999,163(3):1521-1528.

Thetherapeuticeffectofcombinationmethotrexatewithadalimumabinrheumatoidarthritis

ZHAOXiaoying*,BAINing.

*DepartmentofEndocrine，theCentralHospitalofHanzhong,Shanxi，Hanzhong723000,China

ObjectiveTo investigate the therapeutic effect of combination adalimumab with methotrexate in rheumatoid arthritiSand adverse reactions.MethodsRandomly selected from September 2012 to August 2013 active rheumatoid arthritiSpatientS(n=40) for the study,they were divided into treatment group with 25 caseS(methotrexate adalimumab) and control group of 15 patientS(methotrexate alone). Observe before treatment,12,24 weekSof treatment,the indicatorSand adverse reactions.Results(1) After 24 weekSof treatment,there are significantly differenceSbetween the two groups' overall efficiency (66.0% vs.33.3%,P<0.05),except for joint shortening duration of morning stiffnesScomparison revealed no significant difference (P>0.05),the treatment group'Sreduce the rate of tenderness,swelling to reduce rates,VASscore decreased rate better than the control group (P<0.05). (2) Compared with before treatment,after treatment,2group'Stender joint count,swollen joint count,morning stiffnesSand VASscoreSat 12 and 24 weekSwere improved (P<0.05),in addition to 24 weekSof treatment duration of morning stiffnesSrevealed no significant difference (P>0.05),other indicatorSof the treatment group improved significantly than in the control group (P<0.05). (3) Compared with before treatment,after treatment,two groups' ESR,CRP，RF at 12 and 24 weekSwere improved (P<0.05),and when the 24 -week treatment group better than the control group,the difference waSstatistically significant (P<0.05). (4) 12 and 24 weekSafter treatment,the two groupSbefore treatment DAS28 score were improved (P<0.05),and the treatment group better than the control group (P<0.05). (5) 2,12 and 24 weekSafter treatment,sharp score were improvement than before treatment (P<0.05),and at 24 weeks,the treatment group better than the control group (P<0.05). (6) 2 groups' incidence of adverse reactions,the treatment group better than the control group (4.0% vs.20.0%,P<0.05).ConclusionCombination of the adalimumab with methotrexate haSeffect on treatment of rheumatoid arthritiSwith significantly fewer adverse reactions,can quickly relieve symptoms,worthy of promotion.

Methotrexate; Adalimumab; Rheumatoid arthritis

723000 陜西省漢中市中心醫(yī)院血液內(nèi)分泌科(趙小瑩)，病理科(白寧)

10.3969 / j.issn.1671-6450.2014.04.016

2013-12-17)