羥苯磺酸鈣聯(lián)合還原型谷胱甘肽治療早期糖尿病腎病臨床研究

劉滇軍,劉輝輝,沈建明,田少江,王黎萍,李駿峰

(湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬人民醫(yī)院,湖北 十堰 442000)

羥苯磺酸鈣聯(lián)合還原型谷胱甘肽治療早期糖尿病腎病臨床研究

劉滇軍,劉輝輝,沈建明,田少江,王黎萍,李駿峰

(湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬人民醫(yī)院,湖北 十堰 442000)

目的 觀察羥苯磺酸鈣聯(lián)合還原型谷胱甘肽治療早期糖尿病腎病(DN)的效果與可能機(jī)制。方法 將63例DNⅢ期患者隨機(jī)分為3組：A組予常規(guī)降糖治療，B組予還原型谷胱甘肽治療，C組予羥苯磺酸鈣聯(lián)合還原型谷胱甘肽治療，療程均為12周，比較3組患者治療前后24 h尿微量白蛋白排泄量(UAE)、血清一氧化氮(NO)、血漿內(nèi)皮素(ET)、血清超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)、血肌酐(SCr)、尿素氮(BUN)、空腹血糖(FBG)、餐后2 h血糖(2 hPG)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)的變化。結(jié)果 B組、C組治療后UAE、NO、ET、氧化應(yīng)激水平均顯著改善(P均<0.05)，且C組上述指標(biāo)改善較B組更為顯著(P均<0.05)；3組治療前后SCr、BUN、FBG、2 hPG、ALT水平差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。結(jié)論 羥苯磺酸鈣聯(lián)合還原型谷胱甘肽可顯著降低早期DN患者的UAE，從而延緩早期DN的進(jìn)展；其機(jī)制可能與通過調(diào)整機(jī)體NO與ET水平、改善機(jī)體氧化應(yīng)激狀態(tài)有關(guān)。

羥苯磺酸鈣；還原型谷胱甘肽；糖尿病腎?。灰谎趸?；內(nèi)皮素；氧化應(yīng)激

當(dāng)今糖尿病已成為嚴(yán)重威脅人類健康的世界性公共衛(wèi)生問題，而糖尿病腎病(DN)是糖尿病的主要微血管并發(fā)癥，也是引起終末期腎病的常見原因。通過采取確實(shí)有效的治療措施來早期干預(yù)DN的進(jìn)展，將為社會節(jié)約下寶貴的公共衛(wèi)生成本。目前國外應(yīng)用羥苯磺酸鈣、還原型谷胱甘肽治療早期DN的報道較少，本研究比較了二者對早期DN的療效，并探討了其可能機(jī)制，現(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選擇2010年1月—2012年12月我院收治的住院并明確診斷的早期DN患者63例，符合1999年WHO糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，尿白蛋白排泄率(UAER)20～200 μg/min。排除原發(fā)性腎臟疾病及其他繼發(fā)性腎臟疾病，并除外合并酮癥酸中毒、急慢性感染、妊娠、心力衰竭、腫瘤等因素影響。患者均無高血壓病史，近1個月內(nèi)未使用過腎毒性藥物、血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)。其中男33例，女30例。將患者隨機(jī)分為A、B、C 3組，每組21例，3組患者在性別、年齡、糖尿病病程、體質(zhì)量等方面無顯著性差異。

1.2 方法 3組均采取常規(guī)降糖治療，使空腹血糖(FBG)≤7.0 mmol/L，餐后2 h血糖(2 hPG)≤10.0 mmol/L。A組患者僅行常規(guī)降糖治療；B組患者在常規(guī)降糖治療基礎(chǔ)上加用還原型谷胱甘肽(阿拓莫蘭，重慶藥友制藥有限責(zé)任公司)，住院期間先應(yīng)用還原型谷胱甘肽注射液(1.8 g，1次/d)治療2周，出院后再改用還原型谷胱甘肽片(0.4 g，3次/d)口服10周；C組患者在B組基礎(chǔ)上加用羥苯磺酸鈣膠囊(多貝斯，西安利君制藥股份有限公司)(0.5 g，3次/d)。患者均不應(yīng)用ACEI及ARB。

1.3 觀察指標(biāo) 所有患者分別于治療前及治療后第4、8、12周留尿檢測24 h尿微量白蛋白排泄量(UAE)，并于治療前及治療后第12周采血檢測血清一氧化氮(NO)、血漿內(nèi)皮素(ET)、血清超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)、血肌酐(SCr)、尿素氮(BUN)、FBG、2 hPG、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)水平。UAE、ET、NO、SOD、MDA檢測試劑盒均由南京建成生物工程研究所提供，操作方法嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行；其他指標(biāo)應(yīng)用美國Beckman CX-5全自動生化分析儀進(jìn)行檢測。

2 結(jié) 果

2.1 3組治療前后UAE比較 治療前3組UAE均無顯著性差異(P均>0.05)。治療后A組UAE無顯著變化(P>0.05)，B組、C組第4周開始明顯下降(P均<0.05)，治療過程中持續(xù)下降，至第12周下降最明顯(P均<0.01)。與B組比較，C組患者UAE下降更為顯著(P<0.05)。見表1。

表1 3組治療前后UAE比較 h)

注：①與治療前比較，P<0.05;②與治療前比較，P<0.01；③與B組比較，P<0.05。

2.2 3組治療前后NO、ET、氧化應(yīng)激水平比較 治療前3組NO、ET、氧化應(yīng)激水平無顯著差異(P均>0.05)。治療前后A組NO、ET、氧化應(yīng)激水平無顯著變化(P均>0.05)；B組、C組治療12周后NO、ET、氧化應(yīng)激水平均顯著改善(P均<0.05)，且C組患者上述指標(biāo)改善較B組更為顯著(P均<0.05)。見表2。

表2 3組治療前后NO、ET、氧化應(yīng)激水平比較±s)

注：①與治療前比較，P<0.05；②與B組比較，P<0.05。

2.3 3組治療前后SCr、BUN、FBG、2 hPG、ALT水平比較 3組治療前后SCr、BUN、FBG、2 hPG、ALT水平比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。見表3。

表3 3組治療前后腎功能、血糖、ALT水平比較±s)

2.4 3組不良反應(yīng)比較 3組治療過程中均未出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)、皮膚過敏、肝腎功能損害、粒細(xì)胞減少等不良反應(yīng)。

3 討 論

DN是糖尿病的主要微血管并發(fā)癥，患者一旦進(jìn)入臨床腎病期，較短時間內(nèi)即進(jìn)展至終末期腎病。因此，DN的早期干預(yù)治療非常重要。近年研究表明，蛋白尿既是腎小球?yàn)V過膜損傷的標(biāo)志性產(chǎn)物，也是決定DN預(yù)后的關(guān)鍵因素[1]。本研究發(fā)現(xiàn)，單用還原型谷胱甘肽、聯(lián)用羥苯磺酸鈣和還原型谷胱甘肽治療均可顯著降低早期DN患者的UAE，且隨治療時間延長，UAE下降更顯著；但相較而言，聯(lián)用組早期DN患者UAE下降更顯著。

既然明確了羥苯磺酸鈣和還原型谷胱甘肽對早期DN患者療效顯著，那么探討其可能的治療機(jī)制就有十分重要的指導(dǎo)意義。近年研究表明，由糖尿病代謝紊亂引起的血管內(nèi)皮功能紊亂不僅對DN微量白蛋白尿的形成發(fā)揮重要作用，而且對推動DN微血管病變并最終形成腎小球硬化也發(fā)揮關(guān)鍵作用[2]。而有實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，DN大鼠模型早期腎小球內(nèi)皮異常增殖，其程度與白蛋白尿的程度密切相關(guān)[3]。由此筆者推測，羥苯磺酸鈣和還原型谷胱甘肽可能是通過改善DN患者的內(nèi)皮功能來達(dá)到治療目的。

國外研究結(jié)果表明，內(nèi)皮自身及周圍組織產(chǎn)生的血管活性物質(zhì)的變化可能是內(nèi)皮功能紊亂的主要因素[4]。由腎小球內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的NO是維持腎小球血管內(nèi)皮功能的基礎(chǔ)，它是由一氧化氮合成酶(NOS)作用于L-精氨酸生成的一種擴(kuò)血管物質(zhì)，而ET是一種循環(huán)激素，是體內(nèi)作用最強(qiáng)的縮血管物質(zhì)之一，對全身血管普遍具有收縮作用。正常生理?xiàng)l件下，NO和ET存在著反饋性調(diào)節(jié)從而保持相對平衡[5]。在DN早期，eNOS活性下降，NO生成減少，直接導(dǎo)致腎血管擴(kuò)張能力下降，同時ET基因與蛋白表達(dá)增加，促使球后毛細(xì)血管收縮，引起腎小球-間質(zhì)缺血，導(dǎo)致低氧損害，并促進(jìn)系膜細(xì)胞DNA合成和有絲分裂而產(chǎn)生生長增殖作用，導(dǎo)致腎小球毛細(xì)血管基底膜增厚及系膜區(qū)擴(kuò)張[6-7]。由此可見，在DN早期，NO與ET的失衡促進(jìn)了腎小球硬化，從而加速了早期DN的進(jìn)程。

此外，血管內(nèi)皮功能損害與DN患者氧化應(yīng)激水平密切相關(guān)，清除氧自由基，改善組織氧化應(yīng)激狀態(tài)可能對內(nèi)皮功能的修復(fù)產(chǎn)生重要作用[8]。還原型谷胱甘肽作為谷胱甘肽的主要活性狀態(tài)，是細(xì)胞內(nèi)主要的抗氧化物。本研究結(jié)果表明，還原型谷胱甘肽治療后患者氧化應(yīng)激水平降低，NO升高，ET降低，內(nèi)皮功能得到修復(fù)，這和上述研究結(jié)果一致。羥苯磺酸鈣作為一種血管保護(hù)劑，早年動物研究曾證實(shí)，它可降低血栓和膠原誘導(dǎo)的血小板聚集和釋放反應(yīng)，升高血小板環(huán)磷腺苷水平，增加內(nèi)皮細(xì)胞依賴性血管舒張因子(如NO)合成，具有抗氧化、保護(hù)細(xì)胞免于細(xì)胞內(nèi)活性氧簇?fù)p傷的作用[9-10]。在本研究中，聯(lián)用羥苯磺酸鈣和還原型谷胱甘肽治療患者NO、ET、氧化應(yīng)激水平改善較單用還原型谷胱甘肽治療患者更為顯著，原因正在于此。

綜上所述，羥苯磺酸鈣聯(lián)合還原型谷胱甘肽治療可更顯著升高早期DN患者血清NO水平，降低血漿ET水平，使NO和ET恢復(fù)相對平衡，通過腎血管調(diào)節(jié)緩解腎小球內(nèi)“三高”狀態(tài)；同時更顯著降低早期DN患者氧化應(yīng)激水平，改善患者內(nèi)皮功能，以此達(dá)到更好減少尿蛋白的目的，從而延緩早期DN的進(jìn)展。而且聯(lián)合用藥未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，值得臨床推廣應(yīng)用。

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李駿峰，E-mail：syrmhnephro@yahoo.com.cn

10.3969/j.issn.1008-8849.2014.35.020

R587.2

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1008-8849(2014)35-3932-03

2013-11-30