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    腎性高血壓患者血漿網(wǎng)膜素-1水平及與頸動脈粥樣硬化的關(guān)系

    2014-08-10 12:27:58鄔元平陳白生韋有欣
    關(guān)鍵詞:胰島素高血壓

    鄔元平,陳白生,韋有欣

    (江蘇省南京市溧水區(qū)人民醫(yī)院,江蘇 南京 211200)

    腎性高血壓患者血漿網(wǎng)膜素-1水平及與頸動脈粥樣硬化的關(guān)系

    鄔元平,陳白生,韋有欣

    (江蘇省南京市溧水區(qū)人民醫(yī)院,江蘇 南京 211200)

    目的 探討腎性高血壓患者血漿網(wǎng)膜素-1水平與血壓、胰島素抵抗和頸動脈粥樣硬化(AS)的關(guān)系。方法 選擇腎性高血壓患者83例(非斑塊組35例,斑塊組45例)作為患者組,健康體檢者35例作為對照組,應(yīng)用ELISA方法測定受檢者血漿網(wǎng)膜素-1水平及相關(guān)生化指標(biāo),使用超聲診斷儀測量頸動脈內(nèi)膜中層厚度(IMT)。結(jié)果 血漿網(wǎng)膜素-1水平斑塊組和非斑塊組均低于對照組(P均<0.05);斑塊組血漿網(wǎng)膜素-1水平顯著低于非斑塊組(P<0.05)。 Pearson相關(guān)分析顯示:血漿網(wǎng)膜素-1水平與收縮壓、舒張壓、高敏C反應(yīng)蛋白、肌酐、視黃醇結(jié)合蛋白、頸動脈IMT和胰島素抵抗指數(shù)均呈負(fù)相關(guān)(r=-0.355,-0.388,-0.125,-0.491,-0.166,-0.721和-0.539,P均<0.05);多元逐步Logistic回歸分析結(jié)果顯示頸動脈IMT、胰島素抵抗指數(shù)、收縮壓和低密度脂蛋白是網(wǎng)膜素-1的獨立影響因素。結(jié)論 血漿網(wǎng)膜素-1水平隨血壓升高而降低,胰島素抵抗和頸動脈IMT與網(wǎng)膜素-1變化關(guān)系密切,低血漿網(wǎng)膜素-1導(dǎo)致腎性高血壓的發(fā)生發(fā)展及頸動脈IMT增厚,為防止腎性高血壓及預(yù)防心血管危險因素找到有效藥物作用途徑。

    腎性高血壓;網(wǎng)膜素-1;胰島素抵抗;高敏C反應(yīng)蛋白;頸動脈內(nèi)膜中層厚度

    腎性高血壓患者臨床上常表現(xiàn)為血壓偏高,持續(xù)時間長,常規(guī)聯(lián)合降壓藥物治療療效不明顯,易發(fā)展至難治性高血壓和高血壓危象,導(dǎo)致嚴(yán)重心腦血管并發(fā)癥。且持續(xù)性高血壓可加重腎臟疾病,導(dǎo)致患者腎功能不可逆損害。腎臟疾病反過來也加重高血壓進(jìn)展,形成惡性循環(huán)。因此防止高血壓,保護(hù)腎功能尤為重要。本研究探討了腎性高血壓患者血漿網(wǎng)膜素-1水平變化與血壓、胰島素抵抗和頸動脈粥樣硬化的相關(guān)關(guān)系,現(xiàn)報道如下。

    1 臨床資料

    1.1 一般資料 隨機(jī)選擇2013年3月—2014年1月在南京市溧水區(qū)人民醫(yī)院腎內(nèi)科住院患者83例作為患者組,均按照《中國高血壓防治指南2010》[1]中腎實質(zhì)性高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)確診為腎性高血壓。排除近期嚴(yán)重感染、原發(fā)性高血壓者,慢性腎臟病血液透析者,1型和2型糖尿病者,嚴(yán)重心力衰竭、心肌梗死者,心瓣膜疾病者,腦梗死和腦出血者。入組前患者均未服用ARB、ACEI、降血脂、激素和免疫抑制類藥物?;颊呓M男45例,女38例;年齡34~72(52.09±11.25)歲;體質(zhì)量指數(shù)(BMI)(23.40±1.97)kg/m2;原發(fā)病為IgA腎病54例,局灶節(jié)段性硬化5例,膜性腎病8例,腎淀粉樣變2例,新月體腎炎2例,多囊腎5例,孤立腎2例,狼瘡性腎炎5例。其中頸動脈內(nèi)膜中層厚度(IMT)>1.2 mm(為斑塊形成[2])45例作為斑塊組,IMT<1.2 mm 35例作為非斑塊組。另隨機(jī)選擇年齡、性別和BMI相匹配的健康體檢者35例作為對照組,男19例,女16例;年齡32~62(49.25±11.83)歲;體質(zhì)量指數(shù)(23.18±1.88)kg/m2。2組性別、年齡和體質(zhì)質(zhì)量指數(shù)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。研究入組者均簽署知情同意書,并經(jīng)醫(yī)院倫理委員會同意。

    1.2 研究方法 所有參與者均進(jìn)行常規(guī)病史采集及體格檢查,測患者的左側(cè)肘動脈收縮壓,舒張壓,BMI。采集空腹靜脈血,大型全自動生化儀檢測血清BUN、SCr、HS-CRP、CHO、TG、LDL、HDL、空腹血糖(FBG)、空腹糖化血紅蛋白、脂蛋白(A)、載脂蛋白A、載脂蛋白B、胱抑素和視黃醇結(jié)合蛋白生化指標(biāo)。血清胰島素水平(FINS)檢測,試劑盒由上海起福生物科技有限公司提供,嚴(yán)格按照說明書操作。胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)=FBG×FINS/22.5。免疫熒光定量儀檢測高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)濃度。血漿網(wǎng)膜素-1水平檢測采用酶聯(lián)免疫吸附試驗,試劑盒由Abcam香港有限公司提供,批號:ab136953,批內(nèi)變異系數(shù)(CV)< 5%,批間CV<10%。嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行操作。采用PHILIPS 彩色多普勒超聲顯像儀測量頸動脈IMT,使用血管探頭橫縱向觀察頸動脈,頸動脈后壁縱向超聲顯像可表現(xiàn)為由相對較低回聲分隔的兩條平行亮線,內(nèi)線為內(nèi)膜與管腔的分界線,外線為中外膜分界線,其間距離為頸動脈IMT。

    2 結(jié) 果

    2.1 患者組和對照組各檢測指標(biāo)比較 患者組各項指標(biāo)與對照組比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.05)。見表1。

    2.2 斑塊組、非斑塊組與對照組網(wǎng)膜素-1水平比較 血漿網(wǎng)膜素-1水平非斑塊組為(87.18±16.17)ng/mL,斑塊組為(68.06±87.18)ng/mL,對照組為(112.43±13.61)ng/mL,斑塊組和非斑塊組與對照組比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(t=11.55,7.185,P均<0.05),斑塊組與非斑塊組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=-8.42,P<0.05)。

    表1 患者組和對照組各檢測指標(biāo)比較±s)

    2.3 相關(guān)分析 Pearson相關(guān)分析顯示,血漿網(wǎng)膜素-1水平與收縮壓、舒張壓、hs-CRP、SCr、視黃醇結(jié)合蛋白、頸動脈IMT、HOMA-IR均呈負(fù)相關(guān),見表2。多元逐步Logistic回歸分析回歸方程:Y(網(wǎng)膜素-1)=-0.537頸動脈IMT-0.344 HOMA-IR-0.189收縮壓-0.170LDL。頸動脈IMT、HOMA-IR、收縮壓和LDL是網(wǎng)膜素-1的獨立影響因素,見表3。

    表2 網(wǎng)膜素-1與各觀察指標(biāo)Pearson相關(guān)分析

    表3 網(wǎng)膜素-1與臨床觀察指標(biāo)多元逐步回歸分析

    3 討 論

    腎性高血壓分為腎實質(zhì)性高血壓和腎血管性高血壓,為繼發(fā)性高血壓的常見嚴(yán)重類型。腎實質(zhì)性高血壓的發(fā)病機(jī)制分腎素依賴型和容量依賴型,臨床上按照以上機(jī)制治療腎性高血壓患者,仍有部分患者的血壓不能控制到理想水平,可能還存在其他機(jī)制發(fā)揮作用。目前研究發(fā)現(xiàn)脂肪組織不單純是儲能器官,它通過產(chǎn)生各種脂肪因子,作用于遠(yuǎn)程器官,參與細(xì)胞基質(zhì)代謝。網(wǎng)膜素-1是美國馬里蘭大學(xué)Yang等2003年發(fā)現(xiàn)的特異性表達(dá)于網(wǎng)膜脂肪組織的細(xì)胞因子,相對分子量約為35 000,由313個氨基酸組成,網(wǎng)膜素-1基因主要表達(dá)于網(wǎng)膜脂肪組織的血管基質(zhì)細(xì)胞中,是循環(huán)中的主要亞型,可以反映基因的表達(dá)水平[3]。網(wǎng)膜素-1血漿濃度在肥胖及肥胖相關(guān)性疾病如脂代謝紊亂、冠心病、2型糖尿病及動脈粥樣硬化中較健康者明顯下降[4]。

    目前研究發(fā)現(xiàn)網(wǎng)膜素-1有以下作用:①擴(kuò)張血管、降血壓。網(wǎng)膜素-1可抑制由腎素、AngⅡ、地莫拉明引起的血壓升高。網(wǎng)膜素-1使血壓降低后再給予一氧化氮抑制劑,血壓又升高,提示網(wǎng)膜素-1的降血壓作用與一氧化氮的參與有關(guān)[5]。另外網(wǎng)膜素-1可誘導(dǎo)大鼠血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)NOS第1117位絲氨酸的磷酸化,從而激活NOS,產(chǎn)生一氧化氮,使血管舒張[6]。②抑制微炎癥。微炎癥狀態(tài)是指一種非微生物感染引起,表現(xiàn)為全身循環(huán)中TNF-α和IL-6等單核細(xì)胞衍生的細(xì)胞因子和C反應(yīng)蛋白(CRP)等正向急性時相反應(yīng)物輕度持續(xù)增高,導(dǎo)致患者各種并發(fā)癥的低強(qiáng)度、慢性進(jìn)展的非顯性炎癥狀態(tài)。網(wǎng)膜素-1能激活蛋白激酶(AMPK)直接抑制p38介導(dǎo)的E-選擇素的誘生和最終淋巴細(xì)胞黏附于血管內(nèi)皮細(xì)胞,提示網(wǎng)膜素-1可抑制微炎癥和血管舒張[7]。CRP能誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌表面黏附因子,證實CRP對加劇動脈粥樣硬化炎癥反應(yīng)有直接作用,與動脈粥樣硬化的存在及心血管并發(fā)癥有明顯的相關(guān)性[8]。而hs-CRP作為反映動脈粥樣硬化炎癥反應(yīng)的標(biāo)志,在預(yù)測斑塊的穩(wěn)定性上有較高的敏感性和精確性[9]。網(wǎng)膜素-1通過脂肪黏連蛋白激活足突細(xì)胞上脂肪細(xì)胞受體,再激活A(yù)MPK通路,抑制腎小球系膜細(xì)胞微炎癥達(dá)到保護(hù)腎的作用[10]。改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能。網(wǎng)膜素-1通過內(nèi)皮細(xì)胞ERK/NF-B途徑抑制TNF-α誘導(dǎo)的黏附分子(ICAM-1、VCAM-1)的表達(dá),抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞中白細(xì)胞黏附和移行,減輕腎細(xì)胞損傷、腎小管間質(zhì)損害及纖維化。網(wǎng)膜素-1能增強(qiáng)Akt-eNOS信號通路,提高內(nèi)皮細(xì)胞功能,增加血流恢復(fù)和缺血組織毛細(xì)血管的密度,從而增加缺血組織的血管再生,改善血管內(nèi)皮細(xì)胞NO功能[11]。抑制胰島素抵抗。胰島素抵抗是指機(jī)體對于胰島素的敏感性下降,常規(guī)劑量的內(nèi)源性或外源性胰島素?zé)o法產(chǎn)生正常生物效應(yīng)的一種狀態(tài),即胰島素敏感細(xì)胞對于胰島素所介導(dǎo)的葡萄糖攝取及利用能力下降伴高胰島素血癥存在,非糖尿病慢性腎臟病患者存在胰島素抵抗。胰島素抵抗是高血壓的又一發(fā)病機(jī)制,大約40%的原發(fā)性高血壓存在胰島素抵抗[12]。脂肪因子通過自分泌及旁分泌途徑可改變胰島素的敏感性。網(wǎng)膜素-1基因位于1q22-q23染色體上,網(wǎng)膜素基因缺失、突變可增加糖尿病的易患性。網(wǎng)膜素-1抑制胰島素抵抗。⑤抑制動脈粥樣硬化。炎性因子在胰島素抵抗及糖尿病的進(jìn)展中起著重要作用。Banerjee等[13]針對慢性腎病非糖尿病患者及慢性腎病非糖尿病非透析患者分別進(jìn)行研究,發(fā)現(xiàn)胰島素抵抗與炎癥水平密切相關(guān),CRP水平、HOMA-IR均與血管內(nèi)皮功能失調(diào)及動脈硬化獨立相關(guān)。網(wǎng)膜素-1通過促進(jìn)Akt信號通路的激活,轉(zhuǎn)而調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)的NO合成酶,從而對內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂產(chǎn)生影響,而內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂是動脈粥樣硬化發(fā)病過程的關(guān)鍵步驟[14]。網(wǎng)膜素-1對鈣化血管平滑肌細(xì)胞(CVSMCs)的成骨細(xì)胞的分化是通過增強(qiáng)P13K/Akt信號傳導(dǎo)通路而發(fā)揮作用。網(wǎng)膜素-1抑制堿性磷酸酶(ALP)和骨鈣素Mrnade表達(dá),還抑制ALP活性和骨鈣素的產(chǎn)生以及基質(zhì)蛋白的鈣化,網(wǎng)膜素-1在抵抗動脈鈣化上起保護(hù)作用[15]。體內(nèi)研究表明網(wǎng)膜素-1通過NF-B受體活化因子(RANK)途徑減輕動脈的硬化[16]。

    本研究結(jié)果顯示腎性高血壓患者組網(wǎng)膜素-1水平較對照組顯著降低,HOMA-IR及hs-CRP水平較對照組顯著升高,且網(wǎng)膜素-1水平非斑塊組、斑塊組明顯低于對照組,斑塊組低于非斑塊組。網(wǎng)膜素-1與收縮壓、舒張壓、hs-CRP、SCr、視黃醇結(jié)合蛋白、頸動脈IMT和HOMA-IR呈負(fù)相關(guān),多元逐步Logistic回歸分析顯示影響網(wǎng)膜素-1的獨立因素有頸動脈IMT、HOMA-IR、收縮壓和LDL。表明血漿網(wǎng)膜素-1水平與血壓、微炎癥、胰島素抵抗和動脈粥樣硬化互為因果,構(gòu)成互相聯(lián)系、相互影響的網(wǎng)絡(luò)。低網(wǎng)膜素-1血癥可導(dǎo)致腎性高血壓患者血壓升高,炎癥反應(yīng)加劇,胰島素抵抗增加,頸動脈粥樣硬化和斑塊形成。其機(jī)制是網(wǎng)膜素-1通過血管內(nèi)皮細(xì)胞來發(fā)揮作用。增加脂肪細(xì)胞分泌網(wǎng)膜素-1,可降低腎性高血壓患者血壓,減輕微炎癥狀態(tài),降低胰島素抵抗,減少頸動脈粥樣硬化和斑塊形成,為有效治療腎性高血壓可能找到新的藥物作用靶點。

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    Relationship between plasma omentin-1 level and carotid artery atherosclerosis in patients with renal hypertention

    Wu Yuanping,Chen Baisheng, Wei Youxin

    (LiShui District People's Hospital of Nanjing, Nanjing 211200,Jiangsu,China)

    Objective It is to investigate the relationship between plasma omentin-1 level and blood pressure, insulin resistance and carotid artery atherosclerosis (AS)in patients with renal hypertention. Methods 83 cases of renal hypertensive patients (45 cases of plaques, 35 cases of no plaques) as patient group and 35 healthy subjects as control group were enrolled into this study, Plama omentin-1 level and correlated biochemical indicators were measured by ELISA,carotid intima-media thickness(IMT) was estimated by ultrasonic diagnostic equipment. Results The plasma levels of omentin-1 of the plaques group and no plaques group were lower than that of control group(P<0.05); Plasma omentin-1 level in the plaques group was significantly lower than that of the no plaques group(P<0.05). Pearson correlation analysis revealed that omentin-1 was negative correlated with systolic blood pressure(SBP),diastolic pressure(DBP),high sensitive C-reactive protein,creatinine,retinol binding protein,carotid IMT and insulin resistance index (r=-0.355,-0.388,-0.125,-0.491,-0.166,-0.721 and -0.539,P<0.05); Multiple stepwise logistic regression analysis indicated that carotid artery IMT, insulin resistance index,SBP and low density lipoprotein(LDL) were independent factors associated with plasma omentin-1 level(P<0.05). Conclusion The level of omentin-1 decreased in the patients with renal hypertention with increased blood pressure, insulin resistance and carotid IMT closely associated with changes in omentin-1, low plasma omentin-1 could lead to the development of the occurrence of renal hypertension and the formation of carotid IMT, in order to prevent renal hypertensive cardiovascular risk factors for finding a way to effective drugs.

    renal hypertension; omentin-1; insulin resistance;hs-CRP; carotid intima-media thickness

    鄔元平,男,碩士,主任醫(yī)師,主要從事腎內(nèi)科疾病的臨床研究工作。

    江蘇大學(xué)醫(yī)學(xué)臨床科技發(fā)展基金項目(JLY20120111)

    10.3969/j.issn.1008-8849.2014.35.003

    R0544.14

    A

    1008-8849(2014)35-3883-04

    2014-05-06

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