阿托伐他汀對高血壓患者血管內(nèi)皮功能和TNF-α、IL-6、hs-CRP的影響

侯文華，陳洪濤，苗永國，張明明，劉建娟，李景章

(河北省邯鄲市人民醫(yī)院，河北 邯鄲 056001)

阿托伐他汀對高血壓患者血管內(nèi)皮功能和TNF-α、IL-6、hs-CRP的影響

侯文華，陳洪濤，苗永國，張明明，劉建娟，李景章

(河北省邯鄲市人民醫(yī)院，河北 邯鄲 056001)

目的 探討阿托伐他汀對原發(fā)性高血壓患者腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白介素-6(IL-6)、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)和血管內(nèi)皮舒張功能的影響。方法 選取原發(fā)性高血壓患者50例，隨機分為2組，常規(guī)組25例予常規(guī)降壓藥物治療，實驗組25例予常規(guī)降壓藥物聯(lián)合阿托伐他汀治療。分別于治療前和治療后檢測2組患者的血壓、低密度脂蛋白(LDL)、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、TNF-α、IL-6、hs-CRP和血管內(nèi)皮舒張功能情況。結(jié)果 治療8周后常規(guī)組和實驗組收縮壓均顯著降低(P均<0.05)，且實驗組收縮壓降低程度明顯大于常規(guī)組(P<0.05)；實驗組LDL、TC和TG均明顯下降(P均<0.05)，血管內(nèi)皮舒張功能亦獲得明顯改善(P<0.05)；2組TNF-α、IL-6和hs-CRP水平較前均顯著降低(P均<0.05)，且實驗組各指標(biāo)下降幅度均較常規(guī)組更大(P均<0.05)。結(jié)論 對于原發(fā)性高血壓患者，在常規(guī)口服降壓藥物的同時聯(lián)合使用阿托伐他汀，可明顯降低血壓，并明顯降低血脂、抑制炎癥因子及改善患者血管內(nèi)皮功能。

高血壓；阿托伐他汀；腫瘤壞死因子；白細胞介素

原發(fā)性高血壓(EH)作為嚴(yán)重危害人類健康的一種常見疾病，主要以動脈血壓升高為特征，其病理改變?yōu)榧毿用}硬化、內(nèi)皮細胞及血管壁壞死出血，進而引發(fā)心、腦、腎等重要臟器的損害，是誘發(fā)心腦血管意外的主要危險因素。已有研究證實，在高血壓的發(fā)生及發(fā)展過程中，炎性細胞因子起到了一定作用[1]。而腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素-6(IL-6)和超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)則是炎癥因子的典型代表。國外學(xué)者通過一項大規(guī)模的橫斷面研究證實，在血壓值偏高的群體，血清炎性細胞因子水平亦較高[2]。阿托伐他汀是臨床上常用的一類降血脂藥物，具有良好的輔助降血壓效果，但其對炎癥因子及血管內(nèi)皮舒張功能的影響的國內(nèi)外相關(guān)報道較少。本研究旨在觀察常規(guī)口服降壓藥聯(lián)用阿托伐他汀對EH患者TNF-α、IL-6、hs-CRP和血管內(nèi)皮舒張功能的影響，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2010年12月—2012年6月在我院心內(nèi)科就診的EH患者50例，均符合“中國高血壓防治指南”(2009年基層版)的EH診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，病程均超過6個月，在未服用降壓藥物的情況下，收縮壓≥140 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)或舒張壓90 mmHg，并除外其他明確原因引起的高血壓。排除既往有冠心病病史者，近期服用過他汀類藥物者，有血液、骨髓疾病及腫瘤病史者，有溶血性疾病及出凝血功能障礙者，全身活動性感染及肝腎功能不全者。所有納入本研究的研究對象均簽署知情同意書，自愿參加本實驗。將患者隨機分為常規(guī)組和實驗組，每組25例，2組患者性別、年齡、血壓、體質(zhì)量指數(shù)、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、空腹血糖等指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，見表1。

表1 2組患者一般資料比較

1.2 治療方法 常規(guī)組按照藥品說明書劑量服用1種或聯(lián)合服用幾種降壓藥物，包括β受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)、利尿劑等，療程8周。實驗組在常規(guī)組治療基礎(chǔ)上每晚加服阿托伐他汀(輝瑞制藥有限公司)20 mg，療程8周。實驗期間2組均不服用其他降脂藥、抗生素、免疫抑制藥或免疫增強藥。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 血壓 采用汞柱式血壓計，在清晨患者安靜狀態(tài)下，坐位測右上臂肱動脈血壓3次，讀取數(shù)值并記錄，間隔2min后再次測量，取3次數(shù)值的平均數(shù)為最終數(shù)值。

1.3.2 血脂及炎癥因子 分別于治療前后在空腹?fàn)顟B(tài)下采集受試對象肘正中靜脈血5 mL送檢。LDL、TC、TG采用日立7060全自動生化分析儀測定；血清hs-CRP測定采用乳膠增強的免疫比濁法，試劑盒由上海申能生物技術(shù)公司提供；血清IL-6、TNF-α測定采用酶聯(lián)免疫法(ELISA)，試劑盒由上海勁馬科技公司提供。

1.3.3 血管內(nèi)皮舒張功能 采用飛利浦Hp5500超聲心動圖儀檢測肱動脈血流介導(dǎo)的血管擴張(FMD)情況來反映血管內(nèi)皮舒張功能，參考文獻[4]方法：在右臂肘上5～15 cm處探測肱動脈，取動脈縱軸切面，在心電圖R波頂點測量肱動脈舒張末期內(nèi)徑(D0)，后將袖帶置于前臂遠端，充氣至袖帶壓力高于患者收縮壓50 mmHg，使肱動脈血流阻斷，持續(xù)4～5 min后放氣，60～90 s后連續(xù)測量肱動脈內(nèi)徑(D1)，以加壓前后肱動脈內(nèi)徑變化百分率表示血管內(nèi)皮舒張功能。FMD=(D1-D0)/D0×100%。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 16.0統(tǒng)計軟件包進行統(tǒng)計學(xué)分析。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用兩樣本t檢驗；計數(shù)資料采用2檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 治療前后血壓及血脂情況比較 經(jīng)正規(guī)服藥8周后，2組患者收縮壓均顯著降低(P均<0.05)。其中常規(guī)組收縮壓下降(31.25±4.14)mmHg，實驗組下降(37.83±6.19)mmHg，2組收縮壓下降幅度比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.05)。治療后，常規(guī)組患者的LDL、TG、TC水平與治療前比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)，而實驗組上述各項指標(biāo)均較治療前及對照組明顯改善(P均<0.05)。見表2。

2.2 治療前后血清TNF-α、IL-6、hs-CRP及FMD比較 2組治療后血清中TNF-α、IL-6、hs-CRP水平均顯著降低(P均<0.05)，而實驗組各指標(biāo)下降幅度更大(P均<0.05)；與治療前相比，實驗組FMD有明顯改善(P<0.05)，而常規(guī)組變化不顯著(P>0.05)。見表3。

表2 治療前后2組血壓及血脂情況比較±s)

注：①與治療前比較，P<0.05；②與常規(guī)組比較，P<0.05。

2.3 不良反應(yīng) 所有患者在服藥期間未出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)。

3 討 論

EH發(fā)病機制復(fù)雜，多與遺傳、飲食、神經(jīng)-內(nèi)分泌失調(diào)及精神因素有關(guān)。近年來相關(guān)研究已證實，慢性炎癥反應(yīng)與高血壓的發(fā)生和發(fā)展存在密切聯(lián)系[1-2]。其中IL-6、hs-CRP和TNF-α是體內(nèi)主要的炎癥反應(yīng)因子。IL-6是一種多功能的細胞因子，可由機體內(nèi)的血管內(nèi)皮細胞和平滑肌細胞分泌和產(chǎn)生。hs-CRP是急時相反應(yīng)蛋白之一，在IL-6等炎性因子的刺激下由肝細胞合成產(chǎn)生，當(dāng)機體存在感染、組織損傷及炎癥時血漿內(nèi)的濃度可迅速增高[5]。TNF-α主要由單核-巨噬細胞分泌，通過細胞毒性作用使血管內(nèi)皮細胞遭受破壞，進而引發(fā)血管內(nèi)皮細胞功能障礙；其還能協(xié)同并促進其他炎癥因子的釋放，誘發(fā)血管平滑肌發(fā)生病理性增殖，促使血管內(nèi)膜增厚，這些均使血管外周阻力增加，促進了EH的形成和發(fā)展[6]。

表3 治療前后2組炎癥因子及血管內(nèi)皮功能情況比較±s)

注：①與治療前比較，P<0.05;②與常規(guī)組比較，P<0.05。

李岑等[7]通過臨床對比性研究證實，EH患者血清中IL-6、hs-CRP和TNF-α等炎癥因子水平明顯高于健康對照組。而朱煥亮等[1]進一步研究發(fā)現(xiàn)，相關(guān)炎癥因子的升高不僅與EH有關(guān)，更與血壓升高的嚴(yán)重程度存在密切關(guān)系。他們分析認為，血管內(nèi)皮長期經(jīng)受較高的血壓及異常血流的沖擊會發(fā)生損傷，進而激活炎癥反應(yīng)系統(tǒng)，促使組織和器官產(chǎn)生大量炎癥因子；反過來，高濃度的炎癥因子所引起的炎癥反應(yīng)會進一步加重內(nèi)皮細胞的損傷，使血管壁彈性降低、血流阻力增加，最終使血壓值更高。筆者總結(jié)認為，炎癥因子與EH存在相互影響、互為因果的關(guān)系，若想控制血壓就須抑制或打破這一互為因果的惡性循環(huán)。

阿托伐他汀作為3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶的選擇性、競爭性抑制劑，可降低血漿膽固醇和脂蛋白水平，通過在肝細胞表面增加LDL的受體數(shù)目來增加其分解代謝，同時亦可提高高密度脂蛋白(HDL)水平。近年來研究發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物具有降低血脂之外的其他作用：阿托伐他汀與常規(guī)降壓藥物聯(lián)合應(yīng)用治療血脂正常的EH患者具有協(xié)同降壓作用，其機制可能與抑制機體的炎癥反應(yīng)，降低IL-6、TNF-α等炎癥因子水平有關(guān)[8]。在本研究中，研究對象均為血脂異常的EH患者，在經(jīng)過8周正規(guī)服藥后發(fā)現(xiàn)，實驗組患者同時獲得了血壓及血脂的良好控制；此外，與常規(guī)組比較，平均收縮壓及血清炎癥因子的下降幅度更大，血管內(nèi)皮舒張功能獲得顯著恢復(fù)；而常規(guī)治療組除血壓及炎癥因子有顯著降低外，血脂及血管內(nèi)皮舒張功能并無明顯改善。

黃俊等[9]通過臨床研究發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物兼具降血壓及改善血管內(nèi)皮舒張功能的作用，推斷可能與該類藥物能抑制機體內(nèi)炎癥反應(yīng)有關(guān)。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合服用阿托伐他汀來輔助治療EH具有很好的協(xié)同降壓作用，其機制可能與該藥能更好地降低血清中IL-6、hs-CRP 和TNF-α水平，從而降低血管壁的慢性炎癥反應(yīng)，抑制血管內(nèi)膜增厚和血管平滑肌增殖，使外周血管阻力降低進而達到降低收縮壓的目的。此外，阿托伐他汀能調(diào)節(jié)患者的血脂，降低血液黏稠度，從而保護和改善血管內(nèi)皮細胞的功能。本研究中，治療后實驗組患者血管內(nèi)皮舒張功能明顯改善，而血管舒張功能直接影響到收縮壓水平的高低[10]。

總之，對于EH患者，聯(lián)合服用阿托伐他汀能起到協(xié)同降壓及降血脂作用，其作用機制可能與該藥能降低IL-6、hs-CRP和TNF-α水平，改善并保護血管內(nèi)皮功能，有效抑制機體內(nèi)炎癥反應(yīng)有關(guān)。

[1] 朱煥亮,陳練. 血清hs-CRP、IL-6、TNF-A水平與不同程度高血壓病的關(guān)系[J]. 放射免疫學(xué)雜志,2011,24(2):220-221

[2] Chrysohoou C,Pitsavos C,Panagiotakos DB,et al. Association between prehypertension status and inflammatory markers related to atherosclerotic disease:The ATTICA Study[J]. Am J Hypertens,2004,17(7):568-573

[3] 劉力生,王文,姚崇華. 中國高血壓防治指南(2009年基層版)[J]. 中華高血壓雜志,2010,18(1):11-30

[4] 黃金鳳. 超聲評價血管內(nèi)皮功能與冠心病的相關(guān)研究[J]. 中國臨床醫(yī)學(xué)影像雜志,2014,25(1):46-47

[5] 莫雪妮,楊益寶,黃紹湘. C-反應(yīng)蛋白與高血壓病的關(guān)系[J]. 現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志,2005,14(19):2612-2613

[6] Detopoulou P,Panagiotakos DB,Antonopoulou S,et al. Dietary choline and betaine intakes in relation to concentrations of inflammatory markers in healthy adults:the ATTICA study[J]. Am J Clin Nutr,2008,87(2):424-430

[7] 李岑,楊紅英. 原發(fā)性高血壓病患者血清細胞因子水平變化的檢測及臨床意義分析[J]. 中國分子心臟病學(xué)雜志,2006,6(6):316-318

[8] 鄧東波,袁斌. 阿托伐他汀對血脂正常高血壓患者血清TNF-α和IL-6的影響[J]. 心血管康復(fù)醫(yī)學(xué)雜志,2012,21(4):403-405

[9] 黃俊,黃江燕,吳鈞芳,等. 貝那普利對高血壓患者外周血中內(nèi)皮祖細胞功能的影響[J]. 中國老年學(xué)雜志,2013,33(20):4965-4967

[10] 王曉敏. 普伐他汀對血脂正常高血壓患者頸動脈內(nèi)膜、踝臂指數(shù)和高敏C反應(yīng)蛋白的影響[J]. 現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志,2012,21(32):3544-3546

Effect of atorvastatin on TNF-α、IL-6、hs-CRP and endothelial function in patients with hypertension

Hou Wenhua, Chen Hongtao, Miao Yongguo, Zhang Mingming, Liu Jianjuan, Li Jingzhang

(The People 's Hospital of Handan City, Handan 056001,Hebei, China)

Objective To investigate the effect of atorvastatin on TNF-α、IL-6、hs-CRP and endothelial function in patients with hypertension. Methods A total of 50 patients who had essential hypertension were recruited. They were randomly divided into conventional group (who

conventional anti-hypertensive drugs,n=25) and experiment group (who received conventional anti-hypertensive drugs combined with atorvastatin treatment,n=25). The changes of blood pressure, blood lipids and vascular endothelial function were recorded before and after the treatment. Results After a-8-week regular treatment, both the conventional group and experiment group had a more lower blood pressure when compared with the previous level (P<0.05). The blood pressure decreased (31.25±4.14) mmHg in conventional group and (37.83±6.19) mmHg in experiment group, there was significant difference between the 2 groups (P<0.05). Both of the 2 groups had a significant decrease in TNF-α, IL-6 and hs-CRP(P<0.05), but the experiment group had a more ideal recovery in these index(P<0.05). Only the experiment group had an improvement in LDL,TC ,TG amd vascular endothelial function (P<0.05).Conclusions：For essential hypertension patients, conventional anti-hypertensive drugs combined with atorvastatin treatment not only could improve the the blood lipids, inflammatory cytokines level and vascular endothelial function, but also obtain a more preferable blood pressure control.

hypertension; atorvastatin; endothelial progenitor cells; tumor necrosis factor; interleukin

侯文華，女，主治醫(yī)師，主要從事心血管疾病的相關(guān)研究。

河北省邯鄲市科技計劃項目(11231080816)

10.3969/j.issn.1008-8849.2014.35.002

R544.1

A

1008-8849(2014)35-3880-03

2014-05-30