TNF-α-308位點(diǎn)多態(tài)性與肺癌易感性關(guān)系的Meta分析

何 杰 李小燕 曹 源 楊 黎 周夏飛

TNF-α-308位點(diǎn)多態(tài)性與肺癌易感性關(guān)系的Meta分析

何 杰 李小燕 曹 源 楊 黎 周夏飛

目的系統(tǒng)評(píng)價(jià)TNF-α-308多態(tài)性與肺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性。方法計(jì)算機(jī)檢索PubMed、EMbase、WanFang、CNKI，查找國(guó)內(nèi)外關(guān)于TNF-α-308多態(tài)性與肺癌易感性關(guān)系的病例對(duì)照研究，檢索時(shí)限為建庫(kù)至2014年2月20日。由2名評(píng)價(jià)者根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)，提取并評(píng)價(jià)資料后，采用RevMan 4.2軟件及Stata 10.0軟件進(jìn)行Mete分析。結(jié)果最終納入13個(gè)研究，其中包括病例組患者1904例，對(duì)照組正常人1699例，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P>0.1)固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示：對(duì)于總體人群而言，TNF-α-308與肺癌易感性關(guān)聯(lián)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=1.74, 95%CI：1.17～2.57，P=0.006)。在研究人群種族基礎(chǔ)上進(jìn)行亞組分析顯示：在高加索人群中，TNF-α-308與肺癌易感性關(guān)聯(lián)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.97，95%CI：0.56～1.66，P=0.91)；在亞洲人群中，TNF-α-308與肺癌易感性關(guān)聯(lián)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=3.08，95%CI：1.51～6.26，P=0.002)。結(jié)論在亞洲人群中，TNF-α-308位點(diǎn)可能是增加肺癌患病風(fēng)險(xiǎn)的危險(xiǎn)因素，在高加索人群中，TNF-α-308多態(tài)性與肺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)不存在相關(guān)性。

支氣管肺癌； 腫瘤壞死因子-α； 基因多態(tài)性； Meta分析

肺癌是當(dāng)今臨床上最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率和病死率位居惡性腫瘤之首，也是癌癥相關(guān)死亡的首要原因, 其5年生存率僅在15%左右，約2/3患者在就診時(shí)處于中晚期[1]。據(jù)報(bào)道全世界新發(fā)病例數(shù)以每年大約3%速率增長(zhǎng)，對(duì)人類健康和生命造成了巨大的威脅[2-3]。腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-alpha, TNF-α)是由巨噬細(xì)胞β單核細(xì)胞活化產(chǎn)生的一種具有多種生物學(xué)效應(yīng)的細(xì)胞因子，在細(xì)胞免疫、炎癥反應(yīng)以及腫瘤免疫等眾多生理、病理過(guò)程中起著重要作用[4]。TNF-α基因多態(tài)性可影響TNF的分泌，并可調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄水平[5]。TNF-α基因多態(tài)性與肺癌、肝癌等惡性腫瘤的發(fā)生有著密切關(guān)系，且對(duì)其預(yù)后有重要影響[6-8]。TNF-α-308(G>A)曾在以往的研究報(bào)道中被提示這個(gè)位點(diǎn)可能與肺癌的易感性有關(guān)，但TNF-α基因與肺癌關(guān)系的研究在不同人群種族、性別、年齡等因素下得到的結(jié)論不盡一致。Colakogullari等[9]認(rèn)為T(mén)NF-α-308AA基因型的人群肺癌的易感性高于TNF-α-308GG基因型人群，TNF-α-308位點(diǎn)可能是增加肺癌患病風(fēng)險(xiǎn)的危險(xiǎn)因素。但Flego等[10]認(rèn)為T(mén)NF-α-308位點(diǎn)多態(tài)性與高加索人群肺癌易感性無(wú)明確統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)。TNF-α-308位點(diǎn)多態(tài)性有AA基因型、AG基因型、GG基因型，為了更好地評(píng)價(jià)TNF-α-308位點(diǎn)多態(tài)性與肺癌易感性的關(guān)系，本研究采用Meta分析法，綜合評(píng)價(jià)TNF-α-308位點(diǎn)是否與肺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。

資料與方法

一、檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索Pubmed、CNKI 、維普、萬(wàn)方和CBM數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索年限從1990至2014年2月，并追查了所有納入搜索文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。對(duì)納入研究的參考文獻(xiàn)作進(jìn)一步檢索以補(bǔ)充相關(guān)資料。全面收集有關(guān)TNF-α在治療肺癌方面的相關(guān)病例對(duì)照研究文獻(xiàn)，文獻(xiàn)檢索策略采用主題詞和自由詞結(jié)合的原則，中文檢索詞包括：肺癌、小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞肺癌、腫瘤壞死基因、TNF-α、多態(tài)性等，英文檢索詞包括： lung caner、non-small cell lung cancer、small cell lung cancer、tumor necrosis factor-alpha、TNF-α、polymorphism等。

二、納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1. 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)：①文獻(xiàn)要求：有關(guān)TNF-α治療肺癌的相關(guān)病例-對(duì)照研究并有具體的基因類型；②研究對(duì)象：經(jīng)臨床以及病理組織學(xué)均證實(shí)為肺癌的患者；③納入研究樣本量大于30例；④納入所有研究TNF-α與其它細(xì)胞因子的對(duì)照及治療效果資料。

2. 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)：①非病例對(duì)照研究；②文摘、綜述、會(huì)議論文、學(xué)位論文、述評(píng)及講座；③重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

三、文獻(xiàn)篩選、數(shù)據(jù)提取與質(zhì)量評(píng)價(jià)

由二位研究者分別獨(dú)立提取文獻(xiàn)信息，如遇分歧討論解決，提取內(nèi)容包括：作者、發(fā)表時(shí)間、國(guó)家、研究機(jī)構(gòu)、病例數(shù)、實(shí)驗(yàn)方法、病例組和對(duì)照組各基因型的數(shù)量等。對(duì)每個(gè)納入研究按照STERGA原則對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行評(píng)價(jià)[11]。評(píng)價(jià)內(nèi)容如下：①樣本量是否充分；②診斷標(biāo)準(zhǔn)是否清楚；③對(duì)照組是否與病例組具有可比性，對(duì)照組基因分布是否符合遺傳平衡定律；④分組匹配情況；⑤基因檢測(cè)方法合理性；⑥數(shù)據(jù)是否充分。以上6條，每滿足1條計(jì)1分，總分大于3分視為質(zhì)量可靠性好。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Cochrane 協(xié)助網(wǎng)RevMan 4.2版本軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，采用OR值與95%CI為效應(yīng)量評(píng)價(jià)TNF-α-308多態(tài)性與肺癌易感性的關(guān)系。因TNF-α-308AA基因型基因頻率相對(duì)較少，為比較AA基因型個(gè)體肺癌易感性，故對(duì)AAvs. AG+GG進(jìn)行合并分析，采取Q檢驗(yàn)進(jìn)行異質(zhì)性分析，若P>0.1且I2<50%，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；反之，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。發(fā)表偏移的檢驗(yàn)采用Stata10.0軟件進(jìn)行分析。

結(jié) 果

一、文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初步檢索到相關(guān)文獻(xiàn)288篇，經(jīng)過(guò)逐步篩選刪除，最后納入13篇病例-對(duì)照研究[8-9,11-21]。其中關(guān)于高加索人種報(bào)道6篇，亞洲人種報(bào)道6篇，非洲人種報(bào)道1篇。所有研究中肺癌患者1904例，健康對(duì)照1699例。依據(jù)STERGA原則對(duì)納入文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，所有納入文獻(xiàn)總分均大于3分，質(zhì)量可靠性較好，各納入研究的基本情況特征，見(jiàn)表1；各納入研究的基因頻率分布情況及質(zhì)量評(píng)分，見(jiàn)表2。

二、 Meta分析結(jié)果

1. 總體人群中TNF-α-308多態(tài)性與肺癌關(guān)系的Meta分析: 本組納入的13項(xiàng)研究中，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，各個(gè)研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(χ2=15.7，P=0.11，I2=36.3%)，固定效應(yīng)模型分析結(jié)果顯示，對(duì)于總體人群而言，TNF-α-308與肺癌易感性關(guān)聯(lián)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(AAvs. AG+GG：OR=1.74，95%CI：1.17～2.57，P=0.006),攜帶等位基因A的個(gè)體可能增加肺癌的危險(xiǎn)性，見(jiàn)圖1。各個(gè)基因組比較結(jié)果詳，見(jiàn)表3。

表1 納入研究的基本特征

注：AA：AA基因型；AG：AG基因型；GG：GG基因型

表2 納入研究基因型頻率分布及質(zhì)量評(píng)分

表3 各種遺傳模型的Meta分析結(jié)果

注：Pa<0.00001；AA：AA基因型；AG：AG基因型；GG：GG基因型

2. TNF-α-308多態(tài)性與不同人群肺癌關(guān)系的Meta分析結(jié)果: 對(duì)13項(xiàng)研究分為亞洲人群、高加索人群、非洲人群3個(gè)亞組分布進(jìn)行分析，檢測(cè)其異質(zhì)性。在高加索人群的6項(xiàng)研究中，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，各個(gè)研究間不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(χ2=6.17，P=0.29，I2=18.9%)，固定效應(yīng)模型分析結(jié)果顯示，對(duì)于高加索人群而言，TNF-α-308與肺癌易感性關(guān)聯(lián)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(AAvs. AG+GG：OR=0.97，95%CI：0.56～1.66，P=0.91)，見(jiàn)圖1。

在亞洲人群的6項(xiàng)研究中，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，各個(gè)研究間不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(χ2=3.87，P=0.28，I2=22.4%)，固定效應(yīng)模型分析結(jié)果顯示，對(duì)于亞洲人群而言，TNF-α-308與肺癌易感性關(guān)聯(lián)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(AAvs. AG+GG：OR=3.08，95%CI：1.51～6.26，P=0.002)，見(jiàn)圖1。在亞洲人群中，攜帶等位基因A的個(gè)體可能增加肺癌的危險(xiǎn)性。關(guān)于非洲人群的研究只有一篇報(bào)道，無(wú)法進(jìn)行比較，故未納入亞組分析。

圖1 TNF-α-308位點(diǎn)多態(tài)性與肺癌易感性關(guān)系的總體及亞組分析結(jié)果(AA vs. AG+GG)

三、發(fā)表偏倚分析及敏感性分析

發(fā)表偏倚是指有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的研究結(jié)果比較容易發(fā)表，若存在發(fā)表偏倚，則需要進(jìn)一步收集相關(guān)資料進(jìn)行分析。本研究采用Egger′s線性回歸法分析，結(jié)果提示，研究結(jié)果不存在發(fā)表偏倚(t=-0.38，P=0.718)，見(jiàn)圖2。將各項(xiàng)研究報(bào)道逐一刪除進(jìn)行敏感性分析，其結(jié)果表明納入的各項(xiàng)研究權(quán)重均對(duì)總體分析結(jié)果及亞組分析結(jié)果無(wú)明顯影響。

圖2 納入文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚分析

討 論

TNF-α基因位于人染色體的6p21.3上，其編碼的蛋白在調(diào)節(jié)體內(nèi)免疫、炎癥反應(yīng)中發(fā)揮著重要作用，與肺癌的預(yù)后有著密切關(guān)系[10]。已有研究表明TNF-α的含量在肺癌患者體內(nèi)明顯升高，但是TNF-α對(duì)于腫瘤的發(fā)生、轉(zhuǎn)移等是有促進(jìn)作用還是抑制作用，目前尚無(wú)定論[12]。多數(shù)研究表明，TNF-α-308多態(tài)性位點(diǎn)參與了TNF-α的表達(dá)調(diào)控，A等位基因型TNF-α的表達(dá)高于G等位基因型[13-16]。Kaabachi等[17]研究表明，在其所研究的人群中，TNF-α-308AA基因型的人群對(duì)肺癌的易感性高于TNF-α-308GG基因型人群，說(shuō)明攜帶A等位基因可能是肺癌的高發(fā)性因素。為獲得更加可靠地循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，本研究采用Meta分析的方法對(duì)已有的研究進(jìn)行了綜合分析。

本研究系統(tǒng)評(píng)價(jià)了TNF-α-308多態(tài)性與肺癌易感性的相關(guān)病例對(duì)照研究。最終，共有13篇研究被納入，其中包括1904例肺癌患者和1699例健康正常人。Meta分析結(jié)果顯示，對(duì)于總體人群而言，TNF-α-308與肺癌易感性關(guān)聯(lián)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在研究人群種族基礎(chǔ)上進(jìn)行亞組分析顯示：在高加索人群中，TNF-α-308與肺癌易感性關(guān)聯(lián)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；在亞洲人群中，TNF-α-308與肺癌易感性關(guān)聯(lián)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，因研究非洲人群文獻(xiàn)數(shù)目較少，未納入亞組分析。造成這種原因可能為：①TNF-α-308位點(diǎn)的等位基因和基因型的分布在不同人群中是不同的，AA基因型在高加索人群中基因頻率較低；②不同的人群有著不同的連鎖不平衡模式；③與臨床異質(zhì)性，如：年齡、環(huán)境、性別、吸煙情況、腫瘤類型、腫瘤分期等因素相關(guān)。將各項(xiàng)研究報(bào)道逐一剃除進(jìn)行敏感性分析，其結(jié)果表明納入的各項(xiàng)研究權(quán)重均對(duì)總體分析結(jié)果及亞組分析結(jié)果無(wú)明顯影響。

目前已有大量關(guān)于肺癌發(fā)生、發(fā)展的基礎(chǔ)和臨床研究，均表明肺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)和遺傳緊密相關(guān)。已有大量肺癌的候選基因被發(fā)現(xiàn)，如IL-10，TNF-β等[18-22]。在本研究中，由于納入文獻(xiàn)中未提及基因與基因相互作用及關(guān)系，因此，本研究未對(duì)基因與基因相關(guān)性進(jìn)行深入研究。

本研究具有一定局限性，首先，雖然通過(guò)全面收集和評(píng)價(jià)各個(gè)研究數(shù)據(jù)，部分有價(jià)值的指標(biāo)仍無(wú)法得到進(jìn)一步計(jì)算以闡明TNF-α-308多態(tài)性與肺癌易感性的具體關(guān)聯(lián)；其次由于原始數(shù)據(jù)不完整或樣本量太小，部分研究不符合納入標(biāo)準(zhǔn)，無(wú)法納入本研究；再次，由于部分研究數(shù)據(jù)不完整，未根據(jù)年齡、性別、吸煙情況等將數(shù)據(jù)進(jìn)行亞組分析。

在中國(guó)人群中TNF-α-308多態(tài)性與肺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)存在相關(guān)性，在高加索人群中TNF-α-308多態(tài)性與肺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)不存在相關(guān)性。為了達(dá)到更確切的結(jié)論，還需要開(kāi)展大樣本量、多中心、多基因、以及同質(zhì)性較好(如同地域、種族等)的病例對(duì)照研究，并希望更多研究關(guān)注其他種族如非洲、拉丁美洲等人群。

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(本文編輯：王亞南)

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TNF-α-308 polymorphism and risk of lung cancer : A Meta-analysis

HeJie,LiXiaoyan,CaoYuan,YangLi,ZhouXiafei

(DepartmentofRespiratoryMedicine，TheFirstAffiliatedHospitalofChengduMedicalCollege,Chengdu610500,China)

ZhouXiafei,Email:hejieli1987@sina.com

Objective To investigate the association between TNF-α-308 and the risk of lung cancer by meta-analysis. Methods The Embase, PubMed, CNKI, Wanfang databases were searched to identify domestic and foreign case-control studies concerning the association between TNF-α-308 polymorphism and risk of lung cancer (last updated to February 20th 2014). Two independent reviewers collected the data and reached a consensus on all items according to the inclusion and exclusion criteria, extracted data and assessed quality. Statistical analysis was performed by using Revman 4.2 software and Stata10.0 software. Results A total of 1904 cases and 1699 controls in thirteen case-control studies concerning TNF-α-308 polymorphism were included. According to the result if the heterogeneity test, we carried on the analysis by the fixed effect model or rondom effect model .The results suggested that TNF-α-308 polymorphism might be associated with risk of lung cancer (AA versus AG+GG:OR=1.74，95%CI：1.17～2.57,P=0.006) in total analysis. In the subgroup analysis by ethnicity, no statistically significant association was found in Caucasians (OR=0.97，95%CI：0.56～1.66，P=0.91 for AA versus AG+GG). However, there was a significant association between this polymorphism and lung cancer risk in Asians (OR=3.08, 95%CI：1.51～6.26,P=0.002 for AA versus AG+GG). Conclusion The current meta-analysis indicates the polymorphism of TNF-α-308 locus might be a risk factor for lung cancer in Asians.

Bronchogenic carcinoma; Tumor necrosis factor-α; Polymorphism; Meta-analysis

10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2014.05.011

610500 四川，成都醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科

周夏飛，Email: hejieli1987@sina.com

R734.2，R563

A

2014-04-24)