感染后咳嗽的氣道炎癥動(dòng)態(tài)變化

羅 煒 張 煦 林 玲 許銀姬 吳 蕾 陳遠(yuǎn)彬 林 琳 賴克方

感染后咳嗽的氣道炎癥動(dòng)態(tài)變化

羅 煒1張 煦1林 玲1許銀姬2吳 蕾2陳遠(yuǎn)彬2林 琳2賴克方1

目的探討感染后咳嗽的氣道炎癥動(dòng)態(tài)變化。方法將67例感染后咳嗽患者隨機(jī)分為中藥組34例和對(duì)照組33例，分別給予中藥配方顆粒(風(fēng)寒方)和安慰劑口服。兩組均治療10 d，隨訪7 d。隨訪后根據(jù)咳嗽癥狀評(píng)分評(píng)價(jià)臨床緩解率，咳嗽緩解時(shí)間和咳嗽復(fù)發(fā)情況。治療前后進(jìn)行誘導(dǎo)痰檢測，并用ELISA方法檢測痰上清中P物質(zhì)(SP)、白介素8(IL-8)、分泌型免疫球蛋白(sIgA)的水平。結(jié)果中藥組緩解率為97.1%，與對(duì)照組93.9%緩解率相比，無顯著差異(P>0.05)。中藥組痰中性粒細(xì)胞比例治療后比治療前顯著降低(66.7±21.9%vs. 54.8±17.5%，P<0.05)，同時(shí)痰上清中IL-8和SP的濃度在治療后顯著下降(377.7±234.3 pg/mlvs. 273.5±225.2 pg/ml，P<0.01；665.4±229.0 pg/mlvs. 562.0±244.7 pg/ml，P<0.05)，而sIgA水平在治療后顯著上升(444.7±201.3 ng/mlvs. 565.2±192.6 ng/ml，P<0.01)；對(duì)照組的炎癥細(xì)胞比例以及炎癥介質(zhì)IL-8和SP水平在治療前后的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論感染后咳嗽存在顯著的氣道炎癥，采用中藥配方(風(fēng)寒方)治療可改善氣道炎癥，但對(duì)病情控制無顯著作用。

感染后咳嗽； 發(fā)病機(jī)制； 神經(jīng)源性炎癥

感染后咳嗽(cough post infection)是指由呼吸道感染引起，感染控制以后仍遷延不愈的一類咳嗽，是亞急性咳嗽的主要病因，其中部分患者甚至發(fā)展為慢性咳嗽。感染后咳嗽的發(fā)病機(jī)制目前尚不明確。本研究通過分析感染后咳嗽患者在中藥方劑治療前后的氣道炎癥介質(zhì)及免疫球蛋白等水平的變化，以期明確感染后咳嗽的氣道炎癥特征及治療后的變化。

資料與方法

一、研究對(duì)象

1. 診斷標(biāo)準(zhǔn): 診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《咳嗽的診斷與治療指南(2009版)》與美國胸科醫(yī)師協(xié)會(huì)制定的指南：曾有鼻塞、流涕、噴嚏、流淚、咽痛、咳嗽、咯痰或發(fā)熱等上呼吸道感染癥狀，或由急性上呼吸道感染繼發(fā)急性氣管-支氣管炎，出現(xiàn)咯黃膿痰或黃白黏痰；感染急性期癥狀消退以后，咳嗽仍然遷延不愈，表現(xiàn)為刺激性干咳或咯少量白痰，時(shí)間持續(xù)3～8周；X線胸片檢查無異常；肺通氣功能正常，支氣管激發(fā)試驗(yàn)陰性；誘導(dǎo)痰細(xì)胞學(xué)檢查嗜酸性粒細(xì)胞比例<2.5%；排除其他引起咳嗽的病因[1-2]。

2. 納入標(biāo)準(zhǔn): 符合診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡18～65歲；咳嗽病程3～8周；日間和/或夜間咳嗽癥狀評(píng)分≥3分；患者簽署知情同意書[3]。

3. 排除標(biāo)準(zhǔn): 既往有慢性呼吸系統(tǒng)疾病史者，如支氣管哮喘、慢性支氣管炎等；既往有慢性心力衰竭病史或合并其他系統(tǒng)較嚴(yán)重的原發(fā)病者；平素有鼻后滴流或反酸、胃痛等癥狀；目前吸煙或戒煙未成功者；近1個(gè)月內(nèi)服用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(angiotensin-converting enzyme inhibitors, ACEI)；體溫>37.3 ℃，外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)>10×109/L或<4×109/L；哺乳期、妊娠及準(zhǔn)備妊娠的婦女；精神病患者；本研究前1個(gè)月內(nèi)參加或目前正在參加其他臨床試驗(yàn)者。

4. 剔除和脫落標(biāo)準(zhǔn)

(1)剔除標(biāo)準(zhǔn)：不符合納入標(biāo)準(zhǔn)而被誤納入者；未按研究方案服用藥物或接受治療者；無任何可利用數(shù)據(jù)者。

(2)脫落標(biāo)準(zhǔn)：受試者自行退出；醫(yī)師認(rèn)定受試者退出。

5. 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)咳嗽嚴(yán)重程度和持續(xù)時(shí)間自擬療效判定標(biāo)準(zhǔn)。

(1)痊愈：日間+夜間咳嗽癥狀評(píng)分=0分，持續(xù)至少48 h，且在觀察期內(nèi)未出現(xiàn)復(fù)發(fā)。

(2)有效：日間咳嗽癥狀評(píng)分≤2分或夜間咳嗽癥狀評(píng)分≤2分，持續(xù)至少48 h。

(3)無效：隨訪結(jié)束時(shí)咳嗽癥狀仍未緩解。

二、研究方法

1. 入組方法： 所有入選患者采用中央隨機(jī)語音自動(dòng)應(yīng)答系統(tǒng)進(jìn)行隨機(jī)分配。受試者入選、分組均由隨機(jī)分配中心統(tǒng)一控制，患者、醫(yī)師(臨床醫(yī)師、資料收集者)均不知受試對(duì)象的分組情況。試驗(yàn)方案經(jīng)廣東省中醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(2008GL-15)。

2. 治療方法： 中藥組：自擬風(fēng)寒方，制成顆粒劑，主要成分包括麻黃、冬花、生姜等，沖服，每次1袋，每袋17.1 g， 2次/d；對(duì)照組：安慰劑，主要成分為可溶性淀粉、糊精等，在外觀、性狀、氣味、口味等方面與中藥配方顆粒相近，包裝相同，服用方法同中藥組。兩組均治療10 d，隨訪7 d。

3. 觀察指標(biāo)： 療效性指標(biāo)：治療前、治療后及隨訪結(jié)束時(shí)進(jìn)行兩組患者咳嗽癥狀評(píng)分。根據(jù)咳嗽癥狀評(píng)分評(píng)價(jià)治療后兩組患者咳嗽緩解時(shí)間(緩解定義為患者達(dá)到日間及夜間咳嗽癥狀評(píng)分≤2分，并持續(xù)48 h)和隨訪時(shí)咳嗽復(fù)發(fā)情況(復(fù)發(fā)定義為咳嗽緩解后，又出現(xiàn)日間或夜間咳嗽癥狀評(píng)分≥3分，且排除再次發(fā)生呼吸道感染)。

4. 誘導(dǎo)痰及痰液處理方法：患者在治療前以及藥物或安慰劑治療10 d以后分別進(jìn)行一次高滲鹽水霧化痰誘導(dǎo)試驗(yàn)，留取痰上清標(biāo)本。

痰液誘導(dǎo)：采用本實(shí)驗(yàn)室建立的方法，霧化前，患者吸入喘樂靈400 μg，10 min后，用清水漱口、擤鼻；超聲霧化器以濃度為3%的高滲鹽水為受試者進(jìn)行霧化15 min[4]；受試者用清水漱口，將唾液盡量吐干，咳出痰液至消毒平皿。若無痰或痰量不足(<0.5 g)則換用4%的高滲鹽水為受試者進(jìn)行霧化7 min；重復(fù)咳痰步驟；若仍無痰或痰量不足則換用5%的高滲鹽水為受試者進(jìn)行霧化7 min；重復(fù)咳痰步驟；誘導(dǎo)過程中如果痰量達(dá)到合格標(biāo)準(zhǔn)或霧化時(shí)間累計(jì)達(dá)30 min時(shí)均可終止誘導(dǎo)。

痰液處理：痰液加入4倍體積的0.1% DTT，漩渦震蕩1 min，讓痰混懸液充分混合，37 ℃水浴10 min，漩渦震蕩2 min，200目篩網(wǎng)過濾雜質(zhì)。以離心半徑8 cm，2500 r/min離心10 min，上清液留存于-80 ℃冰箱待檢測，PBS懸浮細(xì)胞沉淀，臺(tái)盼藍(lán)法鑒定細(xì)胞活力，>75%為合格痰。制作細(xì)胞涂片，蘇木精-伊紅染色，光鏡下進(jìn)行400個(gè)非鱗狀上皮細(xì)胞分類。

5. 炎癥介質(zhì)檢測： 痰上清液中的白介素8(interleukin-8, IL-8)濃度測定采用美國Raybiotech公司的酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)試劑盒，P物質(zhì)(substance P, SP)濃度測定采用美國R&D Systems公司的ELISA試劑盒，分泌型免疫球蛋白A(secretory immunoglobulin A, sIgA)水平測定采用德國Immundiagnostik公司的ELISA試劑盒。檢測操作按照試劑盒說明書進(jìn)行。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié) 果

一、一般資料

67例患者來源于2009年6月至2011年2月在廣州呼吸疾病研究所和廣東省中醫(yī)院就診的感染后咳嗽患者。其中中藥組34例，男11例，女23例；平均年齡(42.7±13.8)歲；平均病程(35.4±10.9)d；日間咳嗽癥狀積分為(3.3±0.5)分，夜間咳嗽癥狀積分為(1.6±1.0)分。對(duì)照組33例，男13例，女20例；平均年齡(43.4±10.3)歲；平均病程(36.9±12.1) d；日間咳嗽癥狀積分為(3.0±0.6)分，夜間咳嗽癥狀積分為(1.9±1.1)分。兩組病例的性別、平均年齡、病程和咳嗽癥狀積分等一般資料均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

二、中藥組和對(duì)照組臨床療效比較

中藥組和對(duì)照組的緩解率，復(fù)發(fā)率以及緩解時(shí)間之間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

三、中藥組和對(duì)照組治療前后誘導(dǎo)痰上清SP、IL-8、sIgA水平比較

剔除無法在治療前或治療后留取合格痰液標(biāo)本和治療無效的患者，最終例數(shù)為中藥組29例，對(duì)照組28例。中藥組的痰上清中IL-8和SP的濃度在治療后顯著下降(P<0.01,P<0.05)，而sIgA水平在治療后顯著上升(P<0.01)；對(duì)照組的IL-8和SP水平在治療后亦出現(xiàn)不同程度下降，sIgA水平在治療后出現(xiàn)上升，但差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

表1 中藥組和對(duì)照組臨床療效比較

表2 中藥組治療前后誘導(dǎo)痰上清液SP、IL-8、sIgA水平比較

注：SP：P物質(zhì)；IL-8：白介素8；sIgA：分泌型免疫型蛋白A

四、中藥組和對(duì)照組治療前后誘導(dǎo)痰炎癥細(xì)胞比例比較

本研究僅有廣州呼吸疾病研究所的患者完成了治療前后的誘導(dǎo)痰細(xì)胞分類檢測，廣東省中醫(yī)院入組的患者沒有進(jìn)行治療后的誘導(dǎo)痰細(xì)胞分類檢測，因此檢測例數(shù)分別為中藥組14例，對(duì)照組14例。中藥組的痰中性粒細(xì)胞比例在治療后顯著下降(P<0.05)，而痰巨噬細(xì)胞比例相應(yīng)上升(P<0.05)，嗜酸性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞比例在治療前后無顯著性差異；對(duì)照組的四種炎癥細(xì)胞治療前后均無顯著性差異(P>0.05)，見表3。

表3 中藥組和對(duì)照組治療前后誘導(dǎo)痰炎癥細(xì)胞比例比較

注：NEU：中性粒細(xì)胞；MAC：巨噬細(xì)胞；EOS：嗜酸性粒細(xì)胞；LYM：淋巴細(xì)胞

討 論

感染后咳嗽是一種較為常見的呼吸道疾病。中國2009年版《咳嗽的診斷和治療指南》中認(rèn)為感染后咳嗽是亞急性咳嗽最常見的病因，感染后咳嗽常為自限性，多能自行緩解。但也有部分患者咳嗽癥狀遷延不愈，病程超過8周，發(fā)展為慢性咳嗽。國內(nèi)外慢性咳嗽病因分布研究中，感染后咳嗽病因的比例為5%～13%，該比例在基層醫(yī)院可能更高[5-6]。雖然感染后咳嗽在慢性咳嗽病因中所占比例低于咳嗽變異型哮喘和嗜酸粒細(xì)胞性支氣管炎等常見病因，但上述慢性咳嗽病因均有特異性治療手段，臨床治療效果明顯，而對(duì)于感冒后咳嗽的治療，西醫(yī)尚缺乏令人滿意的特異性治療方法。

感染后咳嗽的發(fā)病機(jī)制尚未十分明確，目前認(rèn)為主要機(jī)制是由病毒、細(xì)菌等病原體感染造成氣道上皮損傷，進(jìn)而引起氣道上皮細(xì)胞的激活并釋放多種炎性介質(zhì)及細(xì)胞因子，引發(fā)后續(xù)的炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致持續(xù)性氣道炎癥，加重黏膜損傷，上皮細(xì)胞脫落、化生，黏膜下C纖維(咳嗽感受器)暴露。當(dāng) C 纖維受到刺激，產(chǎn)生神經(jīng)沖動(dòng)，釋放神經(jīng)遞質(zhì)，作用于多種效應(yīng)細(xì)胞，產(chǎn)生神經(jīng)源性炎癥，進(jìn)而刺激Aδ纖維快適應(yīng)感受器引起咳嗽。我們的前期研究也顯示咳嗽敏感性增高并伴神經(jīng)肽SP、降鈣素基因相關(guān)肽(calcitonin gene related peptide, CGRP)增高為特點(diǎn)的氣道神經(jīng)源性炎癥是感染后咳嗽的重要特征，其可能在感染后咳嗽咳嗽發(fā)病機(jī)制中起重要作用[7]?；谏鲜鲅芯?，從抑制神經(jīng)源性氣道炎癥和促進(jìn)氣道黏膜上皮的修復(fù)為切入點(diǎn)，制定中醫(yī)辨治方案，對(duì)患者進(jìn)行治療。通過對(duì)治療前后的氣道分泌物中的炎癥介質(zhì)、神經(jīng)肽以及氣道黏膜局部抗感染的主要免疫抗體水平變化進(jìn)行分析，并結(jié)合臨床療效，探討感染后咳嗽的氣道炎癥特征以及治療反應(yīng)。

結(jié)果顯示，中藥組能有效緩解咳嗽的嚴(yán)重程度，治療緩解率達(dá)到97%。同時(shí)，中藥組的痊愈率，有效率以及復(fù)發(fā)率等綜合療效指標(biāo)均較對(duì)照組好。至于兩組間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，究其原因，可能由于感染后咳嗽具有自限性，入組病例的病程越長，自愈的傾向性就會(huì)越大，本文入組病患平均病程已達(dá)5周，疾病自愈的幾率較大。結(jié)合患者的心理作用和安慰劑效應(yīng)等因素，最終出現(xiàn)對(duì)照組的緩解率也較高。

通過觀察感染后咳嗽患者痰液炎癥細(xì)胞水平的特點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)其誘導(dǎo)痰中性粒細(xì)胞的比例較正常人增高，提示感染后咳嗽患者的氣道中存在中性粒細(xì)胞性炎癥[8-9]。經(jīng)中藥風(fēng)寒方治療后，中性粒細(xì)胞比例顯著下降，而對(duì)照組的中性粒細(xì)胞比例在治療前后未見顯著差異。與之相對(duì)應(yīng)的是作為中性粒細(xì)胞的趨化因子，感染后咳嗽患者誘導(dǎo)痰上清中的IL-8水平經(jīng)風(fēng)寒方治療后亦出現(xiàn)顯著降低，說明風(fēng)寒方對(duì)感染后咳嗽患者氣道的中性粒細(xì)胞氣道炎癥具有抑制作用。研究中咳嗽癥狀獲得改善的中藥組和對(duì)照組患者在治療后，氣道神經(jīng)肽SP的水平均有不同程度的下降，顯示感染后咳嗽患者的確存在神經(jīng)源性氣道炎癥，而且炎癥的程度隨著患者癥狀的改善而降低。與對(duì)照組相比，中藥組患者治療前后SP水平的降低更為顯著，提示風(fēng)寒方治療也具有抑制氣道神經(jīng)源性炎癥的作用。另一方面，研究結(jié)果顯示感染后咳嗽患者氣道sIgA的水平減低。由于分泌型IgA作為黏膜免疫系統(tǒng)的效應(yīng)分子在呼吸道的黏膜抗感染機(jī)制中發(fā)揮重要作用，其抗感染機(jī)制與阻止病毒吸附、凝集和溶解細(xì)菌、調(diào)理吞噬和抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒(antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity, ADCC)作用有關(guān)。sIgA 缺乏或降低而無全身免疫功能異常者容易發(fā)生慢性或反復(fù)感染[10]。因此我們推測感染后咳嗽患者的氣道黏膜上皮受損，造成sIgA分泌水平下降，引起的慢性氣道炎癥可能是其咳嗽癥狀遷延不愈的重要原因。本組患者在治療后，sIgA水平顯著回升也為我們的假設(shè)提供了佐證。

雖然風(fēng)寒方治療能顯著減輕感染后咳嗽患者氣道神經(jīng)源性炎癥和促進(jìn)氣道上皮修復(fù)，但中藥組與對(duì)照組的綜合療效差異并不顯著。除了疾病具有自限性和安慰劑效應(yīng)等，造成兩組緩解率接近的另一原因可能是氣道炎癥的改善與臨床癥狀的緩解并不平行。Leckie等[11]在2000年的研究已發(fā)現(xiàn)IL-5拮抗劑能有效抑制哮喘患者的嗜酸粒細(xì)胞性氣道炎癥，但患者的哮喘癥狀、肺功能和氣道高反應(yīng)性并未出現(xiàn)顯著的改善。

結(jié)果表明，神經(jīng)源性氣道炎癥和氣道黏膜免疫系統(tǒng)受損是感染后咳嗽的重要發(fā)病機(jī)制之一，是否有其他機(jī)制參與其中則有待進(jìn)一步研究。抑制神經(jīng)源性氣道炎癥，保護(hù)及修復(fù)氣道黏膜是治療感染后咳嗽的可行性方案。

1 中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)哮喘學(xué)組. 咳嗽的診斷與治療指南(2009版)[J]. 中華結(jié)核和呼吸雜志, 2009, 32 (6): 407-413.

2 Irwin RS, Bauman MH, Bolser DC, et al. Diagnosis and management of cough executive summary: ACCP evidence-based clinical practice guidelines[J]. Chest, 2006, 129(1 Suppl): 1S-23S.

3 賴克方. 咳嗽嚴(yán)重度界定與咳嗽激發(fā)試驗(yàn)[J]. 中國實(shí)用內(nèi)科雜志, 2006, 26(1): 15-17.

4 羅 煒, 賴克方, 陳如沖, 等. 嗜酸粒細(xì)胞性支氣管炎患者氣道炎癥細(xì)胞及介質(zhì)特征的探討[J]. 中華結(jié)核和呼吸雜志, 2005, 28 (9): 626-629.

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6 Brightling CE, Ward R, Gob KL, et al. Eosinophilic bronchitis is an important cause of chronic cough[J]. Am J Respir Crit Care Med, 1999, 160(2): 406-410.

7 陳如沖, 劉春麗, 羅 煒, 等. 感冒后咳嗽敏感性及氣道神經(jīng)源性炎癥改變[J]. 中國實(shí)用內(nèi)科雜志, 2007, 27(9): 674-676, 679.

8 羅 煒, 賴克方, 陳如沖, 等. 廣州地區(qū)誘導(dǎo)痰細(xì)胞學(xué)正常參考值的建立[J]. 國際呼吸雜志, 2007, 27(16): 1213-1215.

9 Simpson JL, Scott R, Boyle MJ, et al. Inflammatory subtypes in asthma: assessment and identification using induced sputum[J]. Respirology, 2006, 11(1): 54-61.

10 席淑華, 孫文娟, 葉麗杰, 等. 大氣污染致兒童免疫功能損害效應(yīng)的研究[J]. 中國學(xué)校衛(wèi)生, 2003, 24(5): 447-449.

11 Leckie MJ, ten Brinke A, Khan J, et al. Effects of an interleukin-5 blocking monoclonal antibody on eosinophils, airway hyperresponsiveness and the late asthmatic response[J]. Lancet, 2000, 356(9248): 2144-2148.

(本文編輯：黃紅稷)

羅 煒，張 煦，林 玲，等. 感染后咳嗽的氣道炎癥動(dòng)態(tài)變化[J/CD]. 中華肺部疾病雜志： 電子版， 2014， 7(5)： 494-498.

Changes of airway inflammation in patients with postinfectious cough

LuoWei1,ZhangXu1,LinLing1,XuYinji2,WuLei2,ChenYuanbin2,LinLin2,LaiKefang1

(1StateKeyLabofRespiratoryDisease,GuangzhouInstituteofRespiratoryDisease,TheFirstAffiliatedHospitalofGuangzhouMedicalUniversity,Guangzhou510120,China;2GuangdongProvincialHospitalofChineseMedicine,Guangzhou510120,China)

LaiKefang,Email:klai@163.com

Objective To investigate the change of airway inflammation in postinfectious cough. Methods A total of 67 patients with postinfectious cough were enrolled, Chinese medicine(34 cases) and control group(33 cases), and administered with Chinese medicine (Fenghan recipe) or placebo for 10 days, and followed up for 7days after treatment. The clinical remission rate, remission duration at the end of the study and recurrence of cough during follow up were evaluated. The induced-sputum test for differential cell was performed before and after treatment, and the level of substance P(SP), interleukin-8(IL-8), secretory immunoglobulin A(sIgA) in the supernatant of sputum were measured by ELISA. Results There was not significant difference in remission rate between Chinese medicine group and control group (97.1%vs. 93.9%,P>0.05). The sputum neutrophil count was decreased in Chinese medicine group after the treatment(66.7±21.9%vs. 54.8±17.5%,P<0.05). Significant decrease was shown for IL8, SP level(377.7±234.3 pg/mlvs. 273.5±225.2 pg/ml,P<0.01; 665.4±229.0 pg/mlvs. 562.0±244.7 pg/ml,P<0.05), increase for sIgA(444.7±201.3 ng/mlvs. 565.2±192.6 ng/ml,P<0.01) after treatment with Chinese medicine. No significant changes of differential cell count and level of inflammatory mediators were found after treatment in control group. Conclusions Obvious airway inflammation exists in patients with postinfectous cough, which can be inhibited by Chinese medicine (Fenghan Recipe) without significant effect on symptoms control.

Postinfectious cough; Pathogenesis; Neurogenic inflammation

10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2014.05.004

“十一五”國家科技支撐計(jì)劃資助項(xiàng)目(2007BAI20B086)

1510120 廣州，呼吸疾病國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 廣州呼吸疾病研究所 廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院2510120 廣州，廣東省中醫(yī)院

賴克方， Email: klai@163.com；林 琳， Email: drlinlin620@163.com

R563

A

2014-08-26)