哮喘患者吸入表面激素減量后哮喘癥狀變化與誘導(dǎo)痰嗜酸性粒細(xì)胞比例的關(guān)系

王法霞 賴克方 陳如沖 羅 煒陳橋麗 鐘南山

·論著·

哮喘患者吸入表面激素減量后哮喘癥狀變化與誘導(dǎo)痰嗜酸性粒細(xì)胞比例的關(guān)系

王法霞1，2賴克方2陳如沖2羅 煒2陳橋麗2鐘南山2

目的探討吸入表面激素(ICS)減量后哮喘癥狀變化與誘導(dǎo)痰嗜酸性粒細(xì)胞(EOS)比例的關(guān)系。方法選擇?？崎T診已使用ICS治療的39例緩解期哮喘患者，進(jìn)行誘導(dǎo)痰檢查。根據(jù)減量時(shí)間分為兩組，一組16例為緩解1個(gè)月后ICS劑量減半(減量1組16例)，另一組23例為緩解3個(gè)月后ICS劑量減半(減量2組)，予誘導(dǎo)痰檢查。分別予目前使用ICS劑量減半，并于ICS減量后1個(gè)月、2個(gè)月、3個(gè)月及6個(gè)月復(fù)診，復(fù)查誘導(dǎo)痰，觀察氣道炎癥變化,對(duì)所得數(shù)據(jù)應(yīng)用SPSS15.0軟件分析。結(jié)果兩組患者ICS減量后3個(gè)月(43.8%vs. 21.7%)及6個(gè)月(43.8%vs. 43.5%)內(nèi)哮喘癥狀復(fù)發(fā)率無顯著差異(P>0.05)；ICS減量后3個(gè)月復(fù)發(fā)組與未復(fù)發(fā)組患者減量前誘導(dǎo)痰EOS比例存在顯著差異(10.3%vs. 2.5%，P<0.05)。 ICS減量后6個(gè)月復(fù)發(fā)組與未復(fù)發(fā)組患者減量前誘導(dǎo)痰EOS比例也存在顯著差異(11.5%vs. 2.5%，P<0.05)。結(jié)論誘導(dǎo)痰EOS比例對(duì)判斷緩解期患者ICS減量后癥狀復(fù)發(fā)具有重要參考價(jià)值，臨床癥狀緩解后，參考誘導(dǎo)痰EOS比例進(jìn)行ICS減量，有可能減少哮喘的復(fù)發(fā)。

支氣管哮喘； 氣道炎癥； 誘導(dǎo)痰； 嗜酸性粒細(xì)胞； 糖皮質(zhì)激素

支氣管哮喘治療的目標(biāo)是使用盡量少的藥物盡可能減輕或者緩解患者的哮喘癥狀，維持正常肺功能，減少哮喘復(fù)發(fā)。全球哮喘防治創(chuàng)議(GINA)指出對(duì)每周出現(xiàn)哮喘癥狀兩次以上或每天需要使用支氣管擴(kuò)張劑的患者，建議使用吸入表面激素(inhaled corticosteroids, ICS)治療，病情嚴(yán)重者使用較高劑量ICS，病情控制后ICS減量，以達(dá)到最小維持劑量[1]。目前常用于調(diào)整哮喘患者ICS用量的依據(jù)有哮喘癥狀、支氣管擴(kuò)張劑的使用次數(shù)、肺通氣功能和氣道高反應(yīng)。方法是根據(jù)GINA方案中病情緩解3個(gè)月予ICS減量。研究認(rèn)為無論是高劑量ICS維持治療，還是按GINA推薦階梯減量方法給予ICS減量，哮喘均有較高的復(fù)發(fā)率(>26%)[2]。有研究認(rèn)為誘導(dǎo)痰嗜酸性粒細(xì)胞(eosinophil, EOS)增高是預(yù)測(cè)哮喘控制失敗的一個(gè)重要指標(biāo)[3]。本研究試予哮喘患者病情緩解1個(gè)月減量與根據(jù)GINA方案癥狀緩解3個(gè)月后ICS減量，旨在觀察患者癥狀以及氣道炎癥與誘導(dǎo)痰EOS比例的變化。

對(duì)象和方法

選擇?？崎T診就診的已使用ICS治療的39例緩解期哮喘患者。予肺功能、誘導(dǎo)痰檢查。根據(jù)癥狀緩解后減量時(shí)間將患者分為兩組，一組16例為緩解1個(gè)月后減量(減量1組)。另一組23例為緩解3個(gè)月以上減量(減量2組)，ICS劑量≤200 μg/d者予停藥觀察，其余患者分別予目前使用ICS劑量減半，隨訪6個(gè)月，觀察患者減量后復(fù)發(fā)狀況。ICS減量后1個(gè)月、2個(gè)月、3個(gè)月及6個(gè)月復(fù)診，復(fù)查誘導(dǎo)痰，觀察氣道炎癥變化。

一、哮喘復(fù)發(fā)診斷標(biāo)準(zhǔn)

任何一周內(nèi)出現(xiàn)下列情況之一視為哮喘復(fù)發(fā)：①出現(xiàn)日間哮喘癥狀≥2次/周；②因哮喘夜間睡眠時(shí)憋醒；③支氣管擴(kuò)張劑使用≥2次/周；④出現(xiàn)活動(dòng)受限，1 s用力呼氣量(forced expiratory volume in 1 second, FEV1)呼氣峰流速值(peak expiratory flow, PEF)<80%預(yù)計(jì)值。

二、誘導(dǎo)痰處理

采用廣州呼吸疾病研究所實(shí)驗(yàn)室建立的誘導(dǎo)痰處理方法[4]：患者吸入喘樂靈10 min后，用清水漱口、擤鼻，高滲鹽水超聲霧化吸入，然后用力深咳，咳痰至已消毒的培養(yǎng)皿，在收集到的痰中挑取密度大、黏稠度高的分泌物，稱重。加入二硫蘇糖醇(dithiothreitol, DTT)裂解，過濾雜質(zhì)，離心，沉淀用磷酸鹽緩沖液(phosphate buffer solution, PBS)懸浮，臺(tái)盼蘭鑒定細(xì)胞活力。制作細(xì)胞涂片，風(fēng)干后多聚甲醛固定，染色，烘干后中性樹膠封片，光學(xué)顯微鏡下進(jìn)行細(xì)胞分類。計(jì)數(shù)400個(gè)白細(xì)胞，進(jìn)行細(xì)胞分類，包括EOS中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié) 果

一、緩解期患者基本資料

39例緩解期哮喘患者進(jìn)行減量治療，平均年齡為：(33.4±11.2)歲，男15例，女24例。組間基本資料比較及誘導(dǎo)痰EOS比例比較均未見顯著性差異(P>0.05)，具有可比性，見表1、2。

表1 ICS減量前患者基本資料

注：FEV1：1 s用力呼氣量；FEV1/FVC：第1 s用力呼氣率；MMEF：最大呼氣中期流量；ICS：吸入表面激素

表2 ICS減量前患者誘導(dǎo)痰炎癥細(xì)胞比較

注：EOS：嗜酸性粒細(xì)胞；Neu：中性粒細(xì)胞；Mac:巨噬細(xì)胞；Lym：淋巴細(xì)胞

二、減量1組與減量2組哮喘復(fù)發(fā)比較

39例緩解期患者ICS減量后接近半數(shù)的患者在半年內(nèi)出現(xiàn)哮喘發(fā)作，2例停藥的患者中有1例停藥后6個(gè)月哮喘復(fù)發(fā)。兩組患者減量后3個(gè)月及6個(gè)月內(nèi)哮喘癥狀復(fù)發(fā)率無顯著差異(P>0.05)，見表3。

表3 ICS減量后不同時(shí)間內(nèi)癥狀復(fù)發(fā)率比較

三、ICS減量后3個(gè)月、6個(gè)月內(nèi)哮喘復(fù)發(fā)狀況比較

減量后3個(gè)月復(fù)發(fā)組與未復(fù)發(fā)組患者減量前年齡、病程、等基本資料、肺功能及ICS用量無顯著差異(P>0.05)，見表4。

表4 3個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)組與未復(fù)發(fā)組減量前基本資料比較

注：FEV1：1 s用力呼氣量；FEV1/FVC：第1 s用力呼氣率；MMEF：最大呼氣中期流量；ICS：吸入表面激素

兩組患者減量前誘導(dǎo)痰EOS比例(10.3%vs. 2.5%)存在顯著差異(P=0.011)，其他細(xì)胞比例無顯著差異(P>0.05)，見表5。

表5 3個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)組與未復(fù)發(fā)組減量前誘導(dǎo)痰炎癥細(xì)胞比較

注：a與復(fù)發(fā)組比較具有顯著差異，P<0.05； EOS：嗜酸性粒細(xì)胞；Neu：中性粒細(xì)胞；Mac:巨噬細(xì)胞；Lym：淋巴細(xì)胞

減量后6個(gè)月復(fù)發(fā)與未復(fù)發(fā)患者減量前基本資料及肺功能無顯著差異(P>0.05)，見表6。

減量后6個(gè)月復(fù)發(fā)與未復(fù)發(fā)組患者減量前誘導(dǎo)痰EOS比例存在顯著差異(P=0.002)，其他細(xì)胞比例無顯著差異(P>0.05)，見表7。

表6 6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)組與未復(fù)發(fā)組減量前基本資料比較

注：FEV1：1 s用力呼氣量；FEV1/FVC：第1 s用力呼氣率；MMEF：最大呼氣中期流量；ICS：吸入表面激素

表7 6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)組與未復(fù)發(fā)組減量前誘導(dǎo)痰

注：a與復(fù)發(fā)組比較具有顯著差異，P<0.05；EOS：嗜酸性粒細(xì)胞；Neu：中性粒細(xì)胞；Mac:巨噬細(xì)胞；Lym：淋巴細(xì)胞

討 論

根據(jù)GINA方案，當(dāng)哮喘病情得到控制后治療應(yīng)該降級(jí)，建議病情穩(wěn)定3個(gè)月以上予ICS減量觀察，但對(duì)于ICS減量的最佳時(shí)間、減量順序及減少劑量的研究并不多[5]。Foresi等[6]的研究發(fā)現(xiàn)使用大劑量ICS一定時(shí)間后減至小劑量(200 μg)與直接使用小劑量ICS治療2個(gè)月，患者的氣道反應(yīng)性好轉(zhuǎn)程度(PD20)及誘導(dǎo)痰嗜酸粒細(xì)胞比例無明顯差別。目前用來調(diào)整ICS劑量的方法有：①根據(jù)哮喘癥狀緩解ICS減量；②根據(jù)誘導(dǎo)痰EOS調(diào)整用藥；③根據(jù)呼出氣一氧化氮(fractional nitric oxide, FeNO)水平調(diào)整ICS用量等。其中以癥狀最為常用，目前推薦對(duì)單用中高劑量ICS治療病情控制后3個(gè)月可考慮ICS劑量減半，若使用ICS+長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑(long acting beta 2 agonists, LABA)病情控制后應(yīng)首先予ICS減半，并繼續(xù)應(yīng)用LABA治療[7-8]。目前研究認(rèn)為激素可以抑制氣道炎癥，但是不能從根本上治療哮喘的病因，降低激素劑量的結(jié)果就是減輕ICS對(duì)氣道炎癥的抑制，最終導(dǎo)致哮喘復(fù)發(fā)。本研究所選患者減量前使用ICS劑量為400(160～800)μg/d，ICS減量后2個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)率為25.8%，復(fù)發(fā)組與未復(fù)發(fā)組患者ICS減量前使用ICS劑量無顯著差異，說明哮喘的復(fù)發(fā)與減量前使用的ICS劑量無關(guān)。Kips等[9]認(rèn)為高劑量ICS與低劑量ICS+LABA治療對(duì)哮喘的癥狀控制無顯著差別。Jatakanon等[10]將高劑量ICS(≥800 μg/d)直接減量至低劑量ICS(200 μg/d)，2個(gè)月內(nèi)患者哮喘復(fù)發(fā)率與本研究結(jié)果類似，這也從一側(cè)面支持了我們的結(jié)論。

本研究發(fā)現(xiàn)病情緩解1個(gè)月與3個(gè)月減量組在ICS劑量減半后6個(gè)月內(nèi)哮喘復(fù)發(fā)率均較高，二者之間無顯著差異。說明根據(jù)癥狀緩解實(shí)施ICS減量，不利于哮喘控制。Hawkins等[11]根據(jù)GINA對(duì)已使用高劑量ICS(≥1000 μg/d)治療達(dá)到病情穩(wěn)定至少3個(gè)月的哮喘患者予每?jī)蓚€(gè)月ICS劑量減半，直到ICS為低劑量維持，并隨訪觀察一年，并與持續(xù)應(yīng)用高劑量ICS治療的患者相比較，顯示二者哮喘的復(fù)發(fā)率無顯著差異(31.0%vs. 26.0%)。因此無論是使用大劑量ICS維持治療，還是按照GINA推薦的降級(jí)治療進(jìn)行ICS減量，哮喘均有較高的復(fù)發(fā)率。分析原因可能為，哮喘的臨床癥狀與潛在的氣道炎癥表現(xiàn)并不相符，氣道炎癥高者不一定臨床癥狀表現(xiàn)明顯。因此，初診哮喘患者選擇ICS治療劑量時(shí)除根據(jù)患者癥狀、肺功能外，還應(yīng)考慮氣道炎癥因素，僅根據(jù)臨床癥狀緩解予ICS減量，并不利于哮喘癥狀的控制。

本研究發(fā)現(xiàn)ICS減量后哮喘癥狀復(fù)發(fā)組與未復(fù)發(fā)組患者的年齡、病程及ICS減量前肺通氣功能指標(biāo)、ICS用量均無顯著差異，而減量前誘導(dǎo)痰EOS比例復(fù)發(fā)組卻顯著高于未復(fù)發(fā)組患者。說明氣道炎癥沒有得到有效控制的情況下的ICS減量者，哮喘復(fù)發(fā)時(shí)間較早，EOS在哮喘發(fā)作出現(xiàn)癥狀之前就已經(jīng)出現(xiàn)增高[12]。有研究將病情穩(wěn)定的15例哮喘患者的ICS劑量從高劑量直接降至低劑量，分別于ICS減量前后進(jìn)行誘導(dǎo)痰細(xì)胞分類檢查，對(duì)復(fù)發(fā)組與未復(fù)發(fā)組患者進(jìn)行比較，結(jié)果跟本研究類似，說明不同的氣道炎癥存在不同的ICS治療反應(yīng)及不同的動(dòng)態(tài)變化過程。同樣劑量ICS治療中，部分哮喘患者癥狀可以得到控制，另有部分患者氣道炎癥可能仍未得到控制，ICS減量后患者便會(huì)出現(xiàn)哮喘癥狀復(fù)發(fā)。

Green等[13]將誘導(dǎo)痰細(xì)胞分類檢查用于哮喘治療用藥的調(diào)整，根據(jù)誘導(dǎo)痰中EOS占有核細(xì)胞比例>3%、1%～3%、<1%，分別予ICS加量、維持原劑量和減量，并隨訪一年，與根據(jù)哮喘癥狀控制≥2個(gè)月調(diào)整ICS用量的方法相比較，發(fā)現(xiàn)前者哮喘急性發(fā)作的次數(shù)較后者少、哮喘發(fā)作的嚴(yán)重程度也較后者輕，且住院率降低，而每日應(yīng)用的ICS劑量并無顯著差別。Jayaram等[14]根據(jù)誘導(dǎo)痰中EOS占有核細(xì)胞比例>2%，ICS加量2～4倍，≤2%時(shí)ICS量減半，并將其與根據(jù)癥狀控制ICS減量的方法比較，也得出類似的結(jié)果。曹文利等[15]的研究也發(fā)現(xiàn)根據(jù)誘導(dǎo)痰嗜酸性粒細(xì)胞比例調(diào)整ICS使用劑量，哮喘的復(fù)發(fā)率明顯低于根據(jù)癥狀調(diào)整用藥者。因此，建議根據(jù)誘導(dǎo)痰EOS情況決定ICS減量的時(shí)機(jī)及方法，調(diào)整ICS劑量，使更多的患者哮喘病情得到更好的控制。

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(本文編輯：張大春)

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Relationship of symptom changes and induced sputum eosinophil proportion in asthmatic patients after inhaled corticosteroids-dose reduction

WangFaxia1,2,LaiKefang2,ChenRuchong2,LuoWei2,ChenQiaoli2,ZhongNanshan2

(1GuangzhouPanyuDistrictCentralHospital,Guangzhou510120,China;2GuangzhouInstituteofRespiratoryDiseases,Guangzhou510120,China)

LaiKefang,Email:klai@163.com

Objective To explore the relationship of symptom changes and induced sputum eosinophil(Eos) proportion in asmatic patients after inhaled corticosteroids(ICS)-dose reduction. Methods Induced sputum by hypertonic saline aerosol inhalation were performed in 39 patients with stable asthma after ICS treatment. All patients were divided into two groups according to the time of ICS-dose reduction. The patients got a 50% ICS-dose reduction respectively 1 month(group 1, 16 cases), 3 months(group 2, 23 cases)after asthma symptom remission. The followed visits took place at 1, 2, 3 and 6months after ICS-dose reduction, differential cell counting in the induced sputum were carried out to evaluate airways inflammation. All of the data were analyzed by SPSS15.0. Results The asthma recurrence rate was similar in both groups during 3 months (43.8%vs. 21.7%) and 6 months (43.8%vs. 43.5%) after ICS-dose reduction(P>0.05); The percentage of induced before ICS reduced was significantly different between patients with asthma relapse and without asthma relapse 3 months after ICS-dose reduction (10.3%vs. 2.5%,P<0.05), so did 6 months after ICS-dose reduction (11.5%vs. 2.5%,P<0.05). Conclusions The putum Eos proportion may be an important predictor for the risk of relapse in stable asthmatics after the ICS-dose reduction. Asthma relapse would be reduced if ICS-dose was reducted according to the outcome of induced sputum, when asthma symptom was remissed.

Bronchial asthma; Airway inflammation; Induced sputum; Eosinophil; Corticosteroids

10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2014.05.003

廣東省自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目(20731);衛(wèi)生部行業(yè)專項(xiàng)課題子項(xiàng)目(201002008)

1510120 廣州番禺區(qū)中心醫(yī)院2510120 呼吸疾病國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 廣州呼吸疾病研究所 廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院

賴克方， Email: klai@163.com

R563

A

2014-08-26)