川芎嗪對腫瘤化療患者血小板功能的影響

王 征,耿 平*,左 麗,張學(xué)偉,侯 偉,張繼鵬

(1.泰安市腫瘤防治院，山東 泰安 271000；2.泰安市中心醫(yī)院，山東 泰安 271000)

腫瘤患者血液高凝狀態(tài)及血小板功能活化是腫瘤療效降低及高轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的重要因素。研究[1]表明，惡性腫瘤與血小板數(shù)量及功能之間有著密切的關(guān)系，約有60%惡性腫瘤患者合并血小板增多及功能活化，尤其在腫瘤晚期相當(dāng)普遍。血小板增多被認(rèn)為是惡性腫瘤獨立的預(yù)后因素[2]。血小板數(shù)目的變化可作為結(jié)直腸惡性腫瘤發(fā)生、發(fā)展、療效及預(yù)后判斷的參考指標(biāo)[3]。臨床研究及動物實驗發(fā)現(xiàn)，以活血化瘀中藥與化療相配合，能夠提高腫瘤治療療效，降低轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)概率，延長患者生存期。筆者選用活血化瘀中藥川芎嗪配合化療進行隨機對照臨床研究，觀察川芎嗪對腫瘤化療患者血小板功能及療效的影響?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 全部180例病例均來自泰安市腫瘤防治院2010年5月—2013年5月的住院病人，年齡30～70(含)歲。按照隨機原則分為治療組及對照組，每組各90例。對照組治療期間排除及退出觀察8例,觀察病例共172例。治療組中男48例，女42例；年齡≤40(含)歲4例、40～50(含)歲32例、50～60(含)歲38例、60～70(含)歲16例；肺癌34例、胃癌28例、腸癌18例、乳腺癌10例；Ⅲ期腫瘤54例、Ⅳ期腫瘤36例，卡氏(KPS)評分(73.30±10.31);對照組中男47例，女35例，年齡≤40歲6例、40～50(含)歲29例、50～60(含)歲27例、60～70(含)歲18例;肺癌29例、胃癌26例、腸癌15例、乳腺癌12例；Ⅲ期腫瘤49例、Ⅳ期腫瘤33例；KPS評分(74.27±8.46);2組一般情況經(jīng)統(tǒng)計學(xué)處理,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照衛(wèi)生部醫(yī)政司頒布《中國常見惡性腫瘤診治規(guī)范》[4]標(biāo)準(zhǔn)、《國內(nèi)腫瘤規(guī)范化診治指南》及NCCN臨床實踐指南。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 病理明確，腫瘤初治或復(fù)治患者;符合RECIST療效評價標(biāo)準(zhǔn)[5]中“可測量病灶”的要求；KPS評分>60分，估計生存時間多于3個月。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 血常規(guī)檢測異常，有出血傾向者；治療期間血小板下降低于5×109，難以測定血小板功能者；同時參與臨床試驗或參與臨床試驗結(jié)束不滿6個月。

1.5 治療方法 2組均應(yīng)用NCCN指南推薦方案化療，治療組加用川芎嗪80 mg,1次/d,靜脈滴注，與化療同步應(yīng)用；對照組僅行化療。用藥期間不得服用其他任何劑型的中藥或特殊免疫滋補劑，2組患者均予營養(yǎng)支持及對癥治療。

1.6 觀察指標(biāo) 所有病例均于治療前及治療1周期及2周期后第1天早8:00空腹抽取靜脈血5 mL進行檢測。血小板計數(shù)(PLT)、血小板平均體積(MPV)、血小板平均寬度(PDW)、血小板比積(PCT)、血小板活化因子(PAF)(生物法)、血栓烷素B2(TXB2)(酶聯(lián)免疫法)、血小板聚集率(PAGT)(血小板聚集儀，美國美國海倫娜公司，型號：PACKS-4)、血小板黏附率(PADT)(玻璃珠法)。

1.7 療效標(biāo)準(zhǔn) 治療開始前及完成2次化療周期后進行測定。參照RECIST標(biāo)準(zhǔn)[5]分完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)、進展(PD)4個等級，CR+PR為有效(RR)，CR+PR+SD為臨床受益。注:靶病灶應(yīng)代表所有累及的器官，每個臟器最多選擇5個可測量病灶，全身最多10個。

2 結(jié)果

2.1 治療組治療前后血小板指標(biāo)情況 治療1周期后血小板計數(shù)(PLT)、血小板壓積(PCT)、1.0 umolADP誘導(dǎo)血小板聚集實驗PAGT(%)較治療前均有顯著下降(P<0.05)，血小板活化因子(PAF)下降極為明顯(P<0.01);治療2周期后血小板分布寬度(PDW)、血栓烷(TXB2)、血小板黏附試驗(PADT)較治療前顯著下降(P<0.05),PLT、PCT、PAF、PAGT較治療前下降更為顯著(P<0.01),PLT、PAF、PAGT、TXB2、PADT較治療1周期后顯著下降(P<0.05),PCT下降更為顯著(P<0.01)，PDW與治療1周期后相比無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療前后平均血小板體積(MPV)無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 治療組治療前后血小板指標(biāo)情況

注：與治療前比較，#P<0.05，##P<0.01；與第1周期比較，△P<0.05，△△P<0.01。

2.2 對照組治療前后血小板指標(biāo)情況 對照組1周期后血小板指標(biāo)與治療前差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);2周期化療后PDW、PCT、TXB2、PAGT、PADT較治療前顯著下降(P<0.05)，PLT較治療前下降極為顯著(P<0.01)，與第1周期后相比較PLT、PAGT、PADT下降明顯(P<0.05)，PDW、PCT、TXB2無明顯統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療前后MPV、PAF亦無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 對照組血小板指標(biāo)情況

注：與治療前比較，#P<0.05，##P<0.01；與第1周期比較，△P<0.05。

2.3 2組治療前后血小板指標(biāo)比較 治療1周期后對照組PLT、PAF、PAGT、PADT顯著高于治療組(P<0.05)，其余各項差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);治療2周期后對照組PLT、PCT、TXB2明顯高于治療組(P<0.05),PAF、PAGT、PADT顯著高于治療組(P<0.01)。

2.4 2組兩個周期化療后影像學(xué)療效評價 治療組RR(57.78%)及受益率(82.22%)均明顯高于對照組51.22%、75.61%(P<0.05)。見表3。

表3 2組兩個周期化療后影像學(xué)療效評價

注：與對照組比較，#P<0.05。

3 討論

惡性腫瘤患者普遍存在血液高凝情況，現(xiàn)代研究表明，大多數(shù)腫瘤細(xì)胞可以誘發(fā)血小板聚集。血小板的聚集以及腫瘤細(xì)胞釋放的促凝因子導(dǎo)致血液凝固性增強，使腫瘤患者的血液處于高凝狀態(tài)。國內(nèi)外學(xué)者普遍認(rèn)為，血液的高凝狀態(tài)與惡性腫瘤的化療抵抗有關(guān)，其機理被認(rèn)為血小板可在血管內(nèi)捕獲不同轉(zhuǎn)移能力的腫瘤細(xì)胞并形成包繞，使得腫瘤細(xì)胞供氧低下并降低局部藥物濃度，直接促進腫瘤進展及轉(zhuǎn)移。因此血液高凝狀態(tài)、血小板功能亢進與惡性腫瘤耐藥及其轉(zhuǎn)移關(guān)系密切。應(yīng)用活血化瘀藥物，改善高凝狀態(tài)，在腫瘤治療中漸成為常規(guī)及熱點。任蕊等[6]以膈下逐瘀湯聯(lián)合環(huán)磷酰胺對肝癌小鼠進行試驗研究，結(jié)果表明膈下逐瘀湯與化療相配合能顯著改善化療療效。田曉環(huán)等[7]報道，單純應(yīng)用破血化瘀之大黃 蟲丸即可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。

血液高凝狀態(tài)具備“濃、黏、聚、凝”的特征，與中醫(yī)學(xué)血瘀證高度契合，實質(zhì)上辨證屬于血瘀證范疇。近年來，活血化瘀治療腫瘤性疾病備受國內(nèi)外腫瘤學(xué)界學(xué)者所重視，漸成研究熱點。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為腫瘤屬“ 瘕”“積聚”范疇，其發(fā)生、發(fā)展與血瘀關(guān)系密切?！夺t(yī)宗必讀》云：“積之成也，正氣不足，而后邪氣踞之?！睔鉃檠畮洠獮闅庵?，氣虛則血推動無力，漸成血瘀，之后演化出多種病變。《素問·調(diào)經(jīng)論篇》云：“五臟之道，皆處于經(jīng)隧，以行血氣，血氣不和，百病乃變化而生?！睔馓撗?，氣滯血瘀，血瘀日久致毒，虛瘀毒相互膠著，日久生變，終成癌腫，此為腫瘤生成之根本病機。目前，多數(shù)觀點認(rèn)為，在腫瘤不同階段適當(dāng)使用活血化瘀藥，能阻斷癌前病變惡化，抑制腫瘤細(xì)胞生長、侵襲和轉(zhuǎn)移，增加放化療敏感性，減低毒副作用，逆轉(zhuǎn)及延緩耐藥形成[8]。本研究亦表明，同時應(yīng)用化療及活血化瘀藥物能夠有效提升化療療效，其機理與降低血小板數(shù)量及活性有關(guān)。近年來，現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)研究腫瘤血瘀狀態(tài)已揭示其實質(zhì)，尋求更高效精確活血療法的研究成為前沿，以基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)為核心的生物組學(xué)和生物信息學(xué)、系統(tǒng)生物學(xué)相結(jié)合的生物醫(yī)學(xué)研究模式也必將成為腫瘤活血化瘀療法研究發(fā)展的新方向。

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