正交試驗法催化合成阿司匹林條件的研究*

黃 飛

(黃山學院 化學化工學院，安徽 黃山 245041)

阿司匹林即乙酰水楊酸，化學名為2-乙酰氧基苯甲酸，是常用的鎮(zhèn)痛、解熱藥物，廣泛用于治療傷風、感冒、頭痛等。研究表明，阿司匹林對老年癡呆癥有預防作用[1]，對防治肝癌、肺癌、皮膚癌等有較好的效果[2,3]。近年來有關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，阿司匹林為不可逆的花生四烯酸環(huán)氧醚抑制劑，能夠抑制血小板中血栓素A2合成，具有強效的抗血小板凝聚作用。在農(nóng)業(yè)上，阿司匹林可以提高農(nóng)作物的發(fā)芽率、減少落花落果、增強抗旱能力、增加產(chǎn)量、延長保鮮期等特殊作用[4,5]。阿司匹林經(jīng)典制備方法是使用乙酸酐或乙酰氯在濃硫酸催化下對水楊酸進行?；频?，工藝比較成熟，產(chǎn)率在60%左右，但是使用硫酸作為催化劑不僅副反應多，不利于產(chǎn)品提純，而且對設(shè)備腐蝕嚴重，廢酸液的排放造成環(huán)境嚴重污染。因此開發(fā)了三氟甲磺酸[6]、對甲苯磺酸鋁[7]、三氯稀土[8]、氨基酸離子液體[9]等一系列新型催化劑和超聲波輔助法[10]、微波輻射法[11]等一些新催化合成方法。通過正交試驗法，利用新型催化劑和新催化合成方法，探究合成阿司匹林的最佳催化合成反應條件。

1 實驗部分

1.1 儀器和試劑

NICOLET-380傅里葉變換紅外光譜儀(美國尼高力公司)；DF-101D集熱式恒溫加熱磁力攪拌器(鞏義市予華儀器有限公司)，SHZ-DⅢ真空循環(huán)抽濾泵(鞏義市予華儀器有限責任公司)，超聲波清洗器(合肥金尼克機械制造有限公司)。乙酸酐，水楊酸，硫酸氫鈉，維生素C，無水碳酸鈉，無水乙醇等均為分析純。

1.2 實驗原理

在催化劑的作用下，通過乙酸酐對水楊酸進行酰化反應得到阿司匹林，其化學反應方程式如下：

1.3 實驗方法

稱取一定物質(zhì)的量比的水楊酸和新蒸餾的乙酸酐，與一定量的催化劑一起加入干燥的150 mL錐形瓶中，置于恒溫水浴鍋或超聲波清洗儀中，反應一段時間，觀察實驗現(xiàn)象。反應結(jié)束后，緩慢冷卻至室溫，加入適量蒸餾水充分攪拌，使之完全結(jié)晶。減壓抽濾，用少量蒸餾水洗滌濾渣數(shù)次，加入飽和碳酸氫鈉溶液至無氣體放出，攪拌，過濾除去催化劑等副產(chǎn)物，干燥后得到阿司匹林粗產(chǎn)品。將粗產(chǎn)品用乙醇-水溶液進行重結(jié)晶提純，經(jīng)干燥后得到白色晶體。稱量計算產(chǎn)率，測定其熔點及紅外光譜等[12]。

2 實驗結(jié)果與討論

2.1 硫酸氫鈉作催化劑催化合成阿司匹林

實驗以硫酸氫鈉作為催化劑，水楊酸和乙酸酐在水浴中加熱攪拌合成阿司匹林，考察水楊酸與乙酸酐的物質(zhì)的量比、反應溫度、反應時間、催化劑用量對催化合成的影響。其實驗影響因素和水平表見表1。為了提高阿司匹林的產(chǎn)量，考察各反應因素對實驗的影響情況，因此設(shè)計4因素3水平的L9(34)正交試驗[13]，其正交試驗及結(jié)果見表2。

表1 正交試驗因素和水平表

表2 L9(34)正交試驗表及結(jié)果

表2中的R為各因素的極差值，即任何一列各水平下指標值的最大值與最小值之差，極差值越大，說明因素對實驗指標的影響越大，因此也就越重要[14]。由表2極差分析結(jié)果可以看出，以合成阿司匹林的產(chǎn)率為考察指標，4種因素對合成阿司匹林的影響程度大小順序依次為：催化劑用量(D)>酸酐物質(zhì)的量比(A)>反應溫度(B)>反應時間(C)。其正交試驗最佳合成條件為D3A1B3C3，即酸酐物質(zhì)的量比為1∶1.5，反應溫度為80 ℃，反應時間為30 min，催化劑用量為0.15 g，在此條件下阿司匹林的合成產(chǎn)率最高為87.04%。

2.2 維生素C作催化劑催化合成阿司匹林

實驗以維生素C作為催化劑，水楊酸和乙酸酐在水浴中加熱攪拌合成阿司匹林，考察水楊酸與乙酸酐的物質(zhì)的量比、反應溫度、反應時間、催化劑用量對催化合成的影響。其實驗影響因素和水平表見表3。為了提高阿司匹林的產(chǎn)量，考察各反應因素對實驗的影響情況，因此設(shè)計4因素3水平的L9(34)正交試驗，其正交試驗表及結(jié)果見表4。

表3 正交試驗因素和水平表

表4 L9(34)正交試驗表及結(jié)果

由表4極差分析結(jié)果可以看出，以合成阿司匹林的產(chǎn)率為考察指標，4種因素對合成阿司匹林的影響程度大小順序依次為：酸酐物質(zhì)的量比(A)>反應溫度(B)>催化劑用量(D)>反應時間(C)。其正交試驗最佳合成條件為A2B2D1C3，即酸酐物質(zhì)的量比為1∶3，反應溫度為75 ℃，反應時間為20 min，催化劑用量為0.10 g，在此條件下阿司匹林的合成產(chǎn)率最高為76.85%。

2.3 無水碳酸鈉作催化劑催化合成阿司匹林

實驗以無水碳酸鈉作為催化劑，水楊酸和乙酸酐在超聲波輔助下合成阿司匹林，考察水楊酸與乙酸酐的物質(zhì)的量比、反應溫度、反應時間、催化劑用量對催化合成的影響。其實驗影響因素和水平表見表5。

為了提高阿司匹林的產(chǎn)量，考察各反應因素對實驗的影響情況，因此設(shè)計4因素3水平的L9(34)正交試驗，其正交試驗表及結(jié)果見表6。

由表6極差分析結(jié)果可以看出，以合成阿司匹林的產(chǎn)率為考察指標，4種因素對合成阿司匹林的影響程度依次為：酸酐物質(zhì)的量比(A)>反應時間(C)>反應溫度(B)>催化劑用量(D)。其正交試驗最佳合成條件為A2C3B2D1，即酸酐物質(zhì)的量比為1∶2，反應時間為15 min，反應溫度為65 ℃，催化劑用量為0.10 g，在此條件下阿司匹林的合成產(chǎn)率最高為83.33%。

表5 正交試驗因素和水平表

表6 L9(34)正交試驗表及結(jié)果

2.4 產(chǎn)品熔點及紅外光譜分析

圖1 阿司匹林的紅外光譜圖

所得的產(chǎn)品為白色針狀晶體，難溶于水，易溶于乙醇，經(jīng)數(shù)字熔點儀測試其熔點為133～135 ℃，與文獻值相符[12]。將產(chǎn)品用KBr壓片法測其紅外光譜，其紅外光譜圖如圖1所示。由圖1可以看出：3 300～2 500 cm-1為-COOH的特征寬帶吸收峰，1 748.28 cm-1為酯基C=O伸縮振動吸收峰，1 636.67 cm-1處為羧酸C=O伸縮振動吸收峰，1 458.03 cm-1為苯環(huán)C=C吸收峰，1 372.36 cm-1為-CH3彎曲振動峰，1 189.11 cm-1為羧酸和酯的C-O伸縮振動吸收峰，與阿司匹林的標準圖譜吸收峰位置及強度一致[12]，可見酯基已生成，O-?；磻玫搅税⑺酒チ?。

2.5 實驗總結(jié)

實驗研究了3種催化劑催化合成阿司匹林的方法，通過正交試驗對每種方法的最優(yōu)條件進行對比，其結(jié)果見表7。

表7 3種不同催化劑催化合成阿司匹林方法的對比

實驗結(jié)果表明：方法1雖然酸酐物質(zhì)的量比較低，產(chǎn)率高，但反應溫度要求較高；方法2酸酐物質(zhì)的量比和溫度要求較高，但產(chǎn)率較低；方法3不僅反應溫度低、時間短，而且操作簡單，產(chǎn)率較高。從綠色化學發(fā)展趨勢來看，以無水碳酸鈉作為催化劑，超聲波輔助法更符合低碳環(huán)保的化學理念。

3 結(jié) 論

以水楊酸和乙酸酐為原料，經(jīng)O-?；磻铣闪税⑺酒チ?。通過正交試驗探究了催化劑種類、水楊酸與乙酸酐的物質(zhì)的量比、反應時間和反應溫度對催化合成的影響。實驗結(jié)果表明:以無水碳酸鈉作為催化劑超聲波輔助合成阿司匹林是最優(yōu)的方法，其最佳合成條件是酸酐物質(zhì)的量比為1∶2，反應溫度為65 ℃，反應時間為15 min，催化劑用量為0.10 g，在此條件下阿司匹林的合成產(chǎn)率最高為83.33%。方法操作簡單，經(jīng)濟環(huán)保，符合綠色化學的發(fā)展趨勢，適用于工業(yè)化生產(chǎn)。

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