復(fù)發(fā)難治性急性髓系白血病的治療進(jìn)展

王圓綜述 葛繁梅審校

綜述

復(fù)發(fā)難治性急性髓系白血病的治療進(jìn)展

王圓綜述 葛繁梅審校

髓系白血病，急性；復(fù)發(fā)難治性；發(fā)病機(jī)制；診斷標(biāo)準(zhǔn)；治療

近年來(lái)，急性髓系白血病(acute myeloid leukemia，AML)發(fā)病率逐漸增高，其中，復(fù)發(fā)難治性急性髓系白血病所占比例的增加尤為明顯[1]。復(fù)發(fā)難治性急性髓系白血病因其自身特性難以達(dá)到完全緩解,并發(fā)癥多，生存期短，治療極為困難，是目前國(guó)內(nèi)外本領(lǐng)域研究的重點(diǎn)和難點(diǎn)。本文就復(fù)發(fā)難治性急性髓系白血病的治療進(jìn)展做一簡(jiǎn)要綜述。

1 復(fù)發(fā)難治性AML的發(fā)病機(jī)制

對(duì)化療耐藥是AML復(fù)發(fā)、難治的主要原因之一，其機(jī)制復(fù)雜，為多因素作用的結(jié)果[2]。主要包括：(1)細(xì)胞膜上能量依賴(lài)外排泵。多藥耐藥(MDR)是AML耐藥的重要機(jī)制之一，白血病細(xì)胞對(duì)多種化療藥物同時(shí)產(chǎn)生耐藥，是治愈白血病的最大障礙。多藥耐藥基因MDR-1及其蛋白P-糖蛋白(P-gP)、多藥耐藥相關(guān)蛋白(MRP) 等均是ATP結(jié)合盒(ABC)膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白超家族成員，是轉(zhuǎn)運(yùn)效率很高的藥泵蛋白，且具有廣泛的底物特異性，通過(guò)ATP 供能，能使一些抗腫瘤藥物從細(xì)胞內(nèi)排出，致細(xì)胞內(nèi)藥物濃度減低[3]，從而產(chǎn)生耐藥。(2)凋亡耐受。目前，針對(duì)白血病的治療主要是通過(guò)化療促進(jìn)細(xì)胞凋亡，減少體內(nèi)白血病細(xì)胞，從而降低瘤負(fù)荷。但凋亡通路的阻斷及凋亡相關(guān)蛋白異常表達(dá)或功能缺陷都將引起細(xì)胞對(duì)藥物的耐受，導(dǎo)致化療失敗。Bcl-2是血液系統(tǒng)惡性腫瘤中最為重要的抗凋亡基因，在AML中，Bcl-2高表達(dá)于M1和M2亞型，是評(píng)價(jià)AML預(yù)后的重要指標(biāo)，Bcl-2表達(dá)水平越高，化療效果越差，生存期越短。P53基因是一種抑癌基因，其表達(dá)產(chǎn)物P53蛋白有野生型和突變型兩種。細(xì)胞受到損傷后野生型P53被激活，激活的P53可使受損細(xì)胞停滯在G0/G1期或進(jìn)入凋亡。而多數(shù)白血病細(xì)胞P53發(fā)生突變，抑制化療藥物誘發(fā)的細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致耐藥的發(fā)生。Bcl-2、突變P53的過(guò)度表達(dá)均與AML耐藥相關(guān)。(3) FLT3突變。酪氨酸激酶FLT3 是Ⅲ型受體家族的一個(gè)成員，多表達(dá)于骨髓的造血前體細(xì)胞中，在正常造血及免疫系統(tǒng)發(fā)育中發(fā)揮著重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，約23%的AML患者FLT3基因發(fā)生了內(nèi)部重復(fù)序列(FLT3-ITD)突變，致使多種下游信號(hào)傳導(dǎo)通路激活，并對(duì) DNA修復(fù)、細(xì)胞周期進(jìn)程及抗凋亡蛋白水平等細(xì)胞功能產(chǎn)生影響，致白血病細(xì)胞對(duì)蒽環(huán)類(lèi)藥物產(chǎn)生耐藥。

2 復(fù)發(fā)難治性AML診斷標(biāo)準(zhǔn)

2011年中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)將復(fù)發(fā)性AML定義為：完全緩解(CR)后外周血重新出現(xiàn)白血病細(xì)胞或骨髓原始細(xì)胞>0.050(除外其他原因如鞏固化療后骨髓重建等)或髓外出現(xiàn)白血病細(xì)胞浸潤(rùn)。提出難治性AML診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]:(1)標(biāo)準(zhǔn)方案誘導(dǎo)化療2個(gè)療程未獲CR;(2)第1次CR后6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)者；(3)第1次CR后6個(gè)月后復(fù)發(fā)、經(jīng)原方案再誘導(dǎo)化療失敗者；(4)2次或2次以上復(fù)發(fā)者；(5)髓外白血病持續(xù)存在。復(fù)發(fā)不等于難治，但復(fù)發(fā)的AML患者生存期顯著縮短，亦變得更加難治。而難治性AML即使獲得CR也容易復(fù)發(fā)。

3 復(fù)發(fā)難治性AML的治療

治療原則主要包括：使用非交叉耐藥的化療方案或加大化療藥物劑量，造血干細(xì)胞移植(HSCT)，使用耐藥逆轉(zhuǎn)劑，靶向治療及中西醫(yī)結(jié)合治療。

3.1 換用或加用原方案未用過(guò)的新藥物，或加大化療藥物劑量 阿糖胞苷(Ara-C)單用或加用二線藥物用于復(fù)發(fā)難治性AML中。研究顯示，中、大劑量(1 g/m2q12 h 、3 g/m2q12 h)Ara-C，CR率在25%～70%，還有報(bào)道CR率為40%～50%，中位生存期可達(dá)10個(gè)月，但早期病死率高，導(dǎo)致總生存期縮短。大劑量Ara-C可增加血液學(xué)毒性，出現(xiàn)中樞神經(jīng)損害，在老年患者尤其顯著。當(dāng)前，國(guó)內(nèi)外研究表明，新的藥物氟達(dá)拉濱、氯法拉濱等在復(fù)發(fā)難治性AML的治療中顯示出巨大的優(yōu)勢(shì)。(1)氟達(dá)拉濱(Flud)：Flud是一種新型核苷類(lèi)似物，通過(guò)去磷酸化、磷酸化可干擾DNA的合成，還能抑制DNA和RNA多聚酶、DNA連接酶及核糖核酸還原酶等的活性。Ossenkoppele等[5]在Ara-C和G-CSF 方案中加入Flud 后，白血病細(xì)胞內(nèi)Ara-CTP的濃度增加了將近5倍。而且G-CSF可通過(guò)動(dòng)員靜止期(G0)細(xì)胞進(jìn)入增殖期(G1)而使白血病細(xì)胞對(duì)Ara-C的敏感性增加，同時(shí)能增強(qiáng)拓?fù)洚悩?gòu)酶II的活性并加速細(xì)胞內(nèi)Flud的磷酸化。目前，F(xiàn)lud、Ara-C、G-CSF三者聯(lián)合組成的FLAG方案在國(guó)內(nèi)廣泛用于復(fù)發(fā)難治性AML治療中[6]，CR率達(dá)50%～75%，中位CR期9.9個(gè)月，中位生存期13個(gè)月。孟凡義等[7]將氟達(dá)拉濱(30 mg·m-2·d-1，第1～5天)與不同劑量Ara-C(200 mg/d，500～1 500 mg/d，2 000～3 000 mg/d)聯(lián)合治療復(fù)發(fā)難治性AML 86例，結(jié)果3組有效率相似，但隨著Ara-C劑量的增加，藥物的不良反應(yīng)也相應(yīng)增加。因此，有必要進(jìn)行大量病例研究以探索適合中國(guó)復(fù)發(fā)難治AML患者的Ara-C最佳劑量。(2) 氯法拉濱：第二代嘌呤核苷酸類(lèi)似物氯法拉濱于2004年問(wèn)世，其抗癌活性強(qiáng)，毒性低。Kantarjian等[8]單用氯法拉濱(40 mg·m2·d-1，連用5 d，每3～6周重復(fù)1次)治療復(fù)發(fā)難治AML，CR率達(dá)32%，總有效率48%。Karp 等[9]用氯法拉濱聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療復(fù)發(fā)難治性AML，具體方案為：CTX 200 mg/m2，氯法拉濱20 mg/m2和10 mg/m22種劑量，不同劑量總有效率分別為50%和30%。不良反應(yīng)有肝功能異常、胃腸反應(yīng)和皮疹，提示氯法拉濱有一定的應(yīng)用前景。(3)去甲基化藥物 當(dāng)前臨床研究常見(jiàn)的去甲基化藥物有：5-阿扎胞苷(5-azacitidine)和地西他濱(decitabine)。5-阿扎胞苷可整合其代謝產(chǎn)物至新合成的DNA，與DNA甲基轉(zhuǎn)移酶共軛結(jié)合，誘導(dǎo)酶的降解，抑制細(xì)胞增殖。研究顯示，5-阿扎胞苷可顯著延長(zhǎng)低增生性的老年AML患者(骨髓原始細(xì)胞20%～30%)的生存期[10]。Platzbecker等[11]提出，AML患者于HSCT后使用預(yù)防劑量的5-阿扎胞苷能夠預(yù)防或延緩血液系統(tǒng)復(fù)發(fā)，其安全性可接受。地西他濱為特異的DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶抑制劑，能逆轉(zhuǎn)DNA的甲基化過(guò)程，激活抑癌基因，起到抗腫瘤作用。國(guó)內(nèi)陳偉豐等[12]用地西他濱單藥治療MDS/AML 2個(gè)療程，CR率達(dá)30%，總緩解率達(dá)60%。龍潺等[13]用地西他濱聯(lián)合CAG治療復(fù)發(fā)難治性AML，1個(gè)療程后，CR率42.8%，PR率28.5%，OR率71.4%。此聯(lián)合方案安全有效，無(wú)嚴(yán)重不良事件發(fā)生。因此，地西他濱聯(lián)合化療對(duì)復(fù)發(fā)難治性AML有顯著的治療作用，但具體機(jī)制尚需進(jìn)一步研究。

3.2 HSCT 當(dāng)前，HSCT是治療白血病的最佳選擇，但對(duì)復(fù)發(fā)難治性AML，其3年總生存率僅為19%。提高移植后的總生存率和無(wú)病生存率引起研究者的關(guān)注。移植后復(fù)發(fā)是影響移植后生存率的主要原因。預(yù)處理方案盡可能清除白血病殘留和移植后誘導(dǎo)移植物抗白血病效應(yīng)是預(yù)防移植后復(fù)發(fā)的主要措施。王靜波等[14]采用個(gè)體化的預(yù)處理方案和移植后的預(yù)防性免疫治療對(duì)45例復(fù)發(fā)難治性AML患者行HSCT,其中存活29例，3年總存活率及無(wú)病存活率分別為62.6%和60.2%。進(jìn)一步改善預(yù)處理方案及加強(qiáng)移植后復(fù)發(fā)的預(yù)防，顯著提高復(fù)發(fā)難治性白血病移植的療效是今后要面臨的問(wèn)題。

3.3 耐藥逆轉(zhuǎn)劑 復(fù)發(fā)難治性AML大多數(shù)存在多藥耐藥。目前，臨床常用的耐藥逆轉(zhuǎn)劑中療效較為肯定的僅有環(huán)孢素酶A[15]。Daenen等[16]使用CsA逆轉(zhuǎn)復(fù)發(fā)難治性AML白血病細(xì)胞對(duì)米托蒽醌和VP16的耐藥，取得了一定的療效。國(guó)內(nèi)外研究證明，CsA的療效與血藥濃度呈正比[17]，但CsA劑量的增加會(huì)加重不良反應(yīng)，提示聯(lián)合用藥的必要性。王武明等[18]將CsA聯(lián)合α-干擾素(IFN-α)用于復(fù)發(fā)難治性急性白血病患者，結(jié)果緩解率顯著提高，并獲得了較長(zhǎng)的完全緩解期，其機(jī)制可能與逆轉(zhuǎn)P-gp過(guò)度表達(dá)所致的MDR有關(guān)。Solary等[19]在對(duì)奎寧進(jìn)行的臨床研究中，將315例患者隨機(jī)分為2組,一組使用MIT (12 mg·m-2·d-1，d 1～5)+Ara-C( 1 g/m2每12 h，d 1～5)+奎寧(30 mg·kg-1·d-1，d 1～5),另一組不用奎寧，余藥物方案不變，結(jié)果用奎寧的治療組CR達(dá)52.8%，而對(duì)照組CR為45.5%。從防己科植物粉防己的塊根中分離提取的一種雙芐基異喹啉類(lèi)生物堿漢防己甲素(tetrandrine，TET)，能夠直接抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，并且可逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞的多藥耐藥，是一種具有潛在應(yīng)用價(jià)值的MDR-1泵抑制劑。Xu等[20]用tetrandrine聯(lián)合柔紅霉素、VP16、Ara-C治療38例復(fù)發(fā)難治性AML患者，CR率達(dá)42%，9例獲得PR。當(dāng)前應(yīng)用耐藥逆轉(zhuǎn)劑取得了一定療效，但距離臨床醫(yī)師的希望仍然很大，有待于未來(lái)進(jìn)一步研究。

3.5 中西醫(yī)結(jié)合治療 針對(duì)白血病的治療，西醫(yī)采用不同的藥物進(jìn)行化療，但經(jīng)受化療后的機(jī)體綜合免疫能力會(huì)出現(xiàn)下降，臟器功能?chē)?yán)重受損，所以有效控制其不良反應(yīng)并提升療效是醫(yī)學(xué)界關(guān)注的焦點(diǎn)之一，中藥輔助化療治療白血病，可顯著改善患者臨床癥狀，提高緩解率與生存質(zhì)量，使生存期延長(zhǎng)。其機(jī)制可能為：中藥能夠綜合調(diào)理白血病患者機(jī)體、提高免疫力、有效殺傷白血病細(xì)胞、促使白血病細(xì)胞分化與凋亡。王道生[30]將30例急性粒細(xì)胞白血病患者，隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，每組各15 例。在誘導(dǎo)化療期，所有患者予以AME治療方案，間歇期常規(guī)予以抗炎、保肝等輔助治療。另給予治療組患者中醫(yī)治療。結(jié)果治療組、對(duì)照組患者的總有效率分別為93.3%、73.33%，治療組的總體療效明顯優(yōu)于對(duì)照組，并且治療組患者T細(xì)胞亞群改善情況較對(duì)照組更好。中西醫(yī)結(jié)合為我們提供了新的治療思路，更加完善與有效的療法有待于我們進(jìn)一步的探索。

4 展望

隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，分子生物水平、基因技術(shù)及制藥技術(shù)也不斷成熟，針對(duì)復(fù)發(fā)難治性AML研究者也在探索新的治療方法：如RNA干擾，即使腫瘤特異性mRNA降解從而關(guān)閉癌基因的表達(dá)；細(xì)胞免疫治療，即通過(guò)相關(guān)抗原的表達(dá)刺激體內(nèi)T淋巴細(xì)胞或NK細(xì)胞的抗癌活性；此外使用納米技術(shù)，將傳統(tǒng)的抗白血病藥包裝為納米型顆粒，使其生物利用度及耐受性得到提高。探索中的新思路、新方法使得我們有理由相信復(fù)發(fā)難治性AML的治療將會(huì)更加完善與有效。

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葛繁梅，E-mail:gfmei@126.com

10.3969/j.issn.1671-6450.2014.06.041

2014-02-21)