國產(chǎn)氯吡格雷治療冠心病療效及安全性的Meta分析

唐東梁，夏豪

國產(chǎn)氯吡格雷治療冠心病療效及安全性的Meta分析

唐東梁，夏豪

目的系統(tǒng)評(píng)價(jià)國產(chǎn)氯吡格雷(泰嘉)在冠心病治療過程中的療效及安全性。方法計(jì)算機(jī)檢索中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBMdisc)、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CJFD)、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(VIP)、萬方數(shù)據(jù)庫，檢索日期為2000年1月—2014年1月，同時(shí)閱讀各納入研究的參考文獻(xiàn)，納入國產(chǎn)氯吡格雷(泰嘉)和進(jìn)口氯吡格雷(波立維)治療冠心病的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)。評(píng)價(jià)納入研究的方法學(xué)質(zhì)量并進(jìn)行資料提取后，采用RevMan5.1軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果共納入24個(gè)RCT，包括7 577例患者。Meta分析結(jié)果顯示，泰嘉和波立維血小板聚集率(WMD=-0.82，95%CI -3.00～1.36，P=0.46)、主要心血管不良事件(RR=0.91，95% CI 0.77～1.07，P=0.24)及出血發(fā)生率(RR=0.96，95% CI 0.78～1.20，P=0.74)、過敏發(fā)生率(RR=1.09，95% CI 0.72～1.66，P=0.69)，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論國產(chǎn)氯吡格雷治療冠心病療效確切，使用安全。

冠心??；國產(chǎn)氯吡格雷；Meta分析

心肌梗死(myocardial infarction，MI)和冠心病經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)術(shù)后急性閉塞通常是由支架內(nèi)血小板激活，血栓形成所致[1]。目前國產(chǎn)氯吡格雷(泰嘉)已上市，針對(duì)泰嘉與進(jìn)口氯吡格雷(波立維)抗血小板治療的療效與安全性的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial，RCT)較多，但多數(shù)單個(gè)研究的樣本量存在局限，缺乏客觀評(píng)價(jià)，本研究旨在運(yùn)用循證醫(yī)學(xué)的原理，結(jié)合Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)方法，對(duì)當(dāng)前已公開發(fā)表的相關(guān)RCT進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，以期為臨床應(yīng)用提供參考。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 檢索中文公開發(fā)表的相關(guān)RCT，計(jì)算機(jī)檢索中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(China Biology Medicine disc，CBMdisc)、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(China Journal Full Database，CJFD)、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(VIP)、萬方數(shù)據(jù)庫(Wanfang database)，檢索日期為2000年1月—2014年1月，同時(shí)閱讀各納入研究的參考文獻(xiàn)，試驗(yàn)報(bào)告不詳或資料缺乏者，盡量聯(lián)系原作者以完整數(shù)據(jù)，使納入文獻(xiàn)資料更加全面、完整。

檢索詞包括：“國產(chǎn)氯吡格雷o(hù)r泰嘉”“進(jìn)口氯吡格雷o(hù)r波立維”“冠心病or心肌梗死or心絞痛or急性冠狀動(dòng)脈綜合征or冠狀動(dòng)脈介入or PCI”。

1.2 文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 研究類型： 納入所有比較泰嘉與波立維治療冠心病且總樣本量大于50例的RCT，無論是否采用隱藏分配及盲法。

1.2.2 研究對(duì)象：冠心病患者，其診斷標(biāo)準(zhǔn)均符合第4版《實(shí)用心臟病學(xué)》中冠心病的診斷要點(diǎn)。

1.2.3 干預(yù)措施： 試驗(yàn)組采用阿司匹林加泰嘉抗血小板治療，對(duì)照組采用阿司匹林加波立維抗血小板治療。

1.2.4 觀察指標(biāo)： (1)主要心血管不良事件(MACE)：包括：不穩(wěn)定型心絞痛、穩(wěn)定型心絞痛、心肌梗死、心功能不全、惡性心律失常、心源性猝死及其他一些死亡原因、腦卒中；(2)血小板聚集率；(3)不良反應(yīng):包括出血、過敏(皮疹)等。

1.2.5 排除標(biāo)準(zhǔn)： (1)合并嚴(yán)重肝腎功能損害；(2)血液系統(tǒng)疾??；(3)妊娠及哺乳期婦女；(4)阿司匹林或氯吡格雷過敏及其他抗血小板、抗凝禁忌證；(5)感染未治愈；(6)治療后嚴(yán)重高血壓(>180/100 mm Hg)；(7)心功能NYHA IV級(jí)。

1.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊5.1版偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)對(duì)以下方面進(jìn)行評(píng)價(jià)[2]：(1)隨機(jī)分配方案的產(chǎn)生；(2)分配方案的隱藏；(3)盲法的實(shí)施；(4)結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性以及是否進(jìn)行意向性分析(intention to treat，ITT)。

1.4 資料提取 仔細(xì)閱讀整篇文獻(xiàn)，然后進(jìn)行資料提取，提取內(nèi)容包括：研究樣本的入選標(biāo)準(zhǔn)和樣本量，抽樣方法，分組的方法及過程，研究對(duì)象的基線資料，干預(yù)的內(nèi)容，觀察指標(biāo)，隨訪持續(xù)時(shí)間，病例失訪量及是否采用ITT分析。具體數(shù)據(jù)缺失者，郵件聯(lián)系原作者，未能得到相關(guān)回復(fù)，則該研究剔除。若1個(gè)研究涉及多項(xiàng)RCT，則選取與本文相關(guān)數(shù)據(jù)資料。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 Meta分析采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.1軟件進(jìn)行。首先對(duì)同類研究間的異質(zhì)性進(jìn)行評(píng)價(jià)，若P≥0.1，I2≤50%，說明研究間存在異質(zhì)性的可能性小，使用固定效應(yīng)模型；若P<0.1，I2>50%，說明研究間具有異質(zhì)性，則對(duì)其異質(zhì)性來源進(jìn)行分析，根據(jù)可能出現(xiàn)的異質(zhì)性因素進(jìn)行亞組分析(如亞組只有1項(xiàng)研究仍采用與Meta 分析相同的統(tǒng)計(jì)量)，若難以判斷異質(zhì)性來源，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)，對(duì)連續(xù)性資料，如使用測量工具相同，則采用加權(quán)均數(shù)差(MD)進(jìn)行分析；若對(duì)相同變量使用不同測量工具，則采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(SMD)進(jìn)行分析。所有分析均計(jì)算95%可信區(qū)間(95%CI)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 納入研究的特征及質(zhì)量 本研究最終納入24項(xiàng)RCT，均提及為隨機(jī)分配，且有3項(xiàng)描述了隨機(jī)生成的方法。1項(xiàng)研究為雙盲，1項(xiàng)研究為單盲，余未報(bào)道盲法。所有研究均未報(bào)道分配隱藏。10項(xiàng)研究報(bào)道了失訪并述原因，所有研究均未行ITT分析。納入的病例總數(shù)為7 577例，泰嘉組3 902例，波立維組3 675例。見表1。

2.2 MACE發(fā)生率 有20項(xiàng)研究[4～23]報(bào)道了2種藥物治療冠心病的MACE發(fā)生率，各項(xiàng)研究間無異質(zhì)性(χ2=6.92,P=0.99,I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示2組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.91,95%CI 0.77～1.07,P=0.24)。見圖1。

圖1 2組患者M(jìn)ACE發(fā)生率的Meta分析

2.3 血小板聚集率 有4項(xiàng)研究[3～5,24]報(bào)道了2種藥物治療冠心病的24 h血小板聚集率變化，各研究間存在異質(zhì)性(χ2=15.84,P=0.001,I2=81%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示2組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(WMD=-0.82,95%CI -3.00～1.36,P=0.46)。見圖2。

圖2 2組患者24 h血小板聚集率的Meta分析

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生率 有22項(xiàng)研究[5～26]報(bào)道了2種藥物治療冠心病時(shí)的不良反應(yīng)發(fā)生率，根據(jù)出血發(fā)生率與過敏反應(yīng)發(fā)生率進(jìn)行亞組分析，其中所有研究均報(bào)道了出血發(fā)生率，各項(xiàng)研究間無異質(zhì)性(χ2=12.06,P=0.94,I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示2組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.96,95%CI 0.78～1.20,P=0.74)，見圖3；有13項(xiàng)研究報(bào)道了過敏發(fā)生率(皮疹發(fā)生率)，各研究間無異質(zhì)性(χ2=2.34,P=1,I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果2組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.09,95%CI 0.72～1.66,P=0.69)。見圖3。

表1 納入研究的基本情況

注：①M(fèi)ACE；②24 h血小板聚集率；③不良反應(yīng)；RFD.文中提到，但無具體描述；UC.不清楚；Y.有相關(guān)報(bào)道；N.無相關(guān)報(bào)道

圖3 2組患者不良反應(yīng)發(fā)生率的Meta分析

2.5 發(fā)表偏倚評(píng)價(jià) 對(duì)納入研究行漏斗圖分析，結(jié)果呈對(duì)稱的倒置漏斗圖，表明無顯著發(fā)表偏倚。見圖4。

圖4 泰嘉與波立維不良反應(yīng)漏斗圖分析

3 討 論

3.1 抗血小板治療的重要性 冠狀動(dòng)脈內(nèi)粥樣斑塊松動(dòng)、裂紋、破裂或球囊擴(kuò)張及支架釋放破壞了血管內(nèi)皮的完整性，使斑塊內(nèi)或血管內(nèi)皮基質(zhì)下高度致血栓形成的物質(zhì)暴露于血流中[27]，血小板黏附于血管破損處或受到活化劑作用后，通過二磷酸腺苷(ADP)結(jié)合血小板膜上特異性受體，最終導(dǎo)致GPIIb/IIIa被活化，在鈣離子的參與下，活化的血小板膜GPIIb/IIIa暴露出纖維蛋白原受體，并通過各自表面的GPIIb/IIIa受體結(jié)合纖維蛋白原而聚集成團(tuán)形成血栓。因此，冠心病臨床治療中使用GPIIb/IIIa受體拮抗劑——氯吡格雷，通過其經(jīng)過肝臟作用后產(chǎn)生的有活性代謝產(chǎn)物阻斷P2Y12受體以抗血小板聚集[28]，能明顯抑制ADP、花生四烯酸和膠原誘導(dǎo)的血栓形成，降低MACE發(fā)生率。

3.2 療效與安全性分析 本研究遵循Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)原則，采用Meta分析，對(duì)泰嘉與波立維治療冠心病的安全性與有效性進(jìn)行合并分析。有4項(xiàng)研究進(jìn)行血小板聚集率的合并分析，結(jié)果數(shù)據(jù)差值較大(I2=81%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示2組無明顯差異，說明泰嘉的有效性與波立維相似，分析其異質(zhì)性可能由于病情輕重不同所導(dǎo)致。有20項(xiàng)研究報(bào)道了MACE發(fā)生率，異質(zhì)性分析I2=0%，采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果2組亦無明顯差異。有22項(xiàng)研究報(bào)道了不良反應(yīng)，其中13項(xiàng)研究報(bào)道了過敏發(fā)生率(皮疹發(fā)生率)，對(duì)上述研究進(jìn)行合并分析，異質(zhì)性分析均為I2=0%，2組不良反應(yīng)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，以上顯示了泰嘉在安全性方面與波立維相當(dāng)，具備替代治療的基礎(chǔ)。

3.2 本研究的局限性 本研究尚存在不足：(1)目前國內(nèi)缺乏大樣本、多中心、高質(zhì)量的RCT；(2)雖然檢索廣泛、細(xì)致，但不免有部分資料如會(huì)議論文、增刊等難以獲取，且部分研究具體數(shù)據(jù)缺失，聯(lián)系原作者亦未能得到詳細(xì)數(shù)據(jù)，不免存在發(fā)表偏倚；(3)部分納入研究樣本量過小，尚需更多樣本量支持相關(guān)研究結(jié)果的真實(shí)、可靠性。上述相關(guān)原因使本研究證據(jù)質(zhì)量下降，影響了研究結(jié)果的外推性。

綜上所述，當(dāng)前證據(jù)表明泰嘉在冠心病治療中的療效和安全性與波立維相當(dāng)，而泰嘉價(jià)格相對(duì)低廉，更適合國內(nèi)市場，且有研究認(rèn)為泰嘉似乎有更好的安全性[17]，這還需要更多嚴(yán)格按照CONSORT標(biāo)準(zhǔn)設(shè)計(jì)的高質(zhì)量RCT為基石，以二次評(píng)價(jià)形式提供證據(jù)，以指導(dǎo)臨床應(yīng)用。

1 陳灝珠．實(shí)用心臟病學(xué)[M]．4版．上海：上?？茖W(xué)技術(shù)出版社，2007：856-872．

2 Higgins J, Green S. Cochrane handbook for systematic reviews of interventions version 5[Z], 2011.

3 李志娟，董平栓，楊旭明，等．國產(chǎn)和進(jìn)口氯吡格雷對(duì)經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)后血小板功能的影響[J]．中國介入心臟病學(xué)雜志，2006，14(4)：208-210．

4 季保玉．國產(chǎn)氯吡格雷治療不穩(wěn)定心絞痛的臨床療效觀察[J]．醫(yī)藥論壇雜志，2013，34(11)：23-24．

5 陰赪茜，李志忠，張京梅，等．國產(chǎn)與進(jìn)口氯吡格雷在冠狀動(dòng)脈介入治療中的療效對(duì)比分析[J]．中國新藥雜志，2010，19(10)：849-852．

6 顧俊，胡偉，肖紅兵，等．國產(chǎn)和進(jìn)口氯吡格雷對(duì)PCI近中期預(yù)后的影響[J]．上海交通大學(xué)學(xué)報(bào):醫(yī)學(xué)版，2008，28(5)：608-609．

7 回皓升，梁高燕．國產(chǎn)氯吡格雷在急性非S-T段抬高型心肌梗死介入治療中的療效觀察[J]．中國實(shí)用醫(yī)藥，2009，4(28)：96-98．

8 王群讓．國產(chǎn)氯吡格雷治療不穩(wěn)定型心絞痛療效觀察[J]．山西醫(yī)藥雜志:下半月版，2009，38(22)：971-972．

9 盧春山，周志強(qiáng)，柳景華，等．冠狀動(dòng)脈支架術(shù)后進(jìn)口氯吡格雷(波立維)與國產(chǎn)氯吡格雷(泰嘉)抗血小板治療的對(duì)照研究[J]．中國介入心臟病學(xué)雜志，2009，17(2)：67-70．

10 王駿，王鳴和，周譖，等．國產(chǎn)氯吡格雷對(duì)高齡冠狀動(dòng)脈介入術(shù)后患者的療效評(píng)價(jià)[J]．世界臨床藥物，2008，29(10)：598-601．

11 朱甜甜．氯吡格雷在植入支架的冠心病患者中的抗血小板效應(yīng)、臨床療效及安全性研究[D]．南京：南京醫(yī)科大學(xué)，2012．

12 楊玉恒．等劑量國產(chǎn)氯吡格雷與進(jìn)口氯吡格雷的等效性及安全性比較[D]．天津：天津醫(yī)科大學(xué)，2011．

13 王守山，孫耀東，高會(huì)茹，等．國產(chǎn)和進(jìn)口氯吡格雷在經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療中的療效觀察[J]．中國急救醫(yī)學(xué)，2009，29(1)：30-31．

14 熊群武．泰嘉和波立維在經(jīng)皮冠脈介入治療中的療效和經(jīng)濟(jì)學(xué)分析[D]．鄭州：鄭州大學(xué)，2010．

15 錢利華．國產(chǎn)和進(jìn)口氯吡格雷對(duì)PCI術(shù)治療中的效果比較[J]．中國現(xiàn)代醫(yī)生，2010，48(3)：49-50．

16 劉銀俠．國產(chǎn)和進(jìn)口氯吡格雷在PCI術(shù)后冠心病患者中的應(yīng)用效果[J]．貴陽中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2013，35(6)：115-116．

17 李滿生，張領(lǐng)，石高舉，等．國產(chǎn)氯吡格雷對(duì)PCI術(shù)后患者的長期療效及安全性觀察[J]．中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2009，3(18)：27-28．

18 王文英，孟立軍，曹俊強(qiáng)，等．國產(chǎn)氯吡格雷與進(jìn)口氯吡格雷在冠狀動(dòng)脈支架術(shù)后抗血小板治療的療效對(duì)比[J]．濱州醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2011，34(5)：357-358, 361．

19 張林潮．支架植入術(shù)后國產(chǎn)氯吡格雷與進(jìn)口氯吡格雷兩種劑量安全性觀察[J]．實(shí)用心腦肺血管病雜志，2010，18(9)：1264-1265．

20 李鵬，王文紅，劉勇．國產(chǎn)氯吡格雷(泰嘉)與進(jìn)口氯吡格雷(波立維)PCI術(shù)后應(yīng)用的有效性和安全性對(duì)照研究[J]．中國心血管病研究，2010，8(7)：506-508．

21 雷鳴，劉志輝，徐惠琳，等．冠狀動(dòng)脈支架術(shù)后國產(chǎn)(泰嘉)與進(jìn)口氯吡格雷(波立維)療效及安全性的對(duì)照研究[J]．中國實(shí)用醫(yī)藥，2010，5(7)：148-149．

22 孫榮蓮，楊晉．國產(chǎn)和進(jìn)口氯吡格雷在經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)后的應(yīng)用[J]．中國實(shí)用醫(yī)刊，2013，40(8)：8-9．

23 張湧，沈無明，梁建軍．國產(chǎn)氯吡格雷在經(jīng)皮急診冠狀動(dòng)脈介入治療患者中應(yīng)用的療效觀察[J/CD]．中國醫(yī)學(xué)前沿雜志:電子版，2013，5(2)：74-77．

24 王紹欣，董平栓，李轉(zhuǎn)珍，等．國產(chǎn)氯吡格雷在急性心肌梗死急診冠脈介入治療中的臨床觀察[J]．疑難病雜志，2009，8(10)：605-606．

25 王禹，蓋魯粵，沈洪，等．國產(chǎn)氯吡格雷在急性心肌梗死急診冠脈介入治療過程中的有效性及對(duì)血小板聚集功能的影響[J]．中國急救醫(yī)學(xué)，2006，26(7)：512-514．

26 陳容．國產(chǎn)氯吡格雷在急性心肌梗死急診冠狀動(dòng)脈介入治療中的臨床觀察[J]．中國誤診學(xué)雜志，2009，9(25)：6110-6111．

27 Antuman EM,Cohen M，Bernink PJ， et al.The TIMI risk score for unstable angina/non-ST elevation MI[J]. JAMA, 2000, 284(7): 835-842.

28 Patti GA,Mangiacapra F. Point-of-care measurement of clopidogrel responsiveness predicts clinical outcome in patients undergoing percutaneous coronary intervention results of the AR-MYDA-PRO(Antiplatelet therapy for Reduction of Myocardial Damage during Angioplasty Platelet Reactivity Predicts Outcome)study[J]. J Am Coll Cardiol, 2008, 52(14): 1128-1133.

Meta-analysisoftheefficacyandsafetyintreatmentofcoronaryheartdiseasewithdomesticmadeclopidogrel

TANGDongliang,XIAHao.

DepartmentofCardiology,RenminHospitalofWuhanUniversity,HubeiProvince,Wuhan430060,China

XIAHao，E-mail:xiahao1966@163.com

ObjectiveTo system review domestic clopidogrel (TaiJia) efficacy and safety in the treatment of coronary heart disease.MethodsComputer retrieval Chinese biomedical literature database (CBMdisc), China journal full text database (CJFD), Chinese Technology Journal Full-text Database (VIP), Wanfang database, retrieval date from 2000 January to 2014 January, at the same time reading the references of eligible studies, including the domestic clopidogrel (Taijia) and imported clopidogrel (Boliwei) randomized controlled trial in the treatment of coronary heart disease (RCT). Study quality was evaluated and then extracted data, Meta-analysis was performed with RevMan5.1 software.ResultsA total of 24 RCT, including 7 577 cases were enrolled. Meta-analysis showed that the platelet aggregation rate(WMD=-0.82, 95%CI -3.00-1.36,P=0.46), major adverse cardiovascular events (RR=0.91, 95% CI 0.77-1.07,P=0.24) and hemorrhage (RR=0.96, 95% CI 0.78-1.20,P=0.74), incidence of allergies (RR=1.09, 95% CI 0.72-1.66,P=0.69) were revealed no significant differences between the two medicine.ConclusionDomestic made clopidogrel has reliable efficacy and is safe in the treatment of CHD.

Coronary heart disease; Domestic made clopidogrel; Meta-analysis

430060 武漢大學(xué)人民醫(yī)院心血管內(nèi)科

夏豪，E-mail:xiahao1966@163.com

10.3969 / j.issn.1671-6450.2014.07.025

2014-04-28)