經(jīng)皮給藥治療類風濕關節(jié)炎動物實驗的中藥復方制劑概況

郭夢如+何東儀

作者簡介：郭夢如(1988— )，女,在讀碩士研究生。

通信作者：何東儀，主任醫(yī)師,博士生導師。經(jīng)皮給藥治療類風濕關節(jié)炎動物實驗的中藥復方制劑概況郭夢如1， 何東儀2 （1.上海中醫(yī)藥大學， 上海 201203; 2.上海市長寧區(qū)光華中西醫(yī)結合醫(yī)院， 上海 200052）類風濕關節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種以滑膜炎癥和關節(jié)破壞為主的慢性、系統(tǒng)性、炎癥性自身免疫病。在中醫(yī)學屬于“尪痹”范疇，因其以全身多關節(jié)腫脹疼痛，纏綿難愈為特點，故有“白虎風”，“歷節(jié)”之稱。其藥物治療包括非甾體抗炎藥、改善病情藥物、糖皮質(zhì)激素以及植物藥制劑四大類。主要用于緩解癥狀、控制病情并盡可能地保護關節(jié)肌肉的功能。但長期服用這些藥物會帶來許多不良反應，且部分藥物價格昂貴。中醫(yī)學寶庫中現(xiàn)存成書最早經(jīng)典《黃帝內(nèi)經(jīng)?異法方宜論》中指出：“故圣人雜合以治，各得其所宜。故治所以異而病皆愈者，得病之情，知治之大體也”。認為對于頑痹、難治之疾，需要用“雜合以治”的治療思路，即采用多種途徑、多種療法共同施力，頑疾才得以治?？梢娫赗A主流用藥的同時，找到一種既能緩解癥狀、控制病情，不良反應又小的輔助治療方法，是控制RA疾病發(fā)展的有效途徑。

中藥復方經(jīng)皮給藥是指以中醫(yī)藥基礎理論為指導，將中藥復方與適宜的基質(zhì)制成外用劑型，敷于患處皮膚或相應經(jīng)穴，通過吸收作用于局部或進入體循環(huán)產(chǎn)生藥效，起到局部或全身的治療作用。經(jīng)皮給藥因具有避免口服給藥造成的胃腸道滅活和刺激及肝臟“首關效應”的受毒和解毒、在皮膚間層儲存從而維持穩(wěn)定持久的血藥濃度、給藥方式容易操作而易于被患者接受等特點[1]，成為現(xiàn)代制劑研究的熱點之一。

對于RA患者而言，疾病本身纏綿難愈、腫痛難忍，讓患者身心煎熬。一味內(nèi)服西藥非甾體抗炎劑和免疫抑制劑，不僅加重胃腸系統(tǒng)的負擔，還可能損傷患者機體免疫系統(tǒng)，而不利于病情更快地近愈。將中藥復方制成對親膚性好的經(jīng)皮給藥制劑，不僅不會破壞機體免疫，還能發(fā)揮局部給藥直達病所、湊效迅速的優(yōu)勢，有效緩解病患關節(jié)的癥狀，使該處的藥物濃度高，也使患者從心理上更快建立戰(zhàn)勝疾病的信心和決心。

本文主要綜述中藥復方經(jīng)皮給藥治療類風濕關節(jié)炎傳統(tǒng)制劑和現(xiàn)代制劑的動物實驗研究進展。

1傳統(tǒng)制劑的研究

傳統(tǒng)經(jīng)皮給藥制劑包括散劑、油劑、搽劑、酊劑等，后逐漸改進為硬膏劑、軟膏劑等，中藥復方傳統(tǒng)制劑的研究多集中在臨床領域，動物實驗涉及不多。

1.1油劑

油劑是中藥經(jīng)皮給藥的傳統(tǒng)制劑，臨床應用廣泛。張信平等[2]通過建立大、小鼠疼痛模型及急性炎癥模型，外涂七星鎮(zhèn)痛膏（由制川烏、制草烏、乳香等20多味中藥制成浸膏油，配一定量麻油而成）高、低劑量，以吲哚美辛、阿司匹林作為陽性對照藥，觀察大、小鼠疼痛、炎癥的抑制情況。結果顯示，七星鎮(zhèn)痛膏高、低劑量對小鼠疼痛抑制率分別64.24%，24.24%，并明顯提高小鼠的痛閾值；其高、低劑量對小鼠炎癥的抑制率分別為71.01%，70.04%，對大鼠急性足趾炎癥有明顯抑制作用，認為七星鎮(zhèn)痛膏具有較顯著的鎮(zhèn)痛及抗炎作用。

1.2硬膏劑

中藥硬膏劑可分為以鉛皂為基質(zhì)的黑膏藥，以樹脂或植物油為基質(zhì)的樹脂硬膏以及以橡膠混合物為基質(zhì)的橡膠硬膏，其他尚有動物膠與藥料制成的膠膏藥等。硬膏劑在臨床上多用于風濕關節(jié)痛、寒濕痹痛證等。張軒萍等[3]通過建立大鼠急性實驗性炎癥模型和疼痛模型，在大鼠右后足貼敷加溫軟化后的祖師麻風濕膏（由祖師麻、羌活、細辛、白芷、防風、獨活、當歸、赤芍、牛膝、天南星、麻黃、草烏等24味藥組成）高、低劑量，并用狗皮膏藥作為陽性對照藥，觀察急性期內(nèi)大鼠足趾腫脹度和疼痛閾值的變化情況。結果發(fā)現(xiàn)，祖師麻風濕膏對實驗性炎癥和疼痛具有良好的抗炎、鎮(zhèn)痛作用。

1.3軟膏劑

軟膏劑系指藥物與適宜基質(zhì)均勻混合制成的具有一定稠度的半固體外用制劑。常用凡士林（軟石蠟）、羊毛脂或動植物性脂肪作為油脂性基質(zhì)，另外還有水溶性和乳劑型基質(zhì)等。對于中藥軟膏劑而言，其選藥組方具有較大的包容性。生性峻猛、辛竄芳香的藥物，在輔料、基質(zhì)的包裹下，可涂敷于關節(jié)皮膚，療效快速穩(wěn)定。盧笑叢等[4]通過建立大、小鼠急性炎癥模型和小鼠皮膚遲發(fā)性超敏反應模型，外敷荊楚風濕軟膏（馬錢子、制沒藥等）高、中、低劑量，以狗皮膏藥、氫化可的松作為陽性對照藥，抗炎實驗敷藥2 d，免疫實驗連續(xù)敷藥15 d，結果發(fā)現(xiàn)，外敷荊楚風濕軟膏，對大鼠足跖腫脹有明顯抑制作用，能抑制小鼠腹腔毛細血管通透性，對小鼠耳廓皮膚遲發(fā)性超敏反應有顯著的抑制作用，能抑制小鼠體液免疫功能，認為荊楚風濕軟膏有一定的抗炎和免疫抑制作用。施曉芬等[5]對60只雌性大鼠進行實驗，建立佐劑性關節(jié)炎大鼠模型，在后肢表面外涂冰烏膏（由川烏、細辛、白芥子、蘇木、枯礬、冰片等，研細末制膏），以扶他林乳膠劑作為陽性對照劑，連續(xù)給藥4周，觀察大鼠體重變化、關節(jié)體積變化和病理改變等，并用免疫組化法測定血小板衍生生長因子含量。結果發(fā)現(xiàn)，外用冰烏膏可以有效治療佐劑關節(jié)炎，其作用機制可能是通過調(diào)節(jié)血小板衍生生長因子而影響蛋白酪氨酸激酶信號傳導系統(tǒng)，從而改善病理損害。李慧敏等[6]對50只雄性大鼠進行實驗，建立佐劑性關節(jié)炎大鼠模型，在右后肢踝關節(jié)外涂藏藥奇正青鵬軟膏（由棘豆、亞大黃、鐵棒錘、訶子、毛訶子、余甘子、安息香、寬筋藤和麝香組成）高、低劑量，連續(xù)用藥4周，觀察大鼠滑膜病理及血管內(nèi)皮生長因子、缺氧誘導因子-1α、基質(zhì)金屬蛋白酶-3、誘導型一氧化氮合酶表達的影響。結果發(fā)現(xiàn)，局部外用青鵬軟膏可以減輕RA滑膜血管新生，對關節(jié)軟骨有保護作用。

2現(xiàn)代制劑的研究

近年來隨著藥用高分子輔料的迅猛發(fā)展，帶動了現(xiàn)代經(jīng)皮給藥制劑如涂膜劑、凝膠劑、巴布劑、貼片等的發(fā)展?，F(xiàn)代制劑以其可反復使用、不污染衣物、皮膚親和性好、可預見性強等優(yōu)點而被逐漸廣泛地應用。

2.1涂膜劑

涂膜劑系指用有機溶劑溶解成膜材料及藥物而制成的外用劑型。是將高分子成膜材料及藥物溶解在有機溶劑中而制成的外用液體涂劑。師彬等[7]對60只雌性大鼠進行實驗，建立佐劑性關節(jié)炎大鼠模型，外涂痛速消涂膜搽劑（復方由西紅花、三七、當歸、冰片等組成）高、中、低劑量，以英太青凝膠劑、雪山金羅漢止痛涂抹劑為陽性對照劑，觀察大鼠的一般狀況、足部炎癥抑制情況以及大鼠血液中的血細胞變化。結果顯示，痛速消能抑制大鼠足趾關節(jié)炎癥反應，抑制血中串線狀紅細胞和白細胞的數(shù)量，改善完全弗氏佐劑引起的紅細胞聚集現(xiàn)象，認為其對佐劑性關節(jié)炎大鼠原發(fā)性病變有一定的預防作用。

2.2凝膠劑

凝膠劑系指藥物與能形成凝膠的輔料制成溶液、混懸或乳狀液型的稠厚液體或半固體制劑?？紫槠G等[8]通過大、小鼠急性炎癥和膠原性關節(jié)炎模型以及大、小鼠疼痛模型，外涂南虎凝膠劑（以南蛇藤、虎杖、沒藥組成，提取主要有效成分，按一定比例配制成的凝膠劑），以法斯通凝膠作為陽性對照劑。結果發(fā)現(xiàn)南虎凝膠劑可明顯減輕大、小鼠炎癥反應，減少CIA大鼠四肢炎癥積分，明顯延長大、小鼠疼痛閾值，認為南虎凝膠劑對急慢性炎癥反應有明顯的抑制作用，對熱和炎癥刺激引起的疼痛反應有明顯的鎮(zhèn)痛作用。譚震宇[9]對50只雄性大鼠進行實驗，建立急性疼痛、炎癥大鼠模型。外敷復方馬錢子凝膠劑（將制馬錢子、當歸、細辛、祖師麻、白芍、川芎、防風、桂枝等制成浸膏，混合空白凝膠基質(zhì)而成）高、中、低劑量，以扶他林乳膠劑作為陽性對照劑。結果發(fā)現(xiàn)，復方馬錢子凝膠可抑制血清中IL-6表達，明顯提高大鼠的痛閾值，認為其具有良好的抗炎、鎮(zhèn)痛作用。

2.3巴布劑

巴布劑是一種外用貼膏劑，系藥材提取物、藥材與適宜的親水性基質(zhì)混合后，被涂布在背襯材料上制成的貼膏劑，由背襯、膏體、防黏膜組成。巴布劑中水溶性高分子材料與有很好的親膚性，其水溶性基質(zhì)可使皮膚角質(zhì)層細胞水化，進而促進藥物的經(jīng)皮吸收。王彥禮等[10]通過建立大鼠急性炎癥和小鼠急性疼痛、炎癥模型，觀察外用萸連巴布劑（黃連粉碎制膏，吳茱萸、木香提油，將有效成分精致工藝制成）高、中、低劑量對大鼠炎癥反應、小鼠疼痛反應及腹腔毛細血管通透性的影響，以扶他林乳膠劑、阿司匹林作為陽性對照藥;同時，對家兔和豚鼠進行了皮膚刺激性試驗和皮膚過敏性試驗。結果發(fā)現(xiàn)，外用萸連巴布劑能明顯降低大鼠足趾炎癥，降低小鼠毛細血管通透性，能顯著減少小鼠疼痛反應，對家兔、豚鼠皮膚無刺激性和致敏性。認為萸連巴布劑具有鎮(zhèn)痛、抗炎和消腫的作用，并為其臨床安全合理用藥提供了實驗依據(jù)。李永平等[11]對60只雄性大鼠進行實驗，建立大鼠佐劑性關節(jié)炎模型，在足趾部敷貼秦艽止痛巴布劑（秦艽、附子相伍制成巴布劑）高、中、低劑量，以祛風骨痛巴布膏作為陽性對照藥，觀察大鼠的一般情況，并測定血清中IL-1β、PGE2的濃度。結果發(fā)現(xiàn)，秦艽止痛巴布劑具有降低AA大鼠血清IL-1β、PGE2含量的作用，其治療RA的機制可能與抑制細胞因子和炎癥介質(zhì)產(chǎn)生有關。

2.4貼劑

貼劑系指可粘貼在皮膚上，藥物可產(chǎn)生全身性或局部作用的一種薄片狀制劑。貼劑研發(fā)的意義更多是考慮患者的依從性，如果制劑的涂擦和固定對患者日常生活的節(jié)奏造成影響，那么就難以保證用藥的持續(xù)性[12]。潘堅等[13]對小鼠建立急性疼痛模型，于后肢脫毛處敷貼康成貼膏（復方由血竭、乳香、沒藥、當歸、川芎、麝香、冰片、牛膝等組成），以云南白藥膏作為陽性對照藥，連續(xù)給藥4d。結果發(fā)現(xiàn)康成貼膏可明顯抑制小鼠疼痛反應，提高疼痛反應閾值，認為康成貼膏鎮(zhèn)痛作用明顯。孫素蘭等[14]為對比冰辛貼新劑型與原劑型（黑藥膏）及市售同類產(chǎn)品的鎮(zhèn)痛療效，建立小鼠疼痛模型，觀察敷貼水凝膠冰辛貼（由大黃、蒲公英、延胡索、木香、三七、白芷、紅花、冰片、薄荷腦等，按常規(guī)方法提取制成浸膏，加入親水凝膠貼劑中）高、中、低劑量，以消炎鎮(zhèn)痛貼、復方南星止痛貼、更絡祛痛貼、傷濕止痛貼為陽性對照藥。結果發(fā)現(xiàn)，新劑型水凝膠劑冰辛貼改進后有明顯的止痛效果，而且優(yōu)于原劑型和其他同類藥物。

3小結

經(jīng)皮吸收制劑以其獨特的優(yōu)點，成為近年來國內(nèi)外研究的熱點。但中藥復方制劑的藥味較多、成分復雜、藥效物質(zhì)基礎大多尚未明確，其制劑的研究也受到了限制。中藥復方傳統(tǒng)經(jīng)皮制劑雖然在臨床中常用，療效也好，但傳統(tǒng)劑型存在如使用時劑量不便控制、污染衣物，或是輔料、基質(zhì)存在一定的刺激性或毒性等缺點[15]。且其多以粗提物入藥，使得制劑的穩(wěn)定性、生物利用度等難以滿足要求。近年來，也有一些關于長期使用硬膏劑導致大鼠血液鉛含量升高[16]的文獻報道,以及橡皮膏劑的黏性可能導致皮膚過敏等。

微乳作為一種新型經(jīng)皮給藥現(xiàn)代制劑，是由油相、水相、乳化劑及助乳化劑在適當比例自發(fā)形成的一種透明或半透明、低黏度、各向同性且熱力學穩(wěn)定的油水混合系統(tǒng)[17]。微乳中的一些弱酸或弱堿性藥物可以形成離子對通過皮膚，或其粒徑與人體毛囊大小相近，直接通過表皮[18]，是中藥靶向制劑的組成部分。作為經(jīng)皮給藥制劑的載體，微乳具有增加親脂或親水性藥物的溶解度、提高藥物的透皮速率、維持恒定的有效血藥濃度等優(yōu)點，但國內(nèi)外中藥復方微乳劑的研究基本空缺。目前國外對固-油納米懸浮液（S/O）經(jīng)皮給藥的研究不多，國內(nèi)更是少有。S/O技術在藥物經(jīng)皮給藥系統(tǒng)中已表現(xiàn)出獨有的特性，它是一種建立在非水基質(zhì)基礎上的藥物載體，為親水大分子藥物經(jīng)皮給藥開辟了新的給藥途徑[19]。

中醫(yī)外治專著始祖《理瀹駢文》指出：“膏主通治，統(tǒng)六經(jīng)，用藥百病一方，月才一合，故其數(shù)廣而多”。其中收載的中藥外用復方的藥味都很多，一般都在20味以上，而中藥現(xiàn)代研究主張的處方所含藥味應盡量少,以方便科學研發(fā)。中藥復方經(jīng)皮給藥制劑若從臨床療效來講，處方大的膏藥的治療效果優(yōu)于處方小的膏藥，這可能與中藥治療疾病的復雜性以及多靶點協(xié)同作用的特點有關。但中藥復方制劑要保持其生命力，制劑的改良是不可避免的。如何協(xié)調(diào)成分繁多、理化性質(zhì)復雜的中藥復方與制劑生物藥劑學、藥代動力學和現(xiàn)代技術要求的靶向性、專一性與持效性之間的差異，是今后中藥復方經(jīng)皮給藥制劑亟待解決的問題。

中醫(yī)外治法有著悠久的歷史和確切的療效，中藥外用制劑的經(jīng)皮給藥研究亦已不斷地發(fā)展。在中藥復方制劑中加入經(jīng)皮吸收促進劑或利用中藥作為經(jīng)皮吸收促進劑，均有助于中藥復方更好地發(fā)揮療效。隨著研究的不斷深入，中藥復方經(jīng)皮給藥制劑將會有更大的發(fā)展前途。

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