兒茶酚胺敏感性多形性室性心動(dòng)過(guò)速臨床特征分析

焦丕奇+李濤+張衛(wèi)澤

（甘肅省蘭州市蘭州軍區(qū)蘭州總醫(yī)院心血管內(nèi)科，甘肅蘭州730050）

[摘要]目的： 對(duì)兒茶酚胺敏感性多形性室性心動(dòng)過(guò)速（CPVT）臨床表現(xiàn)進(jìn)行觀察分析，為CPVT的診斷提供參考依據(jù)。方法： 回顧性分析2007年1月至2014年1月間我單位通過(guò)RYR2、貯鈣蛋白2（CASQ2）基因突變檢測(cè)確診為CPVT的5例漢族患者的臨床資料以及腎上腺素激發(fā)試驗(yàn)等結(jié)果。結(jié)果：患者心電圖表現(xiàn)為靜息狀態(tài)下，右胸導(dǎo)聯(lián)T波切跡、雙向、雙峰和明顯U波，QT間期正常。其中1例因情緒激動(dòng)誘發(fā)暈厥，此時(shí)動(dòng)態(tài)心電圖提示：室早誘發(fā)pVT，進(jìn)而惡化成為室撲、室顫，患者在持續(xù)暈厥數(shù)分鐘后自行緩解，室顫轉(zhuǎn)為室速、室早二聯(lián)律，最終恢復(fù)竇律。5例患者中，有3例患者通過(guò)平板運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)誘發(fā)出其CPVT的室性心動(dòng)過(guò)速（VT），在終止運(yùn)動(dòng)之后，VT轉(zhuǎn)化為PVC，隨后逐漸恢復(fù)竇律。雖然另外2例未激發(fā)出VT，但PVC均出現(xiàn)頻發(fā)。且4例患者在停用腎上腺素之后，自行恢復(fù)竇律，1例則經(jīng)靜脈應(yīng)用BB后轉(zhuǎn)復(fù)竇律。結(jié)論： CPVT屬遺傳性心臟離子通道疾病，兒茶酚胺激素的分泌則是誘發(fā)其發(fā)病的重要觸發(fā)因子，β受體阻滯劑對(duì)CPVT的治療具有較好有效性與安全性。

[關(guān)鍵詞]兒茶酚胺；心電圖；室性心動(dòng)過(guò)速；基因突變

中圖分類號(hào)：R541.7 R364.1文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼： B文章編號(hào)：2095-5200（2014）04-053-04

DOI：10.11876/mimt201404017

Clinical characteristics of catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia JIAO Pi-qi，LI Tao，ZHANG Wei-ze.（The Department of Cardiology, Lanzhou General Hospital of Lanzhou Military Region in Lanzhou city of Gansu province, Lanzhou 730050）

[Abstract]Objective：To catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia (CPVT) clinical manifestations were observed and analyzed to provide the appropriate reference for CPVT diagnosis. Methods：A retrospective analysis of clinical data from January 2007 to January 2014 my unit through RYR2, calcium storage protein 2 (CASQ2) mutations detected in five cases diagnosed CPVT patients and Han adrenaline challenge test results, etc. Review analysis. Results：The ECG showed the resting state, ECG showing its right precordial T Rinpoche track, two-way, and obviously bimodal U wave; and normal QT interval. 1 case of emotion -induced syncope, at which point the Holter Tip : PVCs induced pVT, and then deteriorated into ventricular flutter, ventricular fibrillation; patients with syncope minutes after sustained spontaneous remission; into ventricular tachycardia and ventricular fibrillation, also, PVCs bigeminy; until eventually restored sinus rhythm. Five patients, three patients out of its CPVT induced ventricular tachycardia (VT) by treadmill exercise test, after the termination of the movement, VT converted to PVC, then gradually restored sinus rhythm. While the other two patients did not inspire VT, but both appear PVC frequent. And 4 patients after disabling adrenaline, self- restore sinus rhythm; one case the BB after intravenous cardioversion to sinus rhythm. Conclusion：CPVT is inherited cardiac ion channel diseases, secrete catecholamine hormones induce its incidence is an important trigger factor; whereas β-blocker therapy for CPVT has better efficacy and safety.

[Key words]Catecholamines；Surface ECG；Ventricular tachycardia；Gene mutation兒茶酚胺敏感性多形性室性心動(dòng)過(guò)速（CPVT）屬原發(fā)性心臟電紊亂，可自行恢復(fù)或惡化為室顫而最終導(dǎo)致患者暈厥或猝死[1]。該病發(fā)病率極低，但病死率卻高達(dá)30%~50%左右；平均發(fā)病年齡為7~9歲，也存在較大年齡發(fā)病的報(bào)道。據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道：CPVT具有臨床和遺傳學(xué)異質(zhì)性疾病，其發(fā)病也較為隱匿[2]。在臨床診斷過(guò)程中，主要以其發(fā)作時(shí)所記錄到的bTV、pTV圖形為相關(guān)診斷依據(jù)。本文就我單位2007年1月至2014年1月間收治的5例CPVT患兒臨床資料，對(duì)其臨床特征進(jìn)行分析，為CPVT的臨床診斷提供參考依據(jù)?，F(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)告如下。

1資料與方法

1.1資料

文中資料均源于2007年1月至2014年1月間我單位通過(guò)RYR2、貯鈣蛋白2（CASQ2）基因突變檢測(cè)確診為CPVT的5例漢族患者，對(duì)患者的臨床資料以及腎上腺素激發(fā)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行回顧性分析。其中：男性4例，女性1例；首次暈厥發(fā)作年齡為6~12歲，平均暈厥發(fā)作年齡（8.1±1.4）歲；確診時(shí)年齡7~16歲，平均確診年齡（13.3±2.4）歲；診斷延誤時(shí)間為1~10年，平均延誤時(shí)間為（3.5±1.4）年。有4例曾被誤診為癲癇；5例患者均來(lái)自不同家庭，且無(wú)猝死及暈厥家庭史。體檢、腦電圖檢查、血電解質(zhì)等均未見(jiàn)異常。

1.2CPVT診斷標(biāo)準(zhǔn)

①臨床高度懷疑或是證實(shí)患者的暈厥與情緒激動(dòng)或運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的室性心律失常有關(guān)聯(lián)；②患者出現(xiàn)室性心律失常形態(tài)呈較典型bVT或pVT，并排除藥物以及電解質(zhì)紊亂等因素的影響；③排除患者心臟結(jié)構(gòu)性病變；④排除患者患有長(zhǎng)QT綜合征；⑤進(jìn)行RYR2和（或）CASQ2基因突變檢測(cè)，呈陽(yáng)性者。

1.3心電圖分析

選取5例患者的ECG，放大后對(duì)各個(gè)參數(shù)進(jìn)行手工測(cè)量；并將各個(gè)參數(shù)的精確度提高至0.05mm。另外，選取V2導(dǎo)聯(lián)，并進(jìn)行三個(gè)心動(dòng)周期的測(cè)量，并求出平均值。

1.4平板運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)

5例患者在口服β受體阻滯劑（BB）治療前后，均對(duì)其進(jìn)行極量或次極量心率運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)。運(yùn)動(dòng)前常規(guī)記錄患者臥位12導(dǎo)聯(lián)心電圖；同時(shí)，對(duì)運(yùn)動(dòng)前、運(yùn)動(dòng)中、運(yùn)動(dòng)后的即刻、1、3、5min血壓各測(cè)量一次；并記錄運(yùn)動(dòng)中每3min的12導(dǎo)聯(lián)心電圖。如若患者出現(xiàn)下列情況則需終止運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)：①患者出現(xiàn)任何不適或自覺(jué)性疲憊或心率達(dá)至極量；②出現(xiàn)頻發(fā)室性早搏、心房顫動(dòng)、持續(xù)或是非持續(xù)性室速等。

1.5腎上腺素激發(fā)試驗(yàn)

① 患者平躺于檢查床上，開放靜脈通道，心電監(jiān)護(hù)、ECG連接完好，保持室內(nèi)光線昏暗，使患者盡量放松，②腎上腺素初始劑量0.025μgkg-1min-1持續(xù)10min，隨后劑量以0.05、0.1、0.15、0.2μgkg-1min-1予以逐級(jí)遞增，每個(gè)劑量維持5min。并在每個(gè)劑量開始與結(jié)束后記錄ECG，同時(shí)計(jì)算患者的心率、QT、QTc。③停止用藥之后，繼續(xù)維持心電監(jiān)護(hù)，并每5min記錄一次12導(dǎo)聯(lián)體表心電圖，至患者心率恢復(fù)基礎(chǔ)值。

1.6治療

給予BB口服治療，藥物劑量由小開始，并依據(jù)運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)結(jié)果調(diào)整藥物，直至足量（足量標(biāo)準(zhǔn)：運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)過(guò)程，不再誘發(fā)出室性心動(dòng)過(guò)速，同時(shí)，最大心率下降30次/min）。

1.7統(tǒng)計(jì)學(xué)

數(shù)據(jù)采集后，均使用統(tǒng)計(jì)分析軟件SPSS19.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以mean±SD表示并行t檢驗(yàn)，組間計(jì)數(shù)數(shù)據(jù)對(duì)比則行x2檢查。檢驗(yàn)水平a=0.05，以P＜0.05表示組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，以P＜0.01表示組間差異具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1心電圖表現(xiàn)

患者于靜息狀態(tài)下，ECG示其右胸導(dǎo)聯(lián)T波切跡、雙向、雙峰和明顯U波，QT間期正常。5例患者經(jīng)BB治療前后的靜息體表心電圖各指標(biāo)參數(shù)，詳見(jiàn)表1。

表1β受體阻滯劑（BB）治療前后患者靜息體表心電圖變化對(duì)比

項(xiàng)目 服用BB前 服用BB后 t P值

心率（次/分） 60.6±5.5 46.7±6.5 5.971 0.025

QT間期（ms） 423.5±29.2 445.6±42.3 1.043 0.293

QTc間期（ms） 421.6±19.3 389.2±31.5 7.625 0.019

U波振幅（mV） 2.1±0.6 1.3±0.4 0.637 0.105

U/T比值 0.54±0.13 0.44±0.20 0.098 0.223

5例患者于院內(nèi)均通過(guò)Holter記錄到CPVT的bVT和（或）pVT典型圖形。其中1例因情緒激動(dòng)誘發(fā)暈厥，而此時(shí)動(dòng)態(tài)心電圖提示：室早誘發(fā)pVT，進(jìn)而惡化成為室撲、室顫，患者在持續(xù)暈厥數(shù)分鐘后自行緩解，室顫也轉(zhuǎn)為室速、室早二聯(lián)律，直至最終恢復(fù)竇律。

2.2平板運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)

5例患者中，有3例患者通過(guò)平板運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)誘發(fā)出其CPVT的室性心動(dòng)過(guò)速（VT），在終止運(yùn)動(dòng)之后，VT轉(zhuǎn)化為PVC，隨后逐漸恢復(fù)竇律。雖然另外2例未激發(fā)出VT，但PVC均出現(xiàn)頻發(fā)。

2.3腎上腺素激發(fā)試驗(yàn)

文中對(duì)5例CPVT患者均進(jìn)行了腎上腺素激發(fā)試驗(yàn)，均成功誘發(fā)出bVT、pVT，但有2例先觸發(fā)PVC之后，再出現(xiàn)VT，而另3例則由竇性心律直接發(fā)展為VT。但在整個(gè)腎上腺素激發(fā)實(shí)驗(yàn)之中，均未見(jiàn)到較為明顯的T波電交替以及反常性QT延長(zhǎng)。同時(shí)，室性心動(dòng)過(guò)速發(fā)作之時(shí)，所表現(xiàn)出來(lái)的QRS波并不寬，為0.13±0.3s，而心率為（170±34）次/min，與此同時(shí)，室速發(fā)作之時(shí)，也均無(wú)較明顯的血流動(dòng)力學(xué)障礙出現(xiàn)。且4例患者在停用腎上腺素之后，自行恢復(fù)竇律，1例則經(jīng)靜脈應(yīng)用BB后轉(zhuǎn)復(fù)竇律。

3討論

國(guó)外相關(guān)學(xué)者對(duì)CPVT的三個(gè)臨床典型特征進(jìn)行了分析：①心律失常的發(fā)生與患者腎上腺素分泌（包括情緒激動(dòng)或運(yùn)動(dòng)）有關(guān)；②檢測(cè)與激發(fā)雙向形或多形性室速；③患者心臟結(jié)構(gòu)正常，同時(shí)QTc間期正常。另外，國(guó)外學(xué)者報(bào)道，CPVT發(fā)病年齡較輕，往往多發(fā)于少年兒童，且性別差異不明顯[4-5]，且多以運(yùn)動(dòng)相關(guān)的暈厥為首發(fā)表現(xiàn)，首次暈厥發(fā)作年齡為3~16歲，平均暈厥發(fā)作年齡（7.8±4）歲，這與本文研究相符。

本文研究中發(fā)現(xiàn)，腎上腺激素可以促使CPVT患者心電圖的U波振幅增高，同時(shí)在進(jìn)行BB治療之后，則可以逆轉(zhuǎn)這一變化。這是由于兒茶酚胺類物質(zhì)可以有效激活β—腎上腺素受體，同時(shí)還進(jìn)一步激活了其下游的一些蛋白激酶，從而導(dǎo)致RYR2磷酸化，最終造成其構(gòu)象發(fā)生改變，并與FKBP12.6相解離，從而通道開放時(shí)間被進(jìn)一步延長(zhǎng)，導(dǎo)致了鈣漏出，誘發(fā)心肌細(xì)胞延遲后除極，而ECG則表現(xiàn)為U波振幅增加[6-8]。

本文在進(jìn)行實(shí)驗(yàn)時(shí)發(fā)現(xiàn)，腎上腺素激發(fā)試驗(yàn)可以在進(jìn)行平板運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)的基礎(chǔ)之上有效地提升CPVT的診出率。本研究中，5例CPVT患者在應(yīng)用較低劑量的腎上腺激素時(shí)，就可以誘發(fā)出室性心律失常，從而提示漢族CPVT患者對(duì)于低劑量的腎上腺素刺激具有較高的敏感性，存在著較高的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。這與腎上腺素作用之下RYR2通道關(guān)閉受阻、心肌細(xì)胞延遲后除極明顯有關(guān)[9]。而在逐漸加大腎上腺素劑量過(guò)程中，患者的心電圖U波振幅的增加幅度相對(duì)最為明顯。表明觸發(fā)CPVT患者發(fā)病因素與舒張期鈣離子漏出所導(dǎo)致的心肌細(xì)胞延遲后除極有關(guān)，與患者的心率關(guān)系則不大。

BB是目前國(guó)際上公認(rèn)的，治療CPVT的有效藥物，相關(guān)文獻(xiàn)也對(duì)此做出了詳盡的分析：CPVT患者在經(jīng)BB治療之后，4年、8年的惡性心臟事件發(fā)生率比治療前大大降低[10]。本文5例CPVT患者予以BB口服治療之后，再經(jīng)平板運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)時(shí)均未再誘發(fā)出室性心動(dòng)過(guò)速，且于出院3個(gè)月后的隨訪中，均未出現(xiàn)暈厥發(fā)作現(xiàn)象。這也說(shuō)明BB治療CPVT具有較好效果及安全性。

綜上所述，CPVT是一種原發(fā)性心律失常，且多發(fā)生在少年兒童中，并以暈厥或心源性猝死為其首要臨床表現(xiàn)。與腎上腺激素分泌有關(guān)的特征性bVT及pVT，排除患者器質(zhì)性心臟病以及長(zhǎng)QT綜合征是其臨床診斷要點(diǎn)。在臨床診斷過(guò)程中，還要依據(jù)實(shí)際情況進(jìn)行基因復(fù)查。當(dāng)患者處于靜息狀態(tài)之下，體表12導(dǎo)聯(lián)心電圖T波改變、U波高大以及竇性心動(dòng)過(guò)緩可對(duì)臨床診斷具有提示作用。兒茶酚胺激素分泌則是誘發(fā)其發(fā)病的重要觸發(fā)因子，β受體阻滯劑對(duì)CPVT治療具有較好的有效性與安全性。

參考文獻(xiàn)

[1]黃雷,劉超,侯一丁,等.Ryanodine受體2和肌集鈣蛋白2基因突變與兒茶酚胺敏感性多形性室性心動(dòng)過(guò)速[J].廣東醫(yī)學(xué),2013,34(08): 1297-1299.

[2]Laitinen P J,Brown K M,Piippo K,et al.Mutations of the cardiac ryanodine receptor(RyR2)genein familial polymorphic ventricular tachycardia[J].Circulation,2001,103(4):485-490.

[3]Marks A R, Priori S, Memmi M, et al. Involvement of the cardiac ryanodine receptor/calcium release channel in catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia[J].JCell Physiol, 2002,190(1):1-6.

[4]Lahat H,Pras E,Olender T,et al. Amissensemutation in a highly conserved region of CASQ2 is associated with autosomal recessivecatecholamine-induced polymorphic ventricular tachycardia in Bedouin families from Israel[J]. Am J Hum Genet,2001,69(6):1378-1384.

[5]Postma A V, Denjoy I, Hoorntje T M, et al. Absence of calsequestrin 2 causes severe forms ofcatecholam inergic polymorphic ventricular tachycardia[J].CircRes,2002,91(8):21-26.

[6]鄭秀菊,李桂云,孫建霞.兒茶酚胺敏感性室性心動(dòng)過(guò)速2例報(bào)告[J].山東醫(yī)藥,2012,52(17): 89-90.

[7]Priori S G, Napolitano C, M emmi M, et al. Clinical and molecular characterizati0n of patients with catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia[J].Circulation,2002,106 (1):69-74.

[8]Paavola J, Viitaslao M, Laitinen-Forsblom PJ, et al. Mutnat rynaodine receptors incatecholaminergicpolymorphic ventifcular tachycardia generate delayedafterdepolarizations due to increasedpropensity to Ca2+waves[J]．Eur Heart J,2007,28:1135.

[9]肖幸,柯俊,張存泰,等. 阻斷Ryanodine受體對(duì)兔兒茶酚胺敏感性室速模型心律失常發(fā)生的抑制作用[J].內(nèi)科急危重癥雜志,2012,18(06): 370-372.

[10]張萍. 兒茶酚胺敏感性多形性室性心動(dòng)過(guò)速[J].中華實(shí)用診斷與治療雜志,2010,24(06): 528-530.

[3]Marks A R, Priori S, Memmi M, et al. Involvement of the cardiac ryanodine receptor/calcium release channel in catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia[J].JCell Physiol, 2002,190(1):1-6.

[4]Lahat H,Pras E,Olender T,et al. Amissensemutation in a highly conserved region of CASQ2 is associated with autosomal recessivecatecholamine-induced polymorphic ventricular tachycardia in Bedouin families from Israel[J]. Am J Hum Genet,2001,69(6):1378-1384.

[5]Postma A V, Denjoy I, Hoorntje T M, et al. Absence of calsequestrin 2 causes severe forms ofcatecholam inergic polymorphic ventricular tachycardia[J].CircRes,2002,91(8):21-26.

[6]鄭秀菊,李桂云,孫建霞.兒茶酚胺敏感性室性心動(dòng)過(guò)速2例報(bào)告[J].山東醫(yī)藥,2012,52(17): 89-90.

[7]Priori S G, Napolitano C, M emmi M, et al. Clinical and molecular characterizati0n of patients with catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia[J].Circulation,2002,106 (1):69-74.

[8]Paavola J, Viitaslao M, Laitinen-Forsblom PJ, et al. Mutnat rynaodine receptors incatecholaminergicpolymorphic ventifcular tachycardia generate delayedafterdepolarizations due to increasedpropensity to Ca2+waves[J]．Eur Heart J,2007,28:1135.

[9]肖幸,柯俊,張存泰,等. 阻斷Ryanodine受體對(duì)兔兒茶酚胺敏感性室速模型心律失常發(fā)生的抑制作用[J].內(nèi)科急危重癥雜志,2012,18(06): 370-372.

[10]張萍. 兒茶酚胺敏感性多形性室性心動(dòng)過(guò)速[J].中華實(shí)用診斷與治療雜志,2010,24(06): 528-530.

[3]Marks A R, Priori S, Memmi M, et al. Involvement of the cardiac ryanodine receptor/calcium release channel in catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia[J].JCell Physiol, 2002,190(1):1-6.

[4]Lahat H,Pras E,Olender T,et al. Amissensemutation in a highly conserved region of CASQ2 is associated with autosomal recessivecatecholamine-induced polymorphic ventricular tachycardia in Bedouin families from Israel[J]. Am J Hum Genet,2001,69(6):1378-1384.

[5]Postma A V, Denjoy I, Hoorntje T M, et al. Absence of calsequestrin 2 causes severe forms ofcatecholam inergic polymorphic ventricular tachycardia[J].CircRes,2002,91(8):21-26.

[6]鄭秀菊,李桂云,孫建霞.兒茶酚胺敏感性室性心動(dòng)過(guò)速2例報(bào)告[J].山東醫(yī)藥,2012,52(17): 89-90.

[7]Priori S G, Napolitano C, M emmi M, et al. Clinical and molecular characterizati0n of patients with catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia[J].Circulation,2002,106 (1):69-74.

[8]Paavola J, Viitaslao M, Laitinen-Forsblom PJ, et al. Mutnat rynaodine receptors incatecholaminergicpolymorphic ventifcular tachycardia generate delayedafterdepolarizations due to increasedpropensity to Ca2+waves[J]．Eur Heart J,2007,28:1135.

[9]肖幸,柯俊,張存泰,等. 阻斷Ryanodine受體對(duì)兔兒茶酚胺敏感性室速模型心律失常發(fā)生的抑制作用[J].內(nèi)科急危重癥雜志,2012,18(06): 370-372.

[10]張萍. 兒茶酚胺敏感性多形性室性心動(dòng)過(guò)速[J].中華實(shí)用診斷與治療雜志,2010,24(06): 528-530.