山慈菇的化學(xué)成分及藥理作用研究進(jìn)展

李 琦，陳宇縱，辛海量(第二軍醫(yī)大學(xué)中醫(yī)系，上海 200433)

中藥山慈菇為蘭科植物杜鵑蘭Cremastraappendiculata(D.Don)Makino、獨蒜蘭Pleionebulbocodioides(Franch)Rolef 和云南獨蒜蘭PleioneyunnanensisRolfe的干燥假鱗莖，其中杜鵑蘭是主流品種。山慈菇有清熱解毒、化痰散結(jié)的功效，用于癰腫疔毒、淋巴結(jié)核和蛇蟲咬傷，現(xiàn)代臨床多配伍應(yīng)用于腫瘤[1]。本文從其化學(xué)成分和藥理作用方面作一簡要綜述。

1 化學(xué)成分

近年來，國內(nèi)外學(xué)者對山慈菇的兩個品種杜鵑蘭和獨蒜蘭的化學(xué)成分陸續(xù)進(jìn)行了研究，從其假鱗莖中分離鑒定了57個化合物，從全草中分離鑒定了2個化合物，共59個化合物。其中從獨蒜蘭假鱗莖中分離鑒定了31個化合物，主要為二氫菲類和聯(lián)芐類化合物；從杜鵑蘭假鱗莖中分離鑒定了26個化合物，主要為菲類、苷類和芳香類化合物。還未見關(guān)于云南獨蒜蘭化學(xué)成分研究報道。

1.1杜鵑蘭化學(xué)成分

1.1.1菲類化合物 薛震等[2]從杜鵑蘭中分離得到10個菲類化合物，其中6個單體的菲類化合物(包括一個吡喃葡萄糖苷和一個二氫菲)，分別為2-羥基-4,7-二甲氧基-1,1-二甲氧基菲(1)、4-甲氧基菲-2,7-二醇(2)、7-羥基-4-甲氧基菲-2-O-8-D-葡萄糖苷(3)、1-羥基-4,7-二甲氧基-1(2-丙?；?-1H-菲-2-酮(4)、1,7-二羥基-4-甲氧基-1(2-丙?；?-1H-菲-2-酮(5)、異赫爾西酚(6)；3個二聚體菲(7～9)和1個三聚體的菲(10)，其結(jié)構(gòu)見圖1。

1.1.2簡單芳香化合物及其苷類 薛震等[2]從杜鵑蘭的干燥假鱗莖中分離得到了幾個簡單芳香化合物及其苷類，分別為對羥基苯乙醇、3,4-二羥基苯乙醇、4-(2-羥乙基)-2-甲氧基苯-1-β-D-吡喃葡萄糖、對羥基苯甲醛、對羥基苯乙醇-8-O-β-D吡喃葡萄糖。

1.1.3糖類 薛震等[2]從杜鵑蘭中分離得到了蔗糖，還有記載杜鵑蘭假鱗莖中含有葡萄糖、甘露糖及葡萄糖配甘露聚糖。

1.1.4其他 Joong等[3]用活性跟蹤法從杜鵑蘭中分離鑒定了一個有強抗血管生成活性的二氫異黃酮類化合物5,7-二羥基-3-(3-羥基-甲氧基苯基)-6-甲氧基苯并二氫吡喃-4-酮(11)。Yoshitak等[4]在尋找乙酰膽堿受體M3阻斷劑的過程中，發(fā)現(xiàn)杜鵑蘭的提取物有較強的阻斷活性，進(jìn)一步用活性跟蹤法發(fā)現(xiàn)了一個活性成分為吡咯里西啶類生物堿(12)并確定了其結(jié)構(gòu)，化合物11、12結(jié)構(gòu)見圖2。日本Fujisawa[5]制藥公司公開的一項專利報道，從杜鵑蘭全草中分離得到2個具有強降壓活性的成分，分別命名為杜鵑蘭素Ⅰ、Ⅱ，盡管在專利中提供了其波譜學(xué)數(shù)據(jù)，但是沒有提供相關(guān)結(jié)構(gòu)。還有報道從杜鵑蘭中分離出β-谷甾醇、腺苷、胡蘿卜苷等植物常見代謝產(chǎn)物。

圖1 杜鵑蘭中菲類化合物結(jié)構(gòu)

圖2 杜鵑蘭中二氫異黃酮類化合物與吡咯里西啶類生物堿結(jié)構(gòu)

1.2獨蒜蘭化學(xué)成分

1.2.1二氫菲類 Li等[6-12]對獨蒜蘭假鱗莖的化學(xué)成分進(jìn)行了研究，共分離鑒定了13個二氫菲類化合物(13～25)，其結(jié)構(gòu)見圖3。

圖3 獨蒜蘭中二氫菲類化合物結(jié)構(gòu)

1.2.2聯(lián)芐類化合物 Li等[6-12]從獨蒜蘭中分離出12個聯(lián)芐類化合物，其中包括2個吡喃葡萄糖苷(26～37)，其母核結(jié)構(gòu)見圖4。此類化合物的R1、R2、R3位常為羥基或甲氧基，且R1位和(或)R3位常有對羥基、苯基取代，具體化合物的取代基見表1。

圖4 獨蒜蘭中聯(lián)芐類化合物母核結(jié)構(gòu)

表1獨蒜蘭鱗莖中聯(lián)芐類化合物結(jié)構(gòu)

編號R1R2R3R4R5R6R7R826p-hydroxybenzylOHHOCH3p-hydroxybenzylOHHp-hydroxybenzyl27p-hydroxybenzylOCH3HOHHHOCH3H28HOCH3p-hydroxybenzylOHHHOHH29p-hydroxybenzylOHHOCH3HHOHH30p-hydroxybenzylOCH3HOHHHOHH31p-hydroxybenzylOCH3p-hydroxybenzylOHHHOHH32p-hydroxybenzylOHp-hydroxybenzylOCH3HHOHH33p-hydroxybenzylOHHOHp-hydroxybenzylHOHH34HOHHOCH3HHOHH35HOHHOCH3HHOCH3H36HO-β-D-glucosideHOCH3HHOHH37HO-β-D-glucosideHOCH3HHOCH3H

1.2.3其他 包括2個木脂素類化合物，3個黃烷類化合物和1個既可歸為二氫菲也可歸為聯(lián)芐類化合物(38～43)，其結(jié)構(gòu)見圖5。

圖5 獨蒜蘭中其他類化合物結(jié)構(gòu)

圖5 獨蒜蘭中其他類化合物結(jié)構(gòu)

2 藥理作用

目前，對于山慈菇藥理作用的研究報道大多數(shù)是針對于杜鵑蘭中提取出的單體成分，其活性包括抗腫瘤、抗血管生成、降壓等。還有一些關(guān)于山慈菇復(fù)方的藥理作用研究。

2.1抗腫瘤作用 夏文斌等[13]從杜鵑蘭假鱗莖乙醇提取物中分離出的cirrhopetalanthrin對HCT-8、Be17402、BGC-823、A549、MCF-7、A-2780細(xì)胞表現(xiàn)出非選擇性中等強度的細(xì)胞毒活性，其IC50分別為11.24、8.37、10.51、17.79、12.45、13.22 μmol/L，可為山慈菇臨床抗腫瘤應(yīng)用提供依據(jù)。

2.2對循環(huán)系統(tǒng)作用

2.2.1抗血管生成活性 Joong等[3]利用活性跟蹤法發(fā)現(xiàn)從杜鵑蘭假鱗莖的乙醇提取物中分離出5,7-二羥基-3-(3-羥基-甲氧基苯基)-6-甲氧基苯并二氫吡喃-4-酮，無論是在體外還是在體內(nèi)試驗中都表現(xiàn)出很強的抗血管生成活性。在體外試驗中，它對堿性成纖維細(xì)胞生長因子(bFGF)誘導(dǎo)的人類臍帶血管內(nèi)皮細(xì)胞(hUVEC)增殖表現(xiàn)出較強的抑制作用，其活性大小與劑量呈依賴關(guān)系，在提取物濃度為0.5 μmol/L時仍有抑制作用；而在沒有bFGF存在則不抑制hUVEC的增殖。同時該成分可以抑制bFGF誘導(dǎo)的hUVEC毛細(xì)血管的生成，抑制程度呈劑量依賴關(guān)系，且在任何濃度下都未表現(xiàn)出細(xì)胞毒性。在體內(nèi)試驗中，用該成分處理成長的雞胚胎絨毛尿囊膜，根據(jù)濃度不同，則表現(xiàn)出不同程度的抑制毛細(xì)血管生成的作用。

2.2.2對造血系統(tǒng)的影響 黃越燕等[14]研究了山慈菇復(fù)方制劑對再生障礙性貧血小鼠的藥效作用。以環(huán)磷酞胺50 mg/kg和甲苯30 mg/L吸入染毒聯(lián)合應(yīng)用復(fù)制小鼠再障模型，分組給予山慈菇復(fù)方制劑25 g/kg,共35 d，并與生理鹽水組對照，檢測各組小鼠Hb、WBC、PLT、REr，并觀察骨髓、脾臟的病理形態(tài)及耳郭微循環(huán)等指標(biāo)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)山慈菇復(fù)方組有明顯促進(jìn)模型組小鼠外周血細(xì)胞回升及增強骨髓造血功能的作用，對模型組小鼠外周微循環(huán)也有一定的改善作用，與對照組相比差異有顯著性。

2.2.3降壓作用 日本Fujisawa[5]制藥公司公開的專利報道從杜鵑蘭全草中提取出的杜鵑蘭素Ⅰ、Ⅱ具有較強的降壓活性 。有藥理研究表明，杜鵑蘭素Ⅱ(15 μg/kg，iv)可使大鼠血壓從14.2 kPa(263 mmHg) 下降到9.07 kPa(168 mmHg)，降壓作用持續(xù)大于30 min。

2.3毒覃堿M3受體阻斷作用 Yoshitaka等[4]用活性跟蹤法從杜鵑蘭70%乙醇提取物中分離出cremastrine可以選擇性的阻斷毒覃堿M3受體。在實驗中，其阻斷氚標(biāo)記的東莨菪堿(3H-NMS)同M3受體結(jié)合的IC50為594 nmol/L，同時沒有類似阿托品作為M3受體拮抗劑帶來的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的副作用，有希望開發(fā)成用于治療呼吸系統(tǒng)紊亂(如慢性肺阻塞)和其他如過敏性腸胃綜合征等方面的新藥。

2.4抗菌作用 孫紅祥[15]以液體培養(yǎng)法測定了9種中藥和7種中藥揮發(fā)性成分對從飼料中分離出的短帚菌、總狀共頭菌、互隔交鏈孢霉、臘葉芽枝霉、柔毛葡柄霉、葡萄孢霉等16株霉菌的最低抑制濃度(MIC)，以比較它們的抗霉菌活性，結(jié)果所選中藥對受試菌株均有不同程度的抑制作用，杜鵑蘭MIC為6.25～25 mg/ml，在25 mg/ml的濃度下，山慈菇對所有受試菌株均有抗菌活性。另外，以山慈菇為主藥的復(fù)方制劑外用紫金錠對致病大腸桿菌、金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌、白色念珠菌的抑菌作用，發(fā)現(xiàn)紫金錠對這些致病菌均有不同程度的抑制和殺滅作用。

2.5其他作用 另有研究表明，山慈菇對酪氨酸酶具有激活作用，可抑制細(xì)胞分裂，并有抗輻射、降糖、鎮(zhèn)痙等作用。

3 展望

山慈菇具有清熱解毒，消腫散結(jié)之功效，在臨床上作為抗腫瘤藥物被廣泛配伍運用，療效顯著，使用量不斷增大；山慈菇的許多化學(xué)成分也被證實有很

好的抗腫瘤活性，具有很大的開發(fā)潛力。需要注意的是山慈菇有少量毒性，應(yīng)注意使用劑量，并觀察患者是否出現(xiàn)中毒作用；而且不同品種的山慈菇毒副作用之間存在差異，臨床應(yīng)用時應(yīng)注意鑒別不同品種的山慈菇，在取得療效的同時避免引起中毒。

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