不對稱合成新型的吲哚螺-2，3-二氫呋喃衍生物*

鄒建鋒， 李新生

(浙江師范大學(xué) 化學(xué)與生命科學(xué)學(xué)院,浙江 金華 321004)

二氫呋喃化合物是一類具有重要合成價值的環(huán)狀烯醇醚，該結(jié)構(gòu)單元的天然產(chǎn)物往往表現(xiàn)出一定的生物活性[1-3].近年來發(fā)現(xiàn)有的氫化呋喃類衍生物具有抗病毒、抗腫瘤的效用[4]，由此對這類化合物的合成研究引起了有機化學(xué)工作者的關(guān)注.早期人們嘗試?yán)萌泊辑h(huán)化異構(gòu)化合成二氫呋喃類化合物，但這些方法往往涉及多步反應(yīng)[5]，比較繁瑣，所得最終產(chǎn)物的產(chǎn)率也較低.

螺環(huán)化合物具有剛性結(jié)構(gòu)，結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，在醫(yī)藥、不對稱催化、發(fā)光材料、防火材料、農(nóng)藥、高分子黏合劑等方面有重要的應(yīng)用.近年來，螺環(huán)化合物在生物學(xué)及醫(yī)學(xué)領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用，許多螺環(huán)化合物是醫(yī)藥和農(nóng)藥的有機中間體[6-9].同時，靛紅等一系列羰基化合物被發(fā)現(xiàn)可以取代芳香醛在多組分反應(yīng)中的地位，并已合成了大量含有螺環(huán)結(jié)構(gòu)的雜環(huán)化合物[10].而且，螺環(huán)化合物一直是化學(xué)工作者熱衷于研究的對象.

本文在最近報道的有關(guān)二氫呋喃類化合物的合成[11-12]及靛紅類物質(zhì)參與反應(yīng)[13-15]的文獻基礎(chǔ)上，主要利用邁克(Michael)加成方法，在手性堿的作用下合成了一系列手性吲哚螺-2，3-二氫化呋喃衍生物(見圖1)，大大提高了二氫呋喃類化合物合成的產(chǎn)率.而且，到目前為止尚沒有對此類二氫呋喃螺環(huán)化合物合成的報道.本實驗得到了一些新化合物，產(chǎn)率均較高，且產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)用紅外光譜、核磁共振氫譜、核磁共振碳譜和高分辨質(zhì)譜進行了表證.

R= 1a:C6H5;1b:2-furanyl;1c:4-CH3O-C6H4;1d:4-Br-C6H4;1e:4-Cl-C6H4;1f:4-F-C6H4;1g:3-CH3-C6H4
1h:3-CH3O-C6H4;1i:3-Br-C6H4;1j:3-Cl-C6H4;1k:2-Br-C6H4;1l:2-Cl-C6H4;1m:4-Br-2-Cl-C6H3
圖1 研究內(nèi)容

1 實驗部分

1.1 儀器和試劑

熔點用X-4 數(shù)字顯微熔點測定儀(溫度計讀數(shù)未校正，上海精密科學(xué)儀器有限公司)測定；紅外光譜(IR)用FTIR-8300PCS 紅外光譜儀(KBr 壓片)測定；核磁共振譜(NMR)用Bruker公司400MHZ 型核磁共振儀測定，氘代二甲基亞砜(DMSO-d6)為溶劑,四甲基硅烷(TMS)為內(nèi)標(biāo)；高分辨質(zhì)譜(HRMS)用Bruker公司ESI型高分辨質(zhì)譜儀測定；手性用島津LC-20AT 高效液相色譜儀測定，Chiralcel AD-H，Chiralcel OD-H手性色譜柱；比旋光度用Perkin Elmer 343型自動旋光儀測定.

其他藥品除特別說明外均為市售分析純試劑.

1.2 吲哚螺-2,3-二氫呋喃衍生物的合成

在反應(yīng)管中加入0.15 mmolN-甲基-3-羥基-2-吲哚酮(見圖1：2)，0.18 mmol氰基苯乙烯衍生物(見圖1：1a～1m)，0.007 5 mmol辛可寧及少量的0.4 nm分子篩，置于15 ℃環(huán)境中，再加入2 mL 1，3，5-三甲苯，攪拌均勻.薄層層析跟蹤反應(yīng)進程，60 h后完全反應(yīng).反應(yīng)停止后進行柱色譜分離提純，用100～150目硅膠柱，V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=2∶1洗脫.得到的純產(chǎn)物干燥后用IR，1H NMR，13C NMR和HRMS進行表征.

2 結(jié)果與討論

2.1 手性催化劑的篩選

首先，本實驗選用圖1中的1a與2作為反應(yīng)底物，加入與底物1摩爾比為10%的不同的手性催化劑(見圖2)，以二氯甲烷為溶劑，在15 ℃下考察了該反應(yīng)的情況，結(jié)果如表1所示.表1表明，這些催化劑都能催化該反應(yīng)體系，并能給出很好的反應(yīng)活性，但是普遍的對映選擇性比較差.由表1可見，辛可寧(催化劑(3))可以相對較好地催化反應(yīng)，并得到54%的ee(對映體過量百分數(shù))值和90%的產(chǎn)率.所以確定辛可寧為本實驗理想的手性催化劑.

2.2 不同溶劑的篩選

手性催化劑篩選后，以與底物1摩爾比為10%的辛可寧為催化劑，接著考察了不同溶劑對反應(yīng)的影響.表2表明：二甲基亞砜(DMSO)和二甲基甲酰胺(DMF)對該反應(yīng)給出了幾乎不反應(yīng)的結(jié)果；乙腈(CH3CN)、丙酮(CH3COCH3)、四氫呋喃(THF)和乙醇(CH3CH2OH)對該反應(yīng)給出了比較低的反應(yīng)活性；其他溶劑則表現(xiàn)出一定的反應(yīng)活性；只有甲苯系列的溶劑給出了較好的反應(yīng)活性，且比較之下1，3，5-三甲苯為反應(yīng)的最佳溶劑，得到了70%的ee值和幾乎是定量反應(yīng)的產(chǎn)率(99%).

圖2 手性催化劑

表1 篩選不同的手性催化劑(見圖2)1)

注：1)溶劑為二氯甲烷；催化劑與底物1的摩爾比為10%.

2.3 反應(yīng)溫度和催化劑用量的篩選

在已經(jīng)確定了手性催化劑和反應(yīng)溶劑的基礎(chǔ)上，本實驗對不同的反應(yīng)溫度和催化劑用量進行了篩選.結(jié)果表明：15 ℃是最佳反應(yīng)溫度(見表3：編號4)；當(dāng)反應(yīng)溫度升高時，反應(yīng)速率會大大加快，而選擇性會降低；當(dāng)反應(yīng)溫度降低時，反應(yīng)速率和選擇性都會降低.對催化劑用量進行篩選時發(fā)現(xiàn)：適當(dāng)降低催化劑的用量至與底物1的摩爾比為5%時(見表3：編號7 )，同樣可以得到產(chǎn)率99%的效果；而加大催化劑用量時，反應(yīng)的選擇性得不到明顯的提高，反而有所降低.所以，本實驗將催化劑與底物1的摩爾比為5%作為最佳的催化劑用量.本實驗還發(fā)現(xiàn)，向反應(yīng)體系中加入少量的分子篩可以提高反應(yīng)的選擇性(見表3：編號11).

表2 篩選不同的反應(yīng)溶劑1)

注：1)辛可寧與底物1的摩爾比為10%；產(chǎn)率由柱色譜分離測得.

表3 篩選反應(yīng)溫度及催化劑用量1)

注：1)產(chǎn)率由柱色譜分離測得.

最后,本實驗確定該反應(yīng)體系的最佳條件為：催化劑為與底物1摩爾比5%的辛可寧(cinchonine)，1,3,5-三甲苯為溶劑，加入少量的0.4 nm分子篩，反應(yīng)溫度為15 ℃.本實驗還跟蹤了該反應(yīng)并確定了反應(yīng)的大致時間，60 h后反應(yīng)完全.

2.4 底物擴展

為了驗證以上篩選出來的條件是否對合成此類二氫呋喃化合物具有較好的催化活性，本實驗選取了一系列在芳環(huán)上具有不同電子效應(yīng)和位阻效應(yīng)取代基的底物1(見圖1)，在最佳條件下進行了研究，結(jié)果見表4.與1a相比較，糠醛(1b)表現(xiàn)出比1a更好的選擇性(見表4：編號2).取代基處于對位上，無論是供電子基團還是吸電子基團，其對映選擇性與1a相比較變化都不大.間位的吸電子基團明顯地降低了反應(yīng)的對映選擇性(見表4：編號9～10)；而有供電子基團時，相比較1a而言，對映選擇性變化也不大(見表4：編號7～8).有鄰位取代基的芳香醛給出了稍低于1a的對映選擇性(見表4：編號11～12).本實驗發(fā)現(xiàn)，該反應(yīng)條件下所有的底物1都具有很好的反應(yīng)能力，產(chǎn)率都達到了90%以上.同時，本實驗也對所有反應(yīng)的非對映選擇性進行了測定.

表4 所有底物1(見圖1)在最佳條件下的反應(yīng)1)

注：1)產(chǎn)率由柱色譜分離測得；Dr值由核磁共振氫譜儀測得.

2.5 化合物的結(jié)構(gòu)表征

2.6 推斷可能的反應(yīng)機理

該反應(yīng)主要是利用邁克加成發(fā)生的，在手性堿的作用下發(fā)生3,4-加成反應(yīng)，再由羥基氧上的孤對電子進攻氰基上的碳原子，從而形成電子的轉(zhuǎn)移，成功地構(gòu)建了新型的吲哚螺-2，3-二氫呋喃類衍生物.可能的機理如圖3所示.

圖3 反應(yīng)歷程

3 結(jié) 論

本文主要研究了靛紅衍生物(N-甲基-3-羥基-2-吲哚酮)與氰基苯乙烯類衍生物通過邁克加成方法，在辛可寧的催化下合成了一系列新型的手性吲哚螺-2，3-二氫呋喃類衍生物，合成產(chǎn)率都較高，也有較好的選擇性，且后處理方便，為吲哚螺-2,3-二氫呋喃類衍生物的合成提供了新方法.

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