表現(xiàn)為風(fēng)濕癥狀的腫瘤及風(fēng)濕病合并腫瘤36例臨床分析

吳殿臣，呂良敬，張春燕，譚軍，饒艷婷，唐江昱

（1.江蘇大學(xué)附屬人民醫(yī)院風(fēng)濕科，江蘇鎮(zhèn)江212002；2.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院風(fēng)濕科，上海200001）

表現(xiàn)為風(fēng)濕癥狀的腫瘤及風(fēng)濕病合并腫瘤36例臨床分析

吳殿臣1，呂良敬2*，張春燕2，譚軍1，饒艷婷1，唐江昱1

（1.江蘇大學(xué)附屬人民醫(yī)院風(fēng)濕科，江蘇鎮(zhèn)江212002；2.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院風(fēng)濕科，上海200001）

目的：探討表現(xiàn)為風(fēng)濕癥狀的惡性腫瘤及風(fēng)濕病合并惡性腫瘤的臨床特點(diǎn)。方法：選擇以風(fēng)濕癥狀為主要表現(xiàn)的住院患者，惡性腫瘤23例（非風(fēng)濕病組）和風(fēng)濕病合并惡性腫瘤13例（風(fēng)濕病組），對(duì)兩組年齡、性別、臨床表現(xiàn)、免疫指標(biāo)、疾病種類、治療效果、活檢次數(shù)等方面進(jìn)行臨床分析和比較。結(jié)果：兩組年齡、性別比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。兩組風(fēng)濕癥狀以多關(guān)節(jié)腫痛、肌肉疼痛、皮疹最為常見(jiàn)但差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。兩組臨床癥狀以多發(fā)淋巴結(jié)腫大最為常見(jiàn)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。非風(fēng)濕病組抗核抗體陽(yáng)性率為30.43%，類風(fēng)濕因子、抗環(huán)瓜氨酸多肽抗體、抗ds-DNA抗體陽(yáng)性率均為8.70%。兩組腫瘤以淋巴瘤常見(jiàn)（17例），其次為白血?。?例）、多發(fā)性骨髓瘤（4例），肺癌（4例）。風(fēng)濕病組7例（53.84%）常規(guī)激素且免疫抑制劑治療效果差。兩組患者≥2次活檢者共12例（33.33%），≥2個(gè)組織取材活檢者9例（25.00%）。結(jié)論：以風(fēng)濕癥狀為主要表現(xiàn)的中老年患者，即使有抗體陽(yáng)性，也要注意腫瘤可能；以風(fēng)濕癥狀為主要表現(xiàn)的腫瘤或風(fēng)濕病合并腫瘤，均以淋巴瘤多見(jiàn)；常需多次多部位活檢才能診斷。

風(fēng)濕癥狀；風(fēng)濕?。粣盒阅[瘤；臨床分析

惡性腫瘤與風(fēng)濕病的關(guān)系較復(fù)雜，一些惡性腫瘤以風(fēng)濕癥狀為首發(fā)臨床表現(xiàn)；而一些風(fēng)濕病患者具有惡性腫瘤易感性，發(fā)生惡性腫瘤的危險(xiǎn)性比普通人群高。惡性腫瘤可引起骨、關(guān)節(jié)、肌肉疼痛等風(fēng)濕病樣臨床表現(xiàn)，有些表現(xiàn)為惡性腫瘤的首發(fā)癥狀，或者為惡性腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的標(biāo)志［1］。本文收集了36例以風(fēng)濕癥狀為主要表現(xiàn)的惡性腫瘤或風(fēng)濕病合并惡性腫瘤的住院患者，從不同角度分析惡性腫瘤與風(fēng)濕癥狀的關(guān)系，以提高對(duì)風(fēng)濕癥狀和惡性腫瘤關(guān)系的認(rèn)識(shí)，減少誤診率。

1 對(duì)象和方法

1.1 病例

選擇2004年1月至2009年12月于上海仁濟(jì)醫(yī)院住院患者，表現(xiàn)為風(fēng)濕癥狀的惡性腫瘤23例（非風(fēng)濕病組），風(fēng)濕病合并惡性腫瘤13例（風(fēng)濕病組）。風(fēng)濕病的診斷均符合風(fēng)濕病分類指南標(biāo)準(zhǔn)，惡性腫瘤符合國(guó)際疾病分類-10（ICD-10）惡性腫瘤分類，均有組織病理學(xué)依據(jù)。

1.2 方法

抗核抗體采用間接免疫熒光檢測(cè)法，德國(guó)歐蒙醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)診斷股份有限公司（簡(jiǎn)稱歐蒙公司）提供試劑，滴度大于1∶100為陽(yáng)性；抗可提取性核抗原（ENA）抗體采用免疫印跡法，歐蒙公司提供試劑；抗核小體抗體和抗組蛋白抗體采用酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)（ELISA）法，歐蒙公司提供試劑；抗心磷脂抗體（ACL抗體）采用ELISA法，歐蒙公司提供試劑；抗環(huán)瓜氨酸多肽抗體（抗CCP抗體）采用ELISA法，歐蒙公司提供試劑，＞5 U／mL為陽(yáng)性；類風(fēng)濕因子（RF）采用散射比濁法，德國(guó)西門子醫(yī)療保健診斷產(chǎn)品有限公司提供試劑，＞20 U／ml為陽(yáng)性；抗雙鏈DNA抗體（抗ds-DNA抗體）采用放射免疫法，北京北方生物制品研究所提供試劑，＞20 U／mL為陽(yáng)性；抗髓過(guò)氧化物酶 抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體（MPOANCA）和抗蛋白酶3 抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體（PR3-ANCA）采用ELISA法，歐蒙公司提供試劑。

糖類抗原（CA）125、199、153、242采用化學(xué)發(fā)光法，科美生物技術(shù)有限公司提供試劑，CA125＞35 U／mL為陽(yáng)性，CA199＞30 U／mL為陽(yáng)性，CA153＞30 U／mL為陽(yáng)性，CA242＞25 U／mL為陽(yáng)性；CA50采用放射免疫分析法，北方生物技術(shù)研究所提供試劑，CA50＞20 U／mL為陽(yáng)性；一個(gè)或一個(gè)以上指標(biāo)異常為CA系列陽(yáng)性。

尿蛋白定量采用雙縮脲法，上海榮盛生物藥業(yè)有限公司提供試劑，尿蛋白＞0.5 g／L為陽(yáng)性。

1.3 統(tǒng)計(jì)分析

數(shù)據(jù)采用SPSS 16.0軟件處理，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)（當(dāng)有1≤T＜5時(shí)，用四格表的Fisher確切概率法）。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基本資料比較

兩組患者以＞40歲多見(jiàn)，男性少于女性；兩組各年齡段及性別比等比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者的年齡和性別比較 例（%）

2.2 兩組患者臨床基本特征比較

風(fēng)濕癥狀中，兩組多關(guān)節(jié)腫痛、肌肉疼痛、皮疹最為常見(jiàn)；各常見(jiàn)風(fēng)濕癥狀相比，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。

其他臨床特征中兩組均以多發(fā)淋巴結(jié)腫大最為常見(jiàn)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其他臨床癥狀兩組相比較差異也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者臨床特征的比較 例（%）

2.3 惡性腫瘤患者自身抗體的陽(yáng)性情況

非風(fēng)濕病組常見(jiàn)抗體中，抗核抗體陽(yáng)性率為30.43%，RF、抗CCP抗體、抗ds-DNA抗體陽(yáng)性率均為8.70%。淋巴瘤12例，其中，抗核抗體陽(yáng)性4例，抗ds-DNA抗體陽(yáng)性2例，RF陽(yáng)性，抗RNP／Sm抗體陽(yáng)性，抗SSA和SSB抗體陽(yáng)性，抗CCP抗體陽(yáng)性，MPO-ANCA陽(yáng)性（PR3-ANCA陽(yáng)性），抗核小體抗體陽(yáng)性各1例；白血病5例，其中，抗SSB抗體陽(yáng)性，RF陽(yáng)性，抗CCP抗體陽(yáng)性各1例；多發(fā)性骨髓瘤和腎癌各2例，均無(wú)自身抗體陽(yáng)性；前列腺癌1例，表現(xiàn)為抗核抗體陽(yáng)性，抗SSA抗體陽(yáng)性；Waldenstrom巨球蛋白血癥1例，無(wú)自身抗體陽(yáng)性。

2.4 惡性腫瘤的分類、風(fēng)濕病的病種與惡性腫瘤的關(guān)系

兩組惡性腫瘤種類如下，淋巴瘤 17例（47.22%，非風(fēng)濕病組12例，風(fēng)濕病組5例），白血病5例（13.89%，均為非風(fēng)濕病組），多發(fā)性骨髓瘤4例（11.11%，每組各2例），肺癌4例（11.11%，均為風(fēng)濕病組），腎癌2例（5.56%，均為非風(fēng)濕病組），非風(fēng)濕病組前列腺癌、Waldenstrom巨球蛋白血癥各1例（2.78%），風(fēng)濕病組卵巢癌、惡性胸膜間皮瘤各1例（2.78%）。

風(fēng)濕病組從風(fēng)濕病種類來(lái)看，皮肌炎4例（30.77%），其中，肺癌2例，淋巴瘤1例，卵巢癌1例；類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎3例（23.08%），其中，淋巴瘤1例，多發(fā)性骨髓瘤1例，肺癌1例；系統(tǒng)性紅斑狼瘡2例（15.38%），均為淋巴瘤；系統(tǒng)性硬化癥、干燥綜合征、風(fēng)濕性多肌痛、重疊綜合征（無(wú)肌炎皮肌炎＋干燥綜合征）各1例（各占7.69%），分別為惡性胸膜間皮瘤、肺癌、多發(fā)性骨髓瘤、淋巴瘤。

2.5 常規(guī)激素、免疫抑制劑治療效果

風(fēng)濕病組常規(guī)激素和免疫抑制劑治療后，臨床癥狀無(wú)改善且異常指標(biāo)無(wú)好轉(zhuǎn)有7例（53.84%），分別為皮肌炎合并肺癌、卵巢癌各1例，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎合并多發(fā)性骨髓瘤、肺癌、淋巴瘤各1例，系統(tǒng)性硬化癥合并惡性胸膜間皮瘤1例，重疊綜合征（無(wú)肌炎皮肌炎＋干燥綜合征）合并淋巴瘤1例。

2.6 病理檢查

兩組活檢≥3次者3例（8.33%），最終均明確為淋巴瘤；活檢2次明確診斷者9例（25.00%），最終明確為淋巴瘤6例，多發(fā)性骨髓瘤3例；2個(gè)及以上不同部位取材活檢者9例（25.00%），最終明確為淋巴瘤5例，多發(fā)性骨髓瘤4例。

3 討論

以風(fēng)濕癥狀為主要表現(xiàn)的惡性腫瘤，可以由腫瘤直接浸潤(rùn)所致，如淋巴瘤的惡性細(xì)胞浸潤(rùn)引起關(guān)節(jié)炎［2］。但多數(shù)學(xué)者研究認(rèn)為與惡性腫瘤細(xì)胞釋放細(xì)胞因子、抗原誘發(fā)抗體或致敏淋巴細(xì)胞對(duì)正常組織抗原產(chǎn)生交叉免疫反應(yīng)有關(guān)［3］。

長(zhǎng)期臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，惡性腫瘤尤其是淋巴樣惡性腫瘤，在各種風(fēng)濕病中發(fā)病率較高，尤見(jiàn)于干燥綜合征與淋巴瘤，皮肌炎和（或）多發(fā)性肌炎與上皮惡性腫瘤，炎性腸病與結(jié)直腸癌［4］，系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）與淋巴瘤［5］等。李雪梅等［6］報(bào)道了9例SLE合并淋巴瘤。本研究結(jié)果表明，伴發(fā)風(fēng)濕病的腫瘤中以淋巴瘤居多，2例SLE患者均合并淋巴瘤，與其相符。

風(fēng)濕病易并發(fā)惡性腫瘤的機(jī)制尚未完全闡明，目前認(rèn)為主要相關(guān)機(jī)制如下：①風(fēng)濕病與惡性腫瘤具有共同的致病因素，如病毒、化學(xué)物質(zhì)、藥物等，形成可能的致癌物質(zhì)和炎性靶物［7］。②與機(jī)體的免疫功能紊亂有關(guān)，如T細(xì)胞功能下降，不能及時(shí)清除體內(nèi)發(fā)生突變或癌變的細(xì)胞［8］。③少數(shù)惡性腫瘤可能與治療風(fēng)濕病的免疫抑制劑的不良反應(yīng)有關(guān)，如國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道風(fēng)濕病患者膀胱癌的發(fā)生可能與環(huán)磷酰胺的累積量有關(guān)。④風(fēng)濕病導(dǎo)致癌基因激活或抑癌基因失活。

惡性腫瘤能引發(fā)機(jī)體發(fā)生免疫反應(yīng)，產(chǎn)生抗惡性腫瘤相關(guān)的自身抗體。一些惡性腫瘤如原發(fā)性肝癌、肺癌、食管癌、胰腺癌、卵巢癌、結(jié)腸癌等，可有抗核抗體和ENA陽(yáng)性。楊朝國(guó)等［9］檢測(cè)48例原發(fā)性肝癌患者血清，結(jié)果顯示，抗核抗體陽(yáng)性率達(dá)37.5%，ENA陽(yáng)性率達(dá)22.92%。陳志剛等［10］在76例食管癌患者中檢出抗核抗體陽(yáng)性率為47.4%，高于對(duì)照組14.5%。周云杉等［11］在129例淋巴瘤患者中檢出抗磷脂抗體陽(yáng)性率為40.3%，其中抗ACL抗體陽(yáng)性率為11.6%，但抗磷脂抗體陽(yáng)性者與陰性者血栓時(shí)間的發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究結(jié)果顯示在檢出的眾多自身抗體中，抗核抗體陽(yáng)性率為30.43%，RF，抗CCP抗體抗ds-DNA抗體陽(yáng)性率均為8.70%，表明惡性腫瘤可產(chǎn)生自身抗體，其陽(yáng)性結(jié)果不是結(jié)締組織特有的指標(biāo)。另外，惡性腫瘤患者自身抗體的出現(xiàn)可能是機(jī)體的一種免疫監(jiān)視作用，研究表明，惡性腫瘤患者ds-DNA水平高的預(yù)后較好［12］。

結(jié)合本研究，風(fēng)濕科收治的患者中，≥40歲患者，即使有風(fēng)濕癥狀如出現(xiàn)發(fā)熱、多發(fā)淋巴結(jié)腫大、泡沫尿、消瘦等，甚至自身抗體陽(yáng)性，也應(yīng)注意是惡性腫瘤或合并惡性腫瘤，尤其是血液系統(tǒng)惡性腫瘤；炎性肌病、風(fēng)濕性多肌痛、干燥綜合征等風(fēng)濕病應(yīng)常規(guī)排查惡性腫瘤；風(fēng)濕性疾病對(duì)常規(guī)激素、免疫抑制劑藥物治療效果不佳者應(yīng)注意合并惡性腫瘤可能；高度懷疑惡性腫瘤者，應(yīng)積極做病理檢查，甚至多次、多部位活檢并結(jié)合免疫組織化學(xué)檢查才能確診。

［1］ Fam AG.Paraneoplastic rheumatic syndromes［J］.Baillieres Best Pract Res Clin Rheumatol，2000，14（3）：515－533.

［2］ Gratton SB，Imboden JB.A 23-year-old woman with fever，rash，and arthritis［J］.Arthritis Care Res（Hoboken），2010，62（10）：1507－1512.

［3］ Marmur R，Kagen L.Cancer-associated neuromusculoskeletal syndromes.Recognizing the rheumatic-neoplastic connection［J］.Postgrad Med，2002，111（4）：95－98，101－102.

［4］ Grivennikov SI，Greten FR，Karin M.Immunity，inflammation，and cancer［J］.Cell，2010，140（6）：883－899.

［5］ Kiss E，Kovacs L，Szodoray P.Malignancies in systemic lupus erythematosus［J］.Autoimmun Rev，2010，9（4）：195－199.

［6］ 李雪梅，蔡華聰，王遷，等.系統(tǒng)性紅斑狼瘡合并淋巴瘤臨床特征［J］.中華臨床免疫和變態(tài)反應(yīng)雜志，2012，6（3）：204－209.

［7］ 劉彤，許峰.伴惡性腫瘤皮肌炎的研究進(jìn)展［J］.國(guó)際皮膚性病學(xué)雜志，2007，33（3）：142－144.

［8］ 袁國(guó)華，施桂英.風(fēng)濕性疾病與惡性腫瘤［J］.人民軍醫(yī)，1996（3）：48－50.

［9］ 楊朝國(guó)，吳磊，王明誼.癌癥患者血清自身抗體的臨床意義探討［J］.國(guó)外醫(yī)學(xué)：臨床生物化學(xué)與檢驗(yàn)學(xué)分冊(cè)，2005，26（12）：942－943.

［10］ 陳志剛，秦江梅，陳波，等.新疆漢族、哈薩克族食管癌患者體內(nèi)抗核抗體的分析［J］.中國(guó)免疫學(xué)雜志，2009，25（3）：263－265.

［11］ 周云杉，應(yīng)志濤，李茹，等.淋巴瘤患者血清中抗磷脂自身抗體的臨床及免疫學(xué)意義［J］.中華醫(yī)學(xué)雜志，2011，91（37）：2607－2610.

［12］ Kozyr AV，Sashchenko LP，Kolesnikov AV，et al.Anti-DNA autoantibodies reveal toxicity to tumor cell lines［J］.Immunol Lett，2002，80（1）：41－47.

R593.2；R733

B

1671－7783（2014）02－0166－03

10.13312／j.issn.1671-7783.y140016

*：通訊作者，教授，博士生導(dǎo)師，E-mail：lu＿liangjing＠m(xù)edmail.com.cn

2014－01－22 ［編輯］ 劉星星