法舒地爾治療慢性充血性心力衰竭的臨床療效觀察

尤家聰 周勇

法舒地爾治療慢性充血性心力衰竭的臨床療效觀察

尤家聰 周勇

目的 觀察法舒地爾治療慢性充血性心力衰竭的臨床療效。方法 連續(xù)入選2011年3月～2012年3月在宿州市立醫(yī)院心內(nèi)科住院的慢性充血性心力力衰竭患者100例，隨機(jī)均分為對(duì)照組與治療組（法舒地爾組）（n=50），對(duì)照組僅給予常規(guī)治療，治療組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用一次靜脈滴注鹽酸法舒地爾60mg，滴速30滴/分，連續(xù)治療2周，觀察治療前后患者血壓(SBP/DBP)、心率(HR)、左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF)、6min步行試驗(yàn)（6WmT)、血清N端腦鈉肽前體（NT-proBNP）含量及藥物不良反應(yīng)。結(jié)果 與對(duì)照組相比，治療組患者LVEF和6MWT顯著增加（P<0.05，）；NT-proBNP顯著下降（P<0.01）；SBP、DBP和HR無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論 法舒地爾在治療慢性充血性心力衰竭中有一定療效，可以改善左室結(jié)構(gòu)及心功能狀態(tài)，提高心肌儲(chǔ)備，該方案安全可行。

慢性充血性心力衰竭；法舒地爾；臨床療效

慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)是以心臟功能異常、運(yùn)動(dòng)耐量下降及神經(jīng)內(nèi)分泌激活為特征的臨床綜合征。中國(guó)慢性心力衰竭患病率為0.9%，現(xiàn)有患者約400萬(wàn)，且隨著人群年齡的增長(zhǎng)患病率顯著上升[1]。心力衰竭與神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)激活、多種細(xì)胞因子的生成及心肌重構(gòu)相關(guān)，近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)Rho/Rho激酶通路會(huì)促進(jìn)多種細(xì)胞因子的生成，并激活神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)。由于Rho/Rho激酶通路具有信號(hào)多肽，可進(jìn)行信息傳導(dǎo)及分子開(kāi)關(guān)功能。患者在出現(xiàn)心力衰竭后會(huì)導(dǎo)致心肌組織RhoA、Rho激酶mRNA表達(dá)明顯增高，Rho激酶通過(guò)多種血管活性物質(zhì)相互作用，影響平滑肌細(xì)胞的功能和結(jié)構(gòu)，直接參與心血管疾病的病理過(guò)程。

法舒地爾是唯一可用的Rho激酶抑制劑，對(duì)血管平滑肌細(xì)胞增生進(jìn)行抑制，舒張介導(dǎo)血管平滑肌，穩(wěn)定拮抗內(nèi)皮功能，減少由各種因素帶來(lái)的動(dòng)脈壓力，預(yù)防肺血管病變，增加心指數(shù)。同時(shí)血管緊張素Ⅱ會(huì)造成心血管重構(gòu)，法舒地爾可減輕心血管重構(gòu)，提高心功能。為了進(jìn)一步提高法舒地爾在心血管系統(tǒng)的應(yīng)用，筆者以慢性充血性心力力衰竭患者100例作為研究對(duì)象，通過(guò)常規(guī)治療聯(lián)合法舒地爾治療，觀察臨床療效，現(xiàn)總結(jié)如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

1.1.1 一般資料 依據(jù)根據(jù)美國(guó)紐約心臟病學(xué)會(huì)制定的心功能分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)(YNHA），入選2011年3月～2012年3月在宿州市立醫(yī)院住院的慢性充血性心力力衰竭患者100例，隨機(jī)分為治療組：男28例，女22例，平均年齡（67.8±17.6）歲。其中心功能Ⅳ級(jí)35例，Ⅲ級(jí)10例，Ⅱ級(jí)5例。治療組50例，男27例，女23例，年齡平均(66.5±18.5)歲，其中心功能Ⅳ級(jí)32例，Ⅲ級(jí)12例，Ⅱ級(jí)6例。慢性充血性心力衰竭原發(fā)病依次為冠心?。ㄈ毖孕募〔。⒏哐獕盒呐K病、瓣膜性心臟病、原發(fā)性心肌病。患者治療前，需根據(jù)實(shí)際情況進(jìn)行常規(guī)治療。治療前，對(duì)患者肱動(dòng)脈血壓、心率進(jìn)行常規(guī)檢測(cè)，給予對(duì)照組患者血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素受體阻斷劑（ARB）、利尿劑、硝酸酯類藥物、地高辛、抗血小板藥物，抗感染、吸氧、化痰止咳等對(duì)癥治療。治療組在基本治療基礎(chǔ)上加用法舒地爾，每次60mg稀釋靜滴，滴速30滴/min，1次/d，連續(xù)治療2周。以上2組臨床資料比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(見(jiàn)表1、表2)。

表1 治療組與對(duì)照組一般臨床資料比較

表2 治療組與對(duì)照組病因比較

1.1.2 除外標(biāo)準(zhǔn) （1）急性病毒性心肌炎、先心病、心包填塞、室間隔穿孔者及近1個(gè)月出現(xiàn)不穩(wěn)定心絞痛和心肌梗死者。（2）慢性阻塞性肺部疾病。（3)糖尿病、甲亢等內(nèi)分泌疾病。（4）嚴(yán)重心動(dòng)過(guò)緩、二度以上房室傳導(dǎo)阻滯、血壓<100/60mmHg。（5）嚴(yán)重肝腎功能不全及惡性腫瘤患者。（6）對(duì)法舒地爾過(guò)敏者。

1.2 測(cè)定方法和觀察指標(biāo)

1.2.1 血壓與心率測(cè)定 患者于清晨空腹，心情平復(fù)后對(duì)肱動(dòng)脈壓進(jìn)行測(cè)量，收縮壓為Korotkoff I音，舒張壓為Korotkoff V音，隔2min進(jìn)行1次測(cè)量，詳細(xì)記錄心率，取3次測(cè)量平均值。

1.2.2 LVEF測(cè)定 采用Philips iu22智能彩色多普勒超聲診斷儀（荷蘭），探頭頻率2．5MHz，用M型超聲測(cè)量左室收縮末期內(nèi)徑（LVESV）、左室舒張末期內(nèi)徑(LVEDV)、改良

Simpson法測(cè)左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）。

1.2.3 心功能評(píng)估 心功能評(píng)價(jià)可采取6min步行距離。在50m長(zhǎng)直走廊中間和兩端作標(biāo)記，放置椅子，便于患者休息。根據(jù)患者在6min內(nèi)步行的最長(zhǎng)距離評(píng)價(jià)心功能。試驗(yàn)之前，患者需要了解試驗(yàn)過(guò)程，同時(shí)要了解試驗(yàn)中可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)，若出現(xiàn)心絞痛、呼吸困難及頭暈等癥狀時(shí)，要立即停止試驗(yàn)。必要時(shí)患者可放慢速度，或者休息一會(huì)，6min后停止試驗(yàn)。

1.2.4 NT-proBNP測(cè)定 所有患者分別在入選時(shí)及治療后各抽取一次空腹外周靜脈血。所有血標(biāo)本在30min內(nèi)用離心機(jī)分離(3000轉(zhuǎn)／min，共10min，)出血漿，分離后立即使用NT-proBNP試劑盒測(cè)定。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS13．0統(tǒng)計(jì)軟件包，計(jì)數(shù)資料以“”表示，率的比較應(yīng)用χ2檢驗(yàn),計(jì)量資料的組間比較采用t檢驗(yàn)，P<0．05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 血壓、心率比較 2組患者治療前，SBP、DBP及HR無(wú)顯著差異。通過(guò)治療，2組患者治療后SBP、DBP及HR與治療前對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義SBP、DBP及HR(見(jiàn)表3)。

表3 治療組與對(duì)照組治療前后SBP、DBP、HR比較

2.2 LVEF比較 2組患者治療前LVESD、LVEDD和LVEF無(wú)顯著差異。治療后，2組患者LVESD和LVEDD與治療前對(duì)比，差異顯著（P<0.01）。治療組治療后LVESD和LVEDD改善情況優(yōu)于對(duì)照組，顯著差異（P<0.05）；2組患者治療后LVEF與治療前相比（P<0.01）治療組LVEF提高程度高于對(duì)照組（P<0.05，見(jiàn)表4）。

表4 治療組與對(duì)照組治療前后RVOT、LVEDD、LVESD和LVEF比較

2.3 BNP、6MwT比較 治療前2組患者NBP和6MwT差異對(duì)比不顯著。治療后，2組患者BNP明顯降低，與治療前對(duì)比（P<0.01），治療組降低程度顯著高于對(duì)照組（P<0.01）。兩組患者治療后6MwT均得到增加，與治療前對(duì)比（P<0.01）。與對(duì)照組相比，治療組提高顯著（P<0.01，見(jiàn)表5）。

表5 治療組與對(duì)照組治療前后BNP和6MwT比較

3 討論

CHF是一種復(fù)雜的臨床癥候群，是各種心臟病的嚴(yán)重階段。臨床研究已證明，CHF發(fā)病機(jī)制為：腎素一血管緊張素及交感神經(jīng)系統(tǒng)過(guò)度激活導(dǎo)致心室重塑，心室重塑后，其心臟神經(jīng)、內(nèi)分泌激素分泌不協(xié)調(diào)，導(dǎo)致心功能近一步惡化[2]。

在多種細(xì)胞功能中，RhoA/Rho激酶系統(tǒng)在其中的作用不容忽視。RhoA/Rho激酶系統(tǒng)不僅會(huì)影響血管平滑肌細(xì)胞，同時(shí)也會(huì)對(duì)細(xì)胞粘附與活力、細(xì)胞質(zhì)分類、基因表達(dá)以及肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架的形成產(chǎn)生一定影響。并且，其與心血管疾病形成和發(fā)展有著密切關(guān)系[3]。在生物學(xué)病因研究中，心臟特性在發(fā)生改變后也會(huì)相應(yīng)的影響心臟收縮的生理調(diào)節(jié)功能[4]。據(jù)相關(guān)學(xué)者研究證明，當(dāng)患者發(fā)生心力衰竭時(shí)，心肌細(xì)胞內(nèi)部的RhoA和Rho激酶的mRNA表達(dá)水平均得到顯著提高。RhoA是低分子量的GTP酶，處于Gaq下緣，對(duì)肥厚心肌細(xì)胞增長(zhǎng)進(jìn)行有效調(diào)節(jié)，并可改善心肌重塑[5]。研究發(fā)現(xiàn)，許多激活磷酸化級(jí)聯(lián)反應(yīng)的相似受體都能激活一種低分子量的GTP酶：RhoA,Rho-GTP活性被激活后作用于Rho激酶，Rho 激酶可通過(guò)肌球蛋白輕鏈磷酸化和肌球蛋白輕鏈磷酸化酶的肌球蛋白結(jié)合亞基磷酸化兩種途徑調(diào)節(jié)肌球蛋白輕鏈水平抑制心衰心肌組織的收縮。

法舒地爾為一種新型異喹啉磺胺衍生物，在小分子Rho激酶抑制劑中，作用最為長(zhǎng)久，具有高度的選擇性競(jìng)爭(zhēng)，與ATP進(jìn)行競(jìng)爭(zhēng)，從而占據(jù)Rho激酶催化區(qū)的ATP結(jié)合位點(diǎn)，對(duì)Rho激酶活性進(jìn)行阻斷。同時(shí)可以對(duì)肌球蛋白磷酸酶結(jié)合亞單位以及肌球蛋白輕鏈(MLC)磷酸化水平進(jìn)行調(diào)節(jié)，抑制MLC磷酸化升高，舒張收縮血管，并且作用于心肌細(xì)胞RhoA和Rho激酶的mRNA表達(dá)，使其水平降低，以此有效減少心室肥厚指數(shù)，對(duì)血液動(dòng)力學(xué)進(jìn)行改善，并通過(guò)對(duì)心鈉素和III膠原的表達(dá)進(jìn)行減少，顯著改善心功能。另外，內(nèi)皮細(xì)胞在合成分泌中會(huì)生成ET-1，應(yīng)用法舒地爾可有效抑制，并促進(jìn)NO合成分泌，改善ET和NO的平衡狀態(tài)，從而增強(qiáng)內(nèi)皮介導(dǎo)的舒血管效應(yīng)。而且法舒地爾起到的競(jìng)爭(zhēng)性拮抗功效可以對(duì)心肌細(xì)胞中Rho激酶的活性產(chǎn)生阻斷作用，通過(guò)調(diào)節(jié)肌球蛋白輕鏈和肌球蛋白結(jié)合亞基磷酸化水平途徑促進(jìn)心肌細(xì)胞收縮，抗心衰治療。國(guó)內(nèi)一些研究表明，法舒地爾對(duì)心肌缺血/再灌注損傷具有保護(hù)作用，增加患者內(nèi)皮依賴性血管擴(kuò)張作用,可阻止AMI后缺血心肌的凋亡，減少梗死面積，起保護(hù)心肌的作用。

在本次研究中，治療組采取法舒地爾治療，對(duì)照組采取常規(guī)治療，治療組患者的LVESD和LVEDD改善情況優(yōu)于對(duì)照組，顯著差異（P<0.05）。治療組LVEF提高程度高于對(duì)照組，NT-proBNP水平顯著降低，可見(jiàn)法舒地爾可有效提高心肌收縮力，對(duì)心室重構(gòu)起到積極促進(jìn)作用。而且在6min步行距離試驗(yàn)中，治療組患者治療后6MwT均得到增加，與對(duì)照組對(duì)比（P<0.01）?？梢?jiàn)，采用法舒地爾能夠明顯提高患者的運(yùn)動(dòng)耐受量，進(jìn)一步改善心臟收縮功能，對(duì)治療慢性充血性心力衰竭具有較高的臨床價(jià)值。兩組患者治療期間未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。

綜上所述，在慢性充血性心力衰竭治療中采用法舒地爾療效顯著，可明顯改善患者心功能，增加左室射血分?jǐn)?shù)，增強(qiáng)心肌儲(chǔ)備功能；同時(shí)法舒地爾的作用與法舒地爾阻斷心衰心肌組織

RhoA和Rho激酶的過(guò)度表達(dá)，以此改善心室重構(gòu)，提高心肌收縮力。但是法舒地爾屬于靜脈制劑，藥力時(shí)間斷，短期療效可以肯定，但還需要進(jìn)一步研究和確定法舒地爾的長(zhǎng)期療效。

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Objective To investigate the efficacy of adding fasudil on top of standard therapy in chronic heart failure. Methods A total of patients hospitalized in the hospital from March 2011 to March 2012 were randomly divided into fasudil group and control group(n=50). The changes on left ventricle end-systolic dimension (LVESD), left ventricle end-diastolic dimension (LVEDD), left ventricle ejection fraction (LVEF）, BNPP and six-minute walk test (6MwT) were observed. Results Compared with control group, in fasudil group, dimension of LVESV and LVEDV were markedly decreased； LVEF and 6MwT were significantly improved; BNP decreased; systolic blood pressure（SBP）, diastolic blood pressure (DBP) and heart rate（HR） were no significantly changed. Conclusion Fasudil was effective and safe in treating chronic heat failure patients and could significantly improve the cardiac function.

Chronic heat failure; Fasudil; Clinical effect

10.3969/j.issn.1009-4393.2014.20.090

安徽 234000 宿州市立醫(yī)院心內(nèi)科（尤家聰 周勇）