腫瘤壞死因子基因多態(tài)性與糖尿病視網(wǎng)膜病變關(guān)系的研究進(jìn)展

莊淼 綜述 姚勇 審校

腫瘤壞死因子基因多態(tài)性與糖尿病視網(wǎng)膜病變關(guān)系的研究進(jìn)展

莊淼 綜述 姚勇 審校

糖尿病視網(wǎng)膜病變；腫瘤壞死因子；基因多態(tài)性

糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy，DR)是糖尿病最常見的的微血管并發(fā)癥之一，是糖尿病患者視功能損害的根本原因。然而，其機(jī)制尚未完全明了。目前，DR被認(rèn)為是一種受基因多態(tài)性影響的炎性疾病，腫瘤壞死因子是主要的炎癥細(xì)胞因子之一，本文就腫瘤壞死因子的功能及其基因多態(tài)性與DR之間可能的關(guān)系作一綜述。

[眼科新進(jìn)展，2014，34(10)：993-996]

糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy，DR)是糖尿病最主要的微血管并發(fā)癥之一，隨著世界糖尿病人口日趨龐大，DR患者也日益增多，DR成為了全世界致盲的主要原因之一。2010年全球約有DR患者1.266億，同時(shí)約有0.373億患者視功能受到威脅，估計(jì)到2030年，DR患者將增加至1.910億。而飽受DR所致視功能損害的患者將達(dá)到5630萬(wàn)[1]。這一龐大的數(shù)字突顯了對(duì)DR進(jìn)行研究的重要性和迫切性。

隨著我國(guó)居民生活水平的日益提高，我國(guó)DR患者日漸增多，DR成為了我國(guó)繼白內(nèi)障、青光眼之后的又一主要致盲眼病。DR的發(fā)生、發(fā)展與眾多危險(xiǎn)因素有關(guān)[2-4]，其基因多態(tài)性方面更是近幾年研究的熱點(diǎn)。腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)基因多態(tài)性也被納入研究范圍，現(xiàn)將近年來對(duì)TNF基因多態(tài)性與DR發(fā)生、發(fā)展關(guān)系的有關(guān)報(bào)道作如下綜述。

1 TNF的基因多態(tài)性

人類TNF基因定位于6p21.4，長(zhǎng)約3.6 kbp，有4個(gè)外顯子和3個(gè)內(nèi)含子，與主要組織相容性復(fù)合體(major histocompatibility complex，MHC)基因緊密連鎖位于HLA-B和HLA-C2位點(diǎn)之間的 MHC3 類基因區(qū)內(nèi)，由TNFA和TNFB組成，分別編碼TNF-α和TNF-β。TNF的基因具有多態(tài)性，這種多態(tài)性現(xiàn)象的標(biāo)志是TNF-α與TNF-β基因內(nèi)的堿基變化。

TNF基因多態(tài)性有兩類，一類是微衛(wèi)星多態(tài)性：TNF-α基因位點(diǎn)存在6種微衛(wèi)星多態(tài)性，分別定義為TNFa、TNFb、TNFc、TNFd、TNFe和TNFf，TNFa為(GT)n重復(fù)，TNFb、TNFc、TNFd、TNFe均為(GA)n重復(fù)，TNFf為(CA)n重復(fù)。其中研究較多的是(GT)n的重復(fù)串聯(lián)長(zhǎng)度，它有18種，97～131 bp分別編號(hào)為B1到B18。TNF-β有2種微衛(wèi)星多態(tài)性，分別為(GA)n和(GT)n。另一類是單核苷酸多態(tài)性(SNP)：TNF-α基因存在多個(gè)SNP多態(tài)性位點(diǎn)，主要有-1301、-863、-857、-575、-376、-308、-244和-238等，它們各自有著不同的堿基變換，-238、-244、-308、-376位點(diǎn)為G-A的堿基變換；-863位點(diǎn)為C-A的堿基變換、-1031位點(diǎn)為T-C的堿基變換、-857位點(diǎn)為C-T的堿基變化。TNF-β基因存在第一內(nèi)含子+252位點(diǎn)(轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)+252位點(diǎn))和第三外顯子區(qū)域內(nèi)的804位點(diǎn)，其中前者為G-A多態(tài)性，后者為C-A多態(tài)性。

2 TNF與DR的關(guān)聯(lián)性分析

2.1TNF的概念TNF于19世紀(jì)末被人們所發(fā)現(xiàn)，1984年首次被克隆。1985年Shalaby等[5]把巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的TNF命名為TNF-α，把T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的淋巴毒素(lymphotoxin,LT)命名為TNF-β。

TNF-α是一種單核因子，主要由激活的單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，TNF-α具有雙重的生物學(xué)作用。正常水平的TNF-α可以調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答、抗感染、促進(jìn)組織修復(fù)、引起腫瘤細(xì)胞凋亡等，但大量產(chǎn)生和釋放則會(huì)破壞機(jī)體的免疫平衡，與其他炎癥因子一起產(chǎn)生多種病理?yè)p傷[6]。

TNF-β是最早發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞因子之一，LT是淋巴細(xì)胞受抗原或有絲分裂原等刺激活化后或在某些腫瘤、自身免疫疾病的情況下分泌產(chǎn)生的一種細(xì)胞因子。LT與TNF-α在分子結(jié)構(gòu)和活性區(qū)域上相似。但其有抗腫瘤、抗病毒等生物學(xué)活性和潛在的藥用價(jià)值，以及毒副作用低于TNF-α而引起關(guān)注。

2.2TNF在全身的表達(dá)早在1998年，Winkler等[7]通過對(duì)T2DM 患者、肥胖者及正常人這三組研究對(duì)象的血清TNF-α的濃度及生物活性進(jìn)行測(cè)定，發(fā)現(xiàn)T2DM患者與肥胖者血清TNF-α濃度和生物活性均較正常人高。之后又有眾多學(xué)者對(duì)不同地區(qū)的DR患者組與正常對(duì)照組的血清TNF-α濃度進(jìn)行了測(cè)定，均發(fā)現(xiàn)DR患者血清TNF-α濃度較正常人高[8-9]。且進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，血漿TNF-α濃度在正常對(duì)照組、糖尿病非視網(wǎng)膜病變患者組、非增生性DR患者組以及增生性糖尿病視網(wǎng)膜病變(proliferative diabetic retinopathy，PDR)患者組之間有遞增的趨勢(shì)[10-12]。Arita等[13]發(fā)現(xiàn)DR患者血清中膜性TNF-α、可溶性TNF-α以及它們的受體均較對(duì)照組顯著升高。Zorena等[14]對(duì)患有1型糖尿病的兒童及成人進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)當(dāng)TNF-α血漿濃度超過1.7 pg·mL-1時(shí)，會(huì)增加糖尿病微血管病變發(fā)生的可能性。Roy等[15]對(duì)非裔美國(guó)人1型糖尿病患者28種血清炎性生物指標(biāo)進(jìn)行測(cè)定比較，發(fā)現(xiàn)TNF-α與PDR的發(fā)生與發(fā)展均有密切關(guān)系。另外，當(dāng)TNF-α基線大于3.4 pg·mL-1時(shí)，PDR發(fā)生的危險(xiǎn)性會(huì)增加3～4倍。

2.3TNF在局部的表達(dá)2011年，Koskela等[16]通過研究發(fā)現(xiàn)，PDR患者血漿中IL-6、IL-8濃度低于玻璃體內(nèi)，說明眼內(nèi)的炎癥因子高于全身。而同樣作為重要的炎癥因子，TNF是否也是如此呢？張潔等[17]通過研究發(fā)現(xiàn)，DR患者淚液中TNF-α水平增高，且其濃度在非糖尿病對(duì)照組、無(wú)DR的糖尿病患者組及DR患者組之間存在遞增關(guān)系。Zhou等[18]對(duì)PDR組和對(duì)照組比較發(fā)現(xiàn)，PDR組TNF在眼內(nèi)的濃度明顯較對(duì)照組高，而且他們還發(fā)現(xiàn)，PDR患者眼內(nèi)TNF水平與血漿HBA1C水平密切相關(guān)。然而，Gustavsson等[19]的研究并未發(fā)現(xiàn)眼內(nèi)TNF-α水平的升高。Adamiec-mroczek等[20]通過研究發(fā)現(xiàn)PDR患者組玻璃體和血漿TNF-α濃度與對(duì)照組之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。綜上所述，TNF-α在DR患者眼內(nèi)表達(dá)水平可能存在地區(qū)、種族差異，導(dǎo)致結(jié)論不同，也有可能是樣本量過小所致。TNF-α在DR患者眼內(nèi)表達(dá)是否增加有待大樣本、多種族、多地區(qū)的研究來驗(yàn)證。

2.4TNF在DR中的作用機(jī)制

2.4.1血-視網(wǎng)膜屏障受損在糖尿病患者中，高糖環(huán)境持續(xù)刺激機(jī)體，使機(jī)體代謝發(fā)生異常，視網(wǎng)膜毛細(xì)血管正常的結(jié)構(gòu)和功能被破壞。這不僅造成了視網(wǎng)膜的損害，亦使之長(zhǎng)期處于缺血、缺氧狀態(tài)。這種缺氧刺激打破了視網(wǎng)膜血管生長(zhǎng)因子和抑制因子間的平衡，使TNF-α分泌增加。TNF-α廣泛分布于血管內(nèi)皮細(xì)胞和視網(wǎng)膜色素上皮(retinal pigment epithelial,RPE)細(xì)胞表面，它通過打開視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮細(xì)胞和RPE細(xì)胞的緊密連接而致血-視網(wǎng)膜屏障破壞，進(jìn)而使血管滲透性增加，而后者是使DR從非增殖期向增殖期轉(zhuǎn)變的重要因素。Shirasawa等[21]對(duì)體外培養(yǎng)的RPE細(xì)胞予以不同濃度的TNF-α處理，以細(xì)胞跨上皮電阻作為評(píng)價(jià)指標(biāo)進(jìn)行研究，他們認(rèn)為TNF-α破壞血-視網(wǎng)膜屏障可能是通過p38 MAPK途徑實(shí)現(xiàn)的。

2.4.2引起視網(wǎng)膜新生血管TNF-α存在于PDR患者纖維血管膜浸潤(rùn)細(xì)胞、視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮細(xì)胞及細(xì)胞外基質(zhì)中，是體外培養(yǎng)RPE細(xì)胞最強(qiáng)的有絲分裂原之一。TNF-α含量增加可以導(dǎo)致視網(wǎng)膜血管通透性增高，導(dǎo)致血清蛋白持續(xù)滲漏。另外，它還能通過激活促凝血酶原，抑制抗凝蛋白C旁路及合成纖溶激活劑抑制物，刺激血小板和內(nèi)皮細(xì)胞釋放血小板源性生長(zhǎng)因子(platelet derived growth factor,PDGF)樣有絲分裂原，引起基質(zhì)過量產(chǎn)生和血管內(nèi)皮細(xì)胞增生，最終導(dǎo)致眼內(nèi)新生血管形成，促進(jìn)PDR的發(fā)生。

2.4.3誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡TNF-α與其受體結(jié)合后具有直接殺傷細(xì)胞、誘導(dǎo)神經(jīng)元凋亡的作用。此外，它還可以通過其他生長(zhǎng)因子如IGF-1和胰島素受體等直接侵入細(xì)胞內(nèi)而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。

Jiang等[22]在體外培養(yǎng)了視網(wǎng)膜內(nèi)皮細(xì)胞，并對(duì)正常環(huán)境和高糖環(huán)境下的細(xì)胞予以TNF-α處理，通過比較，認(rèn)為TNF-α通過調(diào)節(jié)胰島素受體底物-1(insulin receptor substrate-1,IRS-1)使視網(wǎng)膜內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，這一過程通過兩種途徑實(shí)現(xiàn)：一是TNF-α能增加胰島素受體底物-1絲氨酸307(IRS-1Ser307)的磷酸化；二是TNF-α能增加細(xì)胞因子信號(hào)途徑抑制物3(suppressor of cytokine signaling-3,SOCS3)水平，進(jìn)而使總IRS-1減少，胰島素受體酪氨酸960(IRTyr960)增加。這兩種途徑都阻斷了正常的胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而達(dá)到誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的目的。

2.4.4誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)在DR的發(fā)生與發(fā)展中，炎癥因子的參與具有重要作用。TNF-α屬于炎癥前細(xì)胞因子。DR是一種慢性長(zhǎng)過程炎癥反應(yīng)，在病變起始階段，炎癥細(xì)胞因子如TNF-α、IL-1等，可促使血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)黏附分子異常，增多的細(xì)胞因子使小膠質(zhì)細(xì)胞活化，從而刺激炎癥循環(huán)而使白細(xì)胞增加、黏附、聚集、移行，同時(shí)釋放細(xì)胞毒性物質(zhì)如自由基及蛋白水解酶，導(dǎo)致血管通透性改變及內(nèi)皮細(xì)胞損傷，以致血管破壞，終致微血栓形成。

2.4.5作用于血小板TNF-α可誘導(dǎo)血小板釋放血管活性分子并刺激血小板和內(nèi)皮細(xì)胞釋放PDGF樣有絲分裂原，并刺激表達(dá)細(xì)胞間黏附分子1(intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1),促使白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的黏附、聚集。研究發(fā)現(xiàn)，PDR患者血清中血小板表達(dá)TNF-α、TNF-R及ICAM-1水平升高，說明TNF-α可作為糖尿病微血管并發(fā)癥病程發(fā)展中血小板異常的重要標(biāo)志。

2.4.6激活小膠質(zhì)細(xì)胞有許多證據(jù)表明細(xì)胞因子在對(duì)小膠質(zhì)細(xì)胞的活化中起作用,細(xì)胞因子如TNF、IL-1B、IL-6 等都有直接激活小膠質(zhì)細(xì)胞的作用。TNF 可降低小膠質(zhì)細(xì)胞中cAMP水平,進(jìn)而直接激活小膠質(zhì)細(xì)胞?；罨男∧z質(zhì)細(xì)胞進(jìn)一步釋放前炎癥細(xì)胞因子及趨化因子，參與DR病變的代謝反應(yīng)及炎癥反應(yīng)。

3 TNF基因與DR的關(guān)聯(lián)性分析

3.1TNF基因SNP的相關(guān)研究隨著TNF 水平升高在疾病中的意義越來越受到重視，TNF基因的重要性不言而喻。TNF在DR患者血液中的濃度明顯較對(duì)照組高，也不難聯(lián)想到調(diào)控TNF的基因是否與DR的發(fā)生發(fā)展有一定的關(guān)聯(lián)。-308(rs1800629)位點(diǎn)位于TNF-α基因的啟動(dòng)子區(qū)，其多態(tài)性被認(rèn)為與TNF-α的水平相關(guān)，-238(G-A)為在啟動(dòng)子區(qū)域轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)上游第238 位點(diǎn)的堿基G被堿基A代替了,這一位點(diǎn)突變?cè)斐闪讼拗菩詢?nèi)切酶MspI 的識(shí)別位點(diǎn)的缺失,使被A替代的核苷酸序列不能被MspI識(shí)別并切斷,即出現(xiàn)限制性片段長(zhǎng)度多態(tài)性。這兩個(gè)位點(diǎn)是近年來對(duì)TNF和DR相關(guān)性分析的主要切入點(diǎn)。Paine等[23]通過對(duì)493名志愿者(253例PDR患者及240例單純糖尿病患者)的研究中觀察到，-238A 在PDR患者組中出現(xiàn)的頻率明顯比對(duì)照組高，并認(rèn)為-238A是PDR發(fā)病的潛在危險(xiǎn)因素。Lindholm等[24]的研究數(shù)據(jù)表明LTA C60N C-A堿基變換、AGER-374 T-A堿基變換、TNF-308 G-A堿基變換與糖尿病微血管并發(fā)癥(包括DR)有關(guān)。Wang等[25]考察rs1800629、rs1041981、rs2857713三個(gè)TNF相關(guān)基因，認(rèn)為均與DR無(wú)關(guān)，Yoshioka等[26]對(duì)251例日本2型糖尿病患者進(jìn)行的研究也顯示，LTA的804C-A堿基變換、252A-G堿基變換以及TNF-α-308G-A堿基變換與DR無(wú)關(guān)。

3.2TNF基因微衛(wèi)星多態(tài)性的相關(guān)研究Hawrami等[27]基于對(duì)南印度人群的研究發(fā)現(xiàn)，TNF-α微衛(wèi)星多態(tài)性中，B9(112bp)在增生性DR和無(wú)視網(wǎng)膜病變者中的出現(xiàn)頻率有顯著差異(P=0.04)。Kumaramanickavel等[28]基于對(duì)印度人群的研究發(fā)現(xiàn)，B4在糖尿病非視網(wǎng)膜病變患者組和DR患者組間有顯著差異(P=0.002)，他們還將研究群體細(xì)分為南印度、北印度兩組，差異依舊顯著(北印度P=0.003，南印度P=0.008)，因此他們認(rèn)為B4(103 bp)是視網(wǎng)膜病變發(fā)展的低危因素；另外他們還發(fā)現(xiàn)B8和PDR有密切關(guān)系。Uthra等[29]通過對(duì)南印度人群的研究發(fā)現(xiàn)，(GT)15(即B10)是DR的危險(xiǎn)因素之一。

4 展望

TNF-α是一種重要的前炎癥因子，它有免疫應(yīng)答、引起腫瘤細(xì)胞凋亡等重要作用[30]，在糖尿病患者眼內(nèi)，它能通過破壞血-視網(wǎng)膜屏障、促進(jìn)新生血管形成、誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡等途徑，破壞正常的視功能，從而促進(jìn)DR的發(fā)展。然而，TNF與DR之間尚有眾多疑問有待解決。從發(fā)病角度來看，DR是一種多基因相關(guān)的病變，TNF作為眾多細(xì)胞因子之一，它與其他細(xì)胞因子對(duì)DR的發(fā)生發(fā)展是否存在協(xié)同作用，甚至互相依賴作用，仍有待大量研究進(jìn)行考證。從治療角度看，TNF雖然在破壞視網(wǎng)膜細(xì)胞正常功能方面的作用已被證實(shí)，但是TNF抑制劑卻很難只對(duì)眼內(nèi)病變起作用而不引起全身反應(yīng)，藥物的劑量、劑型等依舊有待商榷。盡管如此，隨著近幾年對(duì)TNF作用與DR機(jī)制相關(guān)研究的深入，還是為臨床治療提供了不少新的思路。楊萍等[31]利用辛伐他汀對(duì)早期DR患者進(jìn)行抗炎治療，以TNF及視網(wǎng)膜改變作為評(píng)價(jià)依據(jù)，發(fā)現(xiàn)辛伐他汀可以降低患者血循環(huán)中炎癥因子的水平，這可能是其改善DR的機(jī)制之一。

總之，TNF表達(dá)異常與其基因多態(tài)性有關(guān)。近幾年，對(duì)TNF基因多態(tài)性的研究較多，然而結(jié)果卻并不一致，這可能與種族差異、地區(qū)差異等環(huán)境因素有關(guān)。所以要完善TNF基因多態(tài)性與DR相關(guān)性的研究，還需要大樣本、多種族、多地區(qū)的相關(guān)研究來證實(shí)，從而進(jìn)一步指導(dǎo)未來的個(gè)體化基因治療。

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date：Jan 16,2014

Recent advances in polymorphisms of TNF associated with diabetic retinopathy

ZHUANG Miao，YAO Yong

diabetic retinopathy;tumor necrosis factor;genetic polymorphism

Diabetic retinopathy (DR) is one of the most common diabetic microvascular complications,which is the main cause of vision impairment in diabetics.However,it’s mechanism has not been fully understood.Currently,DR is considered to be an inflammatory disease influenced by the gene polymorphism.Tumor necrosis factor (TNF) is one of the major inflammatory cytokines.This article reviews the functions of TNF and the possible relationship between the genetic polymorphism of TNF and DR.

莊淼，男，1990年6月出生，在讀碩士研究生。聯(lián)系電話：15195841281;E-mail：zm200204@163.com

AboutZHUANGMiao：Male,born in June,1990.Postgraduate student.Tel:15195841281;E-mail:zm200204@163.com

2014-01-16

214023 江蘇省無(wú)錫市，南京醫(yī)科大學(xué)附屬無(wú)錫人民醫(yī)院

莊淼，姚勇.腫瘤壞死因子基因多態(tài)性與糖尿病視網(wǎng)膜病變關(guān)系的研究進(jìn)展[J].眼科新進(jìn)展， 2014，34(10)：993-996.

10.13389/j.cnki.rao.2014.0276

【文獻(xiàn)綜述】

修回日期：2014-03-16

本文編輯：付中靜

Accepteddate:Mar 16,2014

From theWuxiPeople’sHospitalAffiliatedtoNanjingMedicalUniversity，Wuxi214023，JiangsuProvince，China

[RecAdvOphthalmol，2014，34(10):993-996]