瑞舒伐他汀和氟伐他汀治療急性冠狀動(dòng)脈綜合征合并糖耐量減低患者的療效觀察

姜海兵，李嵐，李秀芬，馬駿，毛拉提，徐風(fēng)燕，葛振嶸，姜述斌

急性冠狀動(dòng)脈（冠脈）綜合征（ACS）是冠脈粥樣硬化斑塊破裂、血栓形成導(dǎo)致心肌嚴(yán)重缺血甚至梗死的嚴(yán)重臨床綜合征，是冠脈粥樣硬化性心臟病的重要組成部分。研究證明，冠心病的預(yù)后與血清低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C ）水平密切相關(guān)[1]。LDL-C水平越低，臨床獲益越大[2]。但近年來研究顯示大劑量的他汀類藥物在嚴(yán)格控制血脂的同時(shí)卻增加了新發(fā)糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)[3]。本研究選取收住我院的診斷ACS合并糖耐量減低（IGT ）患者215例，分別給予常規(guī)劑量降脂藥物瑞舒伐他汀或氟伐他汀治療24個(gè)月，評價(jià)瑞舒伐他汀和氟伐他汀治療ACS合并IGT患者對血脂、血糖及其預(yù)后的影響。

1 資料與方法

研究對象：選取2009-05至2011-05 我院ACS合并IGT患者215例，男性153例（71.2%）， 女性62例，平均年齡（62.8±10.2）歲，吸煙患者73例（34.0%），合并高血壓53例（24.7%），治療過程中接受了經(jīng)皮冠脈球囊擴(kuò)張（PTCA）和經(jīng)皮冠脈介入治療術(shù)（PCI） 的患者140例（65.1%）。ACS診斷標(biāo)準(zhǔn)參照文獻(xiàn)[4，5]。IGT診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2007年中國2型糖尿病防治指南： IGT 空腹血糖＜ 7.0 mmol/L，餐后 2 h 血糖為 7.8～11.0 mmol/L。入選標(biāo)準(zhǔn)：① 明確診斷不穩(wěn)定性心絞痛或心肌梗死48 h內(nèi)；② 合并IGT；③ 糖化血紅蛋白（HbA 1%）小于 6.5%；④ 簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)： ①各種慢性炎性疾病或近1個(gè)月內(nèi)有各種急性感染性疾病史；② 明確診斷的結(jié)締組織疾病或自身免疫性疾??；③ 各種腫瘤；④ 近3個(gè)月內(nèi)有手術(shù)或外傷史；⑤ ACS合并心源性休克；⑥ 血糖正常、糖尿??；⑦ 入院前12個(gè)月內(nèi)服用貝特類、普羅布考、6個(gè)月內(nèi)服用他汀類、煙酸及其衍生物、膽酸螯合樹脂類、魚油制劑、大蒜降脂制品；⑧ 肝腎功能不全；⑨ LDL-C低于2.07 mmol/L （80 mg/dL）。 該研究已通過我院倫理委員會(huì)審核，所有患者均簽署知情同意書。

治療方法：215例患者均按照ACS相關(guān)指南要求給予阿司匹林、氯吡格雷治療，無禁忌癥的患者均接受β腎上腺素受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素受體拮抗劑（ARB）治療。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，治療時(shí)服用瑞舒伐他汀10 mg/d者為瑞舒伐他汀組（n=108），服用氟伐他汀 40 mg /d 者為氟伐他汀組（n=107），兩組治療均為24個(gè)月。

觀察指標(biāo)：觀察治療前和治療6、12、24個(gè)月的 ① 血脂指標(biāo)：總膽固醇（TC）、LDL-C、高密度脂蛋白膽固醇 （HDL-C）；②降脂治療達(dá)標(biāo)率：本研究患者均屬極高?；颊?，根據(jù)指南LDL-C水平應(yīng)降至＜70 mg/dL，或者無法達(dá)到目標(biāo)LDL-C時(shí)，也應(yīng)降低超過50%。達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)視為達(dá)標(biāo)；③血糖指標(biāo)：空腹血糖、餐后2h血糖、新發(fā)糖尿病數(shù)；④不良反應(yīng)的定義：服藥后肌酸激酶升高 ＞5×IU/L、轉(zhuǎn)氨酶升高＞3×IU/L、出現(xiàn)蛋白尿、嚴(yán)重惡心嘔吐、過敏反應(yīng)、血管神經(jīng)性水腫等導(dǎo)致停藥或換藥；⑤不良事件的定義：死亡及非致死性心肌梗死、心力衰竭、惡性心律失常、心源性休克、栓塞、出血等不良事件發(fā)生率。

統(tǒng)計(jì)學(xué)處理：應(yīng)用 SPSS17.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料指標(biāo)進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，正態(tài)分布的各統(tǒng)計(jì)指標(biāo)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，同組治療前后比較采用配對 t 檢驗(yàn)，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn) ，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

兩組患者治療前一般臨床資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。表1

表1 兩組患者治療前一般臨床資料的比較（±s）

兩組患者治療前后血脂代謝指標(biāo)變化的比較：①本組患者治療前后的比較： 瑞舒伐他汀組、氟伐他汀組治療后與本組治療前比較，TC、 LDL-C（6、12、24個(gè)月）降低、HDL-C（12、24個(gè)月）升高；②兩組間的比較： 瑞舒伐他汀組治療6、12、24個(gè)月時(shí)與氟伐他汀組同期比較，TC和LDL-C均降低（P＜0.05）， HDL-C（24個(gè)月）升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，表2）。 ③ 兩組間血脂達(dá)標(biāo)率比較：治療6、12、24個(gè)月時(shí)瑞舒伐他汀組血脂達(dá)標(biāo)率與氟伐他汀組同期比較均高（35.3% vs 26.1%; 36.4%vs 22.0%; 43.1% vs 31.8%），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

兩組患者治療前后血糖代謝指標(biāo)變化結(jié)果：①瑞舒伐他汀組和氟伐他汀組治療24個(gè)月與本組治療前比較餐后2 h血糖均升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05， 表 2）。②瑞舒伐他汀組治療 12、24個(gè)月時(shí)新發(fā)糖尿病例數(shù)分別為11、18例，平均年轉(zhuǎn)化率為8.3%；氟伐他汀組治療12、24個(gè)月時(shí)新發(fā)糖尿病例分別為12、17例，平均年轉(zhuǎn)化率為7.9%。③兩組間糖代謝指標(biāo)水平變化比較： 瑞舒伐他汀組與氟伐他汀組比較，治療12、24個(gè)月時(shí)空腹血糖、餐后2h血糖、新發(fā)糖尿病例數(shù)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表2 兩組患者治療前后血脂、血糖變化的比較（mmol/ L， ±s）

兩組患者治療6、12、24個(gè)月的結(jié)果： 215例患者總共有16例患者失訪，失訪率7.44%，其中瑞舒伐他汀組9例，氟伐他汀組7例，兩組中各有1例患者換用其他他汀藥物治療（上述病例均以未發(fā)生糖尿病、未發(fā)生死亡和不良事件計(jì)入統(tǒng)計(jì)），① 不良事件的發(fā)生情況：非致死性再次心肌梗死10例（瑞舒伐他汀組5例，氟伐他汀組5例）、心力衰竭22例（瑞舒伐他汀組12例、氟伐他汀組10例），惡性心律失常 5例（瑞舒伐他汀組2例、氟伐他汀組3例）。② 不良反應(yīng)：氟伐他汀組1例患者因谷草轉(zhuǎn)氨酶升高將氟伐他汀減為20 mg/d加依折麥布10 mg/d治療，兩組患者未出現(xiàn)因胃腸道、肝毒性、肌病等不良反應(yīng)導(dǎo)致停用降脂藥的病例。③ 死亡：共死亡14例（6.5%），其中瑞舒伐他汀組6例，氟伐他汀組8例，死亡主要原因?yàn)殁?、再次心肌梗死、心力衰竭?/p>

3 討論

他汀類藥物的治療是ACS治療的基石，對于高?；颊呓抵_(dá)標(biāo)尤為重要。但大劑量降脂藥物治療，會(huì)引起肝酶升高、橫紋肌溶解等副作用[6]，JUPITER研究顯示每天服用20 mg瑞舒伐他汀連續(xù)服用1.9年后，新發(fā)糖尿病的病例數(shù)有所增加[3]。而合并IGT的患者轉(zhuǎn)化為糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)更高，相關(guān)研究很少，本研究擬觀察常規(guī)劑量他汀類藥物治療對IGT患者的糖代謝指標(biāo)變化及新發(fā)糖尿病的影響。

在降脂方面，本研究顯示ACS合并IGT的患者，瑞舒伐他汀組和氟伐他汀組治療6、12、24個(gè)月時(shí)，瑞舒伐他汀降脂效果均好于氟伐他汀，驗(yàn)證了瑞舒伐他汀降脂力度在有限觀察期內(nèi)高于氟伐他汀，達(dá)標(biāo)所需時(shí)間短于氟伐他汀。而兩組達(dá)標(biāo)率均未超過50%，與其他研究結(jié)果一致。

研究證明，IGT患者每年均有一定比例轉(zhuǎn)化為糖尿病患者，我國大慶糖耐量研究6年前瞻性觀察證明，未干預(yù)、飲食控制、運(yùn)動(dòng)、飲食控制加運(yùn)動(dòng)干預(yù)治療者IGT轉(zhuǎn)化為糖尿病的年發(fā)病率分別為15.7%、10.0%、8.3%、9.6%[7]。國內(nèi)外其他研究報(bào)道飲食運(yùn)動(dòng)控制或者給予阿卡波糖藥物干預(yù)治療后IGT轉(zhuǎn)化為新發(fā)糖尿病例數(shù)的年轉(zhuǎn)化率在4.5%～12.0%之間[8-10]，近年來，研究顯示大劑量強(qiáng)化他汀降脂治療糖尿病風(fēng)險(xiǎn)增加[3，11，12]，并呈劑量依賴性[13]。可能與大劑量他汀降低胰島素敏感性、減少胰島素分泌、影響葡萄糖向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)等有關(guān)[14]。本研究發(fā)現(xiàn)常規(guī)劑量的瑞舒伐他汀和氟伐他汀相比，雖然降脂治療的力度不同，但對于IGT轉(zhuǎn)化為新發(fā)糖尿病例數(shù)的影響兩組之間無明顯差異，瑞舒伐他汀組平均年轉(zhuǎn)化率為8.3%，氟伐他汀組平均年轉(zhuǎn)化率為7.9%，兩組結(jié)果也并未超過其他未用他汀治療的研究[8-10]。雖然兩組患者在治療后24個(gè)月都有餐后2h血糖升高，但兩組之間在降脂效果有較大差異的情況下血糖指標(biāo)變化并無明顯差異，這種現(xiàn)象可能與糖尿病患者最早期的表現(xiàn)往往是餐后血糖升高有關(guān)，可能是糖尿病發(fā)展的必然階段。

本研究中215例患者死亡14例，死亡主要原因?yàn)殁?、再次心肌梗死、心力衰竭，死亡率與死亡原因同其他同類研究[15]，不良事件發(fā)生率兩組相當(dāng)。僅1例因肝酶升高將氟伐他汀減量，其他患者無明顯不良反應(yīng)，沒有因藥物副作用導(dǎo)致的停藥。有研究顯示大于80歲的老齡患者，口服他汀類藥物降脂治療同樣安全[16]。本研究失訪率7.44%，在可接受范圍。本研究樣本數(shù)量偏少，對新發(fā)糖尿病患者與未發(fā)生糖尿病的患者的危險(xiǎn)因素分析，并未發(fā)現(xiàn)新發(fā)糖尿病的相關(guān)因素，是本研究遺憾之處，需要更大規(guī)模的研究明確。

綜上，常規(guī)劑量的瑞舒伐他汀降低ACS合并糖耐量減低患者的血脂水平的效果優(yōu)于常規(guī)劑量的氟伐他汀，兩藥在常規(guī)劑量治療時(shí)此類患者由糖耐量減低轉(zhuǎn)化為糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)相當(dāng)。

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