合并心臟病的2型糖尿病患者胰島素泵強(qiáng)化治療初探

李肖玨，陳燕燕，鞏秋紅，安雅莉，張麗紅，回園敕，沈曉霞，馮新星，王慧，李光偉

糖尿病是心血管疾病重要的危險(xiǎn)因素。持續(xù)高血糖狀態(tài)增加糖尿病患者大血管及微血管疾病的發(fā)生率和死亡率[1，2]。近年來國內(nèi)外多項(xiàng)研究顯示，對新診斷的無心血管基礎(chǔ)疾病的2型糖尿病患者給予短期胰島素泵強(qiáng)化治療，可以迅速而有效地解除高糖毒性作用，降低血糖，改善胰島β細(xì)胞功能，并能誘導(dǎo)出一定時間的病情緩解期，僅通過飲食及運(yùn)動療法即可維持血糖在良好的范圍內(nèi)，從而延緩糖尿病的進(jìn)程[3]。胰島素泵（又稱持續(xù)皮下胰島素輸注，CSII）模擬生理性的胰島素分泌模式，是一種行之有效的胰島素強(qiáng)化治療手段。本研究通過對22例合并心臟病史、短病程、無規(guī)律降糖治療的2型糖尿病患者進(jìn)行14天胰島素泵強(qiáng)化治療，旨在探討心臟病背景下的2型糖尿病患者的早期治療策略。

1 資料與方法

研究對象：2011-03至2013-08在我院內(nèi)分泌科診治、病程小于5年的2型糖尿?。?999年世界衛(wèi)生組織標(biāo)準(zhǔn)）22例，年齡（48.15±9.80）歲，男女比例20:2，病程（19.12±17.07）月，谷氨酸脫羧酶（GAD）抗體、胰島細(xì)胞抗體（ICA）、胰島自身抗體（IAA）檢測陰性，既往未行系統(tǒng)降糖治療，無嚴(yán)重的肝腎功能損害，無糖尿病急、慢性并發(fā)癥?；颊咭话阗Y料和檢驗(yàn)指標(biāo)詳見表1。

表1 患者一般資料和檢驗(yàn)指標(biāo)（ ±s）

22例患者中，有心絞痛病史但未行冠狀動脈（冠脈）介入治療患者3例，有心絞痛病史且已行冠脈支架置入術(shù)患者5例，陳舊性心肌梗死且已行冠脈支架置入術(shù)患者4例，心律失?；颊?例（包括2例永久性心房顫動，已行華法林抗凝治療，陣發(fā)性心房顫動1例，頻發(fā)房性早搏1例，經(jīng)藥物治療后無心房顫動或房性早搏發(fā)作），肥厚型心肌病史患者2例，肥厚型梗阻性心肌病史患者1例，擴(kuò)張型心肌病史患者3例。心臟病病程大于6個月且病情平穩(wěn)，冠心病者近6個月無心絞痛發(fā)作，肥厚型心肌病、擴(kuò)張型心肌病者近6個月無心功能不全臨床表現(xiàn)，超聲心動圖提示無心功能減低（射血分?jǐn)?shù)＞50%）。

方法：所有患者入院后給予低鹽低脂糖尿病飲食1天，次晨空腹抽血檢測血糖（FBG）、糖化血紅蛋白（HbA1C）、血脂、肝腎功能。以100g面粉制作成饅頭行饅頭餐試驗(yàn)，檢測0、30、60、120分鐘血清胰島素和C肽。使用羅氏ACCU-CHEK spirit胰島素泵，胰島素類似物（賴脯胰島素）治療。日起始胰島素總量=體重（kg）×0.5 U，胰島素基礎(chǔ)量和餐前大劑量各半，餐前追加量以1:1:1分布于三餐前。羅氏卓越型血糖儀監(jiān)測全天9次指尖血糖（包括三餐前、三餐后2小時、晚睡前、0點(diǎn)、3點(diǎn)血糖）。以空腹血糖 ＜7 mmol/L、餐后 2 小時血糖 ＜10 mmol/L作為血糖控制目標(biāo)，每天調(diào)整胰島素基礎(chǔ)量和餐前大劑量。在不引起嚴(yán)重低血糖的前提下（嚴(yán)重低血糖指需要旁人幫助，常有意識障礙，低血糖糾正后神經(jīng)系統(tǒng)癥狀明顯改善或消失）爭取盡可能短的時間內(nèi)使血糖達(dá)標(biāo)。治療期間嚴(yán)格飲食和運(yùn)動治療（日飲食熱量按輕體力活動量25 kcal/kg計(jì)算，運(yùn)動為三餐后60分鐘開始步行30～40分鐘），不加用口服降糖藥物。在胰島素泵治療同時，繼續(xù)原有心臟病藥物治療及降壓、降脂治療。治療14天后停用胰島素泵，單純飲食和運(yùn)動控制，次晨空腹重復(fù)前述檢查。血糖控制不滿意給予口服降糖藥物治療。

血清胰島素用化學(xué)發(fā)光法測定（美國Siemens Healthcare Diagnostics試劑盒），批內(nèi)差2.4%，批間差1.8%；血清C肽用化學(xué)發(fā)光法測定（美國Siemens Healthcare Diagnostics試劑盒 ），批內(nèi)差 4.0%，批間差1.1%。血糖測定用葡萄糖氧化酶法測定（中生北控生物科技股份有限公司試劑盒），變異系數(shù)≤2%，批間差異≤3%；糖化血紅蛋白測定使用免疫乳膠凝集抑制法（美國Siemens Healthcare Diagnostics試劑盒），批內(nèi)差≤8%，批間差≤10%。尿微量白蛋白/肌酐（尿A/C）測定使用免疫比濁法 和 Benedict-Behre法（ 美 國 Siemens Healthcare Diagnostics試劑盒），批內(nèi)差尿微量白蛋白≤7%，尿肌酐≤9%，批間差尿微量白蛋白≤10%，尿肌酐≤11%。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：正態(tài)分布計(jì)量資料用x±s表示。非正態(tài)分布計(jì)數(shù)資料使用中位數(shù)和范圍。胰島β細(xì)胞功能評價(jià)使用胰島β細(xì)胞功能指數(shù)（MBCI），MBCI=（FBG×FINS）/（PG2h+PG1h-2FBG）。胰島素敏感性評價(jià)使用李-Bennett公式，即1/（FBG×FINS），IAI為其自然對數(shù)轉(zhuǎn)換。FBG為空腹血清血糖，F(xiàn)INS為空腹血清胰島素，PG1h為餐后1小時血糖，PG2h為餐后2小時血糖。正態(tài)分布資料的比較使用配對t檢驗(yàn)。非正態(tài)分布資料的比較使用非參數(shù)秩和檢驗(yàn)。所有統(tǒng)計(jì)學(xué)計(jì)算在SPSS for windows 17.0 軟件包中完成。

2 結(jié)果

14天胰島素泵治療后，患者的體重、體重指數(shù)、收縮壓、舒張壓、總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、尿微量白蛋白/尿肌酐、糖化血紅蛋白與治療前比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，甘油三脂較治療前降低 [1.71（0.65～3.12 mmol/L） vs 2.40（0.71～16.17 mmol/L），P=0.032]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療期間無一例嚴(yán)重低血糖事件發(fā)生。其中2例患者分別出現(xiàn)1次日間癥狀性低血糖，低血糖發(fā)作時快速血糖分別為 3.5 mmol/L、3.7 mmol/L（癥狀性低血糖：血糖≤3.9 mmol/L，且有低血糖癥狀），無夜間低血糖發(fā)生。心臟疾病無復(fù)發(fā)或加重。

胰島素泵治療后患者的血糖水平明顯下降。饅頭餐試驗(yàn)進(jìn)食后0、30、60、120分鐘治療前、后血糖比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。圖1

圖1 胰島素泵強(qiáng)化治療前、后血糖變化

胰島素泵治療前、后進(jìn)行饅頭餐試驗(yàn)，0分鐘C肽、30分鐘C肽較治療前有所改善，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.406，P=0.054），而60分鐘C肽、120分鐘C肽較治療前明顯改善（P均=0.004），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。表2

表2 胰島素泵強(qiáng)化治療前、后饅頭餐試驗(yàn)中C肽變化

選擇IAI評價(jià)胰島素敏感性指標(biāo)，胰島素泵治療前1/（FBG×FINS）為0.020±0.010，因其為非正態(tài)分布數(shù)據(jù)，自然對數(shù)轉(zhuǎn)化后IAI=-1.89±0.29；治療后1/（FBG×FINS）為0.030±0.029，自然對數(shù)轉(zhuǎn)化后IAI=-1.70±0.31，治療后胰島素敏感性好于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.008）。而作為胰島β細(xì)胞功能評價(jià)指標(biāo)的MBCI差異無統(tǒng)計(jì)學(xué) 意 義 [治 療 前 后 4.72（-117.55～18.16）vs 3.99（-2.14～12.46），P=0.876]，提示胰島素泵治療有助于改善胰島素的敏感性。2型糖尿病合并心臟病患者中，不同心臟疾病類型患者經(jīng)胰島素泵強(qiáng)化治療后IAI差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.263）。

經(jīng)胰島素泵治療后，僅依靠飲食及規(guī)律運(yùn)動即可控制血糖達(dá)標(biāo)者5例（22.73%），其中肥厚型心肌病者2例，肥厚型梗阻性心肌病者1例，擴(kuò)張型心肌病者1例，陳舊性心肌梗死（血運(yùn)重建后）者1例，年齡（47.20±6.01）歲，病程3.0（0.3～36.0）月，HbA1C（10.74±2.25）%，體重指數(shù)（28.77±4.38）kg/m2。需繼續(xù)使用藥物者17例，其中二甲雙胍者12例（54.55%），二肽基肽酶IV抑制劑2例（9.10%），胰高血糖素樣肽-1類似物2例（9.10%），磺脲類藥物1例（4.54%）。

平均隨訪（12.4±8.5）個月（1～28個月），5例停胰島素泵后達(dá)到臨床緩解的患者仍有4例未用任何降糖藥物治療，血糖控制良好，另1例因飲食控制差，血糖升高，于2個月后行胰島素治療。余17例維持口服降糖藥物治療，血糖控制良好。

3 討論

高糖狀態(tài)是心血管疾病的危險(xiǎn)因素。來自亞洲的DECODA研究[4]表明校正空腹血糖影響后，餐后高血糖是全因死亡率、心血管死亡率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。而環(huán)太平洋地區(qū)（亞洲、澳大利亞、新西蘭）的研究[5]顯示空腹血糖是加重心血管疾病負(fù)擔(dān)的決定性因素之一。既往已診斷心血管疾病，而后出現(xiàn)高糖狀態(tài)，其糖代謝紊亂的發(fā)病機(jī)制可能與先糖尿病，后糖尿病相關(guān)大血管并發(fā)癥比較更加復(fù)雜。SIRIUS研究[6]表明糖尿病較非糖尿病患者在冠狀動脈病變部位發(fā)生再狹窄幾率明顯增高，控制血糖對已行冠狀動脈支架治療的患者至關(guān)重要。Corpus等[7]研究發(fā)現(xiàn)，糖化血紅蛋白≤7.0%，可顯著降低靶血管的重建、心絞痛復(fù)發(fā)率，并使冠狀動脈支架置入術(shù)后的糖尿病患者的心血管病住院率下降。急性心肌梗死患者易合并反應(yīng)性高血糖[8]， 而持續(xù)存在的高糖狀態(tài)可能是冠心病患者急性心肌梗死后發(fā)生心力衰竭的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[9]，讓心血管疾病雪上加霜。良好的血糖有助于改善心血管疾病的病情。因此對于合并心臟病的2型糖尿病患者，降糖的治療策略及血糖控制目標(biāo)有待深入探討。

近年來，對于無心臟病的初診2型糖尿病患者，進(jìn)行胰島素泵治療，是一項(xiàng)技術(shù)成熟、療效確切、可改善長期預(yù)后的降糖方式。Jianping等[3]研究發(fā)現(xiàn)胰島素泵治療能快速緩解高糖毒性，改善早相胰島素分泌水平，逆轉(zhuǎn)胰島β細(xì)胞功能，甚至贏得臨床緩解期，僅單純飲食控制及規(guī)律活動即可控制血糖，使患者長期獲益。本研究與翁建平等結(jié)果相似，無論空腹還是餐后血糖均明顯改善。糖負(fù)荷后胰島素分泌能力有所恢復(fù)，且與楊兆軍等[10]研究一致，發(fā)現(xiàn)短期胰島素泵強(qiáng)化治療可改善胰島素敏感性。而Jianping等[3]研究無心臟病的初診2型糖尿病患者，經(jīng)胰島素泵治療后1年仍有51.2%的患者達(dá)臨床緩解。而本研究僅5例（22.73%）患者停用降糖藥物。治療1年后隨訪，4例患者達(dá)臨床緩解。研究結(jié)果存在巨大差距，原因可能與本研究入選病例數(shù)少，均非初診，病程相對長，既往有心臟基礎(chǔ)疾病有關(guān)。治療中目標(biāo)血糖值相對放寬，血糖達(dá)標(biāo)時間延長，從而導(dǎo)致高糖毒性的緩解被減慢，血糖達(dá)標(biāo)及平穩(wěn)的時間被縮短，最終胰島β細(xì)胞功能逆轉(zhuǎn)程度有限。然而，盡管本研究臨床緩解偏低，但為合并心臟病的短病程2型糖尿病患者開拓了新的治療思路。UKPDS研究對入選的2729例新診2型糖尿病患者給予強(qiáng)化降糖治療，發(fā)現(xiàn)糖化血紅蛋白每下降1%，糖尿病微血管并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)降低35%[11]。后續(xù)10年的隨訪研究證明早期良好的血糖控制，可進(jìn)一步降低10年后心血管病的死亡率[12]，表明血糖的控制具有“記憶效應(yīng)”。因此早期降糖，長期獲益，為改善心臟基礎(chǔ)疾病的2型糖尿病遠(yuǎn)期預(yù)后帶來希望。

需警惕的是血糖控制并不是越嚴(yán)格越好。ACCORD、ADVANCE、VADT研究結(jié)果提出在強(qiáng)化治療過程中，低血糖的發(fā)生率顯著增加，強(qiáng)化降糖似乎不能顯著降低心血管事件。嚴(yán)重低血糖事件勢必會增加心血管不良事件的發(fā)生率。一次嚴(yán)重的醫(yī)源性低血糖或由此引發(fā)的心血管事件，可能會抵消一生血糖維持在正常范圍內(nèi)所帶來的益處，對患者預(yù)后產(chǎn)生嚴(yán)重不良影響。對有心臟疾病史的糖尿病患者來說，降糖治療中既要保證有效性，還需兼顧安全性。

綜上所述，對合并心臟病、短病程、高糖狀態(tài)的2型糖尿病患者，可行短期胰島素泵降糖。該治療方法明顯有助于緩解患者的高糖毒性，對延緩糖尿病進(jìn)展有不同程度貢獻(xiàn)。此外還減輕心臟病患者過多用藥的負(fù)擔(dān)，降低了大量降糖藥物的副作用。在治療過程中，血糖控制目標(biāo)不宜過于嚴(yán)格，嚴(yán)密監(jiān)測血糖以降低低血糖的發(fā)生率。本研究目前僅為治療策略的初步探索，病例數(shù)偏少，且缺少相關(guān)大樣本的研究數(shù)據(jù)作為參考，尚難以明確判定胰島素泵的治療時機(jī)、治療時間、血糖目標(biāo)值及長期預(yù)后。然而通過本研究證實(shí)短期胰島素泵是一個行之有效的治療策略。上述亟待解答的疑問有待于擴(kuò)大樣本量，更為深入的研究和探討。

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