特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者急性肺血管反應(yīng)試驗(yàn)的臨床分析

胡恩慈，柳志紅，何建國 ，倪新海 ，顧晴 ，趙智慧 ，楊濤 ，鄭亞國 ，熊長明

動(dòng) 脈 型 肺 動(dòng) 脈 高 壓（Pulmonary arterial hypertension, PAH）患者尤其是特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者應(yīng)常規(guī)進(jìn)行急性肺血管反應(yīng)試驗(yàn)，以判斷患者是否適合應(yīng)用鈣拮抗劑，急性肺血管反應(yīng)陽性患者可從高劑量鈣拮抗劑治療中獲益，且預(yù)后良好[1-4]。我國特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者急性肺血管反應(yīng)試驗(yàn)陽性比例、生存狀況以及鈣拮抗劑應(yīng)用情況少有報(bào)道。本研究回顧性分析了近4年來收住阜外心血管病醫(yī)院且接受過急性肺血管反應(yīng)試驗(yàn)的特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者資料，了解急性肺血管反應(yīng)試驗(yàn)陽性患者比例、血流動(dòng)力學(xué)狀況、生存率以及鈣離子拮抗劑使用劑量等情況。

1 資料和方法

1.1 研究對(duì)象

入選2008-01至2012-05期間，收住我院行右心導(dǎo)管檢查及急性肺血管反應(yīng)試驗(yàn)的特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者156例。肺動(dòng)脈高壓診斷符合2009年歐洲心臟病學(xué)會(huì)肺動(dòng)脈高壓診治指南診斷標(biāo)準(zhǔn)：靜息狀態(tài)下右心導(dǎo)管所測肺動(dòng)脈平均壓≥25 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），肺毛細(xì)血管楔壓≤ 15 mmHg[1]。所有患者經(jīng)過全面肺動(dòng)脈高壓病因篩查，除外其他引起肺動(dòng)脈高壓的病因，最后診斷特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓[5]。研究獲得了阜外心血管病醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 研究方法

右心導(dǎo)管檢查，經(jīng)右股靜脈或右頸內(nèi)靜脈置入右心導(dǎo)管，分別測定右心各腔室壓力，并取血測定血氧飽和度，根據(jù)Fick法計(jì)算肺循環(huán)血流量（心排出量）、肺血管阻力、心臟指數(shù)等[6]?；颊咴谛杏倚膶?dǎo)管檢查時(shí)行急性肺血管反應(yīng)試驗(yàn)[7]，試驗(yàn)藥物為萬他維（伊洛前列素）[8,9]，霧化吸入萬他維 20 μg，持續(xù)15分鐘，吸藥之后再觀察15分鐘,記錄吸藥前后肺動(dòng)脈平均壓、體動(dòng)脈壓力和心排出量的變化。急性肺血管反應(yīng)試驗(yàn)陽性判斷標(biāo)準(zhǔn)為同時(shí)滿足下列3個(gè)條件[1]：①吸藥后肺動(dòng)脈平均壓≤40 mmHg；②吸藥后肺動(dòng)脈平均壓較吸藥前下降≥10 mmHg；③心排出量不變或者增加。

1.3 藥物治療

所有患者根據(jù)病情，常規(guī)給予地高辛、利尿劑、抗凝劑等基礎(chǔ)藥物治療。急性肺血管反應(yīng)試驗(yàn)陽性患者根據(jù)心率使用地爾硫 或長效二氫吡啶類鈣拮抗劑[3]。心率偏快者，選用地爾硫 ，心率較慢者，則選用長效二氫吡啶類鈣拮抗劑。根據(jù)患者血壓，鈣拮抗劑從小劑量開始，建議患者出院后定期復(fù)診，并根據(jù)血壓、心率和心功能狀況逐漸增加鈣拮抗劑劑量。

1.4 隨訪

本文僅對(duì)急性肺血管反應(yīng)性陽性患者進(jìn)行了隨訪。采用門診復(fù)診或電話聯(lián)絡(luò)的方式對(duì)患者進(jìn)行隨訪。隨訪截止時(shí)間至2013-10。隨訪資料主要包括患者生活質(zhì)量、WHO心功能分級(jí)及鈣拮抗劑等藥物的使用情況等，若患者死亡，則具體詢問患者死亡原因及生前藥物的使用情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)分析

統(tǒng)計(jì)分析采用 SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)分析軟件。連續(xù)性變量用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示。分類變量用例數(shù)或百分?jǐn)?shù)表示。用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)或非參數(shù)檢驗(yàn)來比較分組間各指標(biāo)的平均水平。用 Kaplan-Meier 法繪制生存曲線。

2 結(jié)果

本研究共納入156例進(jìn)行過急性肺血管反應(yīng)試驗(yàn)的特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者，男性43例，女性113例，男女比例是1:2.6，平均年齡是28.0±10.0（范圍14.0～59.0）歲。其中，陽性組23例，男性5例，女性 18 例 ,平均年齡（33.3 ± 13.5）歲 , 陽性患者占14.7%；陰性組133例，男性38例，女性95例，平均年齡（29.7±9.2）歲。陽性組與陰性組性別構(gòu)成、年齡分布、體重指數(shù)以及心功能級(jí)別方面的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。血流動(dòng)力學(xué)方面，陽性組與陰性組的平均右心房壓力、心臟指數(shù)以及肺毛細(xì)血管嵌壓差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。陽性組肺動(dòng)脈平均壓、肺血管阻力較陰性組低（P＜0.001）；陽性組的混合靜脈血氧飽和度較陰性組高（P=0.009）；N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）水平較陰性組低（P=0.001），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。表1

在急性肺血管反應(yīng)試驗(yàn)中，陽性組吸藥后肺動(dòng)脈平均壓及肺血管阻力明顯低于同期陰性組（P均＜0.001），陽性組吸藥后較吸藥前平均肺動(dòng)脈壓及肺血管阻力下降程度（即差值）大于陰性組（P均＜0.001）；差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。表2

表1 兩組患者急性血管反應(yīng)試驗(yàn)基線數(shù)據(jù)（ ±s）

表2 兩組患者吸藥前后血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)及其變化程度（ ±s）

隨訪至2013-10-30止，23例陽性患者藥物治療方面，1例開始即西地那非加地爾硫 治療（長期保持心功能Ⅰ級(jí)）；1例因鈣拮抗劑療效不佳后自行停用，6例因鈣拮抗劑療效不佳轉(zhuǎn)為西地那非治療，其中2例死亡，余4例心功能Ⅲ級(jí)。其余15例患者使用鈣拮抗劑治療，其中2例死亡，余13例堅(jiān)持鈣拮抗劑治療，其中10例使用地爾硫 ，平均用量是（277±108）mg/d（范圍 90～450 mg/d），另 3 例使用氨氯地平（用量分別為 15 mg/d、 7.5 mg/d、 7.5 mg/d）。13例堅(jiān)持使用鈣拮抗劑的陽性患者，心功能Ⅰ級(jí)6例，Ⅱ級(jí)7例。

本研究陽性患者平均隨訪時(shí)間是（50.9±3.8）個(gè)月， 23例陽性患者中，共4例患者死亡（2例患者確診后半年內(nèi)死亡，其中1例死于右心衰竭，1例患者猝死；另外2例均死于右心衰竭）。截至2013-10-30，陽性組中有19例存活，患者1、3、5年的實(shí)際生存率分別是 91.3%, 86.6%, 79.9%,，如果根據(jù)患者的肺動(dòng)脈平均壓、右心房平均壓和心臟指數(shù)，采用1991年D'Alonzo報(bào)道的原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者生存預(yù)測公式[10]計(jì)算陽性患者預(yù)測1、2、3年生存率分別是78.1%、68.2%和59.9%，表明陽性患者實(shí)際生存率好于預(yù)測生存率。圖1

圖1 急性肺血管反應(yīng)試驗(yàn)陽性患者的生存分析

3 討論

本研究中，陽性組血流動(dòng)力學(xué)結(jié)果與Sitbon的研究結(jié)果大致一致[2]。Sitbon及其同事研究顯示血管反應(yīng)試驗(yàn)陽性組患者基線指標(biāo)較好，病情較輕，具體表現(xiàn)陽性患者NYHA心功能判斷為II級(jí)所占的比例較高，六分鐘步行距離較遠(yuǎn)，基線血流動(dòng)力學(xué)較好。本研究陽性組血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)好于陰性組，表明急性肺血管反應(yīng)試驗(yàn)陽性患者處于病程早期，肺血管重塑程度較輕，因而對(duì)血管擴(kuò)張劑較為敏感[11]，也有學(xué)者提出急性肺血管反應(yīng)試驗(yàn)陽性患者可能是特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓中的一個(gè)特殊類型[2,3]。

本研究調(diào)查了近4年阜外心血管病醫(yī)院特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓中急性肺血管反應(yīng)試驗(yàn)陽性患者院外的用藥情況。結(jié)果顯示1例因鈣拮抗劑療效不佳后自行停用，6例因鈣拮抗劑療效不佳轉(zhuǎn)為西地那非治療。13例患者堅(jiān)持使用鈣拮抗劑治療，治療劑量低于推薦劑量(地爾硫240～720 mg/d, 氨氯地平 20 mg/d)[12]。其中部分患者可能確已達(dá)到最大耐受劑量，再加大劑量低血壓事件會(huì)增加，但也有部分患者出院后未按醫(yī)囑定期門診復(fù)診并逐漸上調(diào)鈣離子拮抗劑的劑量，因此今后應(yīng)加強(qiáng)對(duì)肺動(dòng)脈高壓患者的宣教和管理，保證患者能夠規(guī)范用藥。

1987年美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓登記注冊(cè)研究中肺動(dòng)脈高壓患者的1、3、5年生存率分別是68%、48%、34%[13]，該研究結(jié)果表明肺動(dòng)脈平均壓、右心房平均壓、心臟指數(shù)與患者預(yù)后密切相關(guān)，根據(jù)上述參數(shù)形成了一個(gè)原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓的生存預(yù)測公式[10]，根據(jù)該預(yù)測公式，推算本組陽性患者1、2、3年患者生存率分別是78.1%、68.2%、59.9%。而本研究急性肺血管反應(yīng)試驗(yàn)陽性患者生存分析顯示1、3、5年生存率分別是 91.3%, 86.6%, 以及 79.9% , 高于預(yù)測的生存率，可能與陽性患者處于病程早期有關(guān)，此外這些陽性患者接受鈣離子拮抗劑的治療對(duì)預(yù)后的改善也起到重要作用[2,3]。

本研究存在一些不足之處。首先這是一個(gè)回顧性研究，缺少嚴(yán)格的對(duì)照設(shè)計(jì)，必將影響其結(jié)果的準(zhǔn)確性。其次是盡管本組患者例數(shù)并不少，但急性肺血管試驗(yàn)陽性患者病例數(shù)較少，也將對(duì)研究結(jié)果造成影響。隨訪時(shí)未再次對(duì)陽性患者復(fù)查右心導(dǎo)管也是研究的不足之處。

綜上所述，特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓中急性肺血管反應(yīng)試驗(yàn)陽性患者血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)明顯好于陰性患者，且陽性患者1、3、5年的生存率較預(yù)測生存率好。

[1]Galiè N, Hoeper MM, Humbert M, et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension: the Task Force for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society(ERS), endorsed by the International Society of Heart and Lung Transplantation (ISHLT) . Eur Heart J, 2009， 30: 2493-2537.

[2]Sitbon O, Humbert M, Ja?s X, et al. Long-term response to calcium channel blockers in idiopathic pulmonary arterial hypertension.Circulation, 2005， 111: 3105-3111.

[3]Rich S, Kaufmann E, Levy PS. The effect of high doses of calciumchannel blockers on survival in primary pulmonary hypertension. N Engl J Med, 1992，327: 76-81.

[4]McLaughlin VV, Archer SL, Badesch DB, et al. ACCF/AHA 2009 expert consensus document on pulmonary hypertension: a report of the American College of Cardiology Foundation Task Force on Expert Consensus Documents and the American Heart Association: developed in collaboration with the American College of Chest Physicians,American Thoracic Society, Inc. and the Pulmonary Hypertension Association. Circulation, 2009, 119: 2250-2294.

[5]程顯聲 . 特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓的診斷 . 中國循環(huán)雜志 , 2006, 21：478-480.

[6]Fagard R, Conway J. Measurement of cardiac output: Fick principle using catheterization. Eur Heart J, 1990， 11 （Suppl I）: 1-5.

[7]Barst RJ, Maislin G, Fishman AP. Vasodilator therapy for primary pulmonary hypertension in children. Circulation, 1999, 99: 1197-1208.

[8]Jing ZC, Jiang X, Han ZY, et al. Iloprost for pulmonary vasodilator testing in idiopathic pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J,2009，33: 1354-1360.

[9]Opitz CF, Wensel R, Bettmann M, et al. Assessment of the vasodilator response in primary pulmonary hypertension. Comparing prostacyclin and iloprost administered by either infusion or inhalation. Eur Heart J,2003， 24: 356-365.

[10]D'Alonzo GE, Barst RJ, Ayres SM, et al. Survival in patients with primary pulmonary hypertension. Results from a national prospective registry. Ann Intern Med, 1991， 115: 343-349.

[11]Tonelli AR, Alnuaimat H, Mubarak K. Mubarak, Pulmonary vasodilator testing and use of calcium channel blockers in pulmonary arterial hypertension. Respir Med, 2010，104: 481-496.

[12]Galiè N, Hoeper MM, Humbert M, et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. Eur Respir J, 2009，34:1219-1263.

[13]Rich S, Dantzker DR, Ayres SM, et al. Primary pulmonary hypertension. A national prospective study. Ann Intern Med, 1987，107: 216-223.