頸動脈最大斑塊面積的進展速率與新發(fā)缺血性心血管事件的關(guān)系

王夢，謝高強，王浩，任福秀，梁立榮，趙連成，楊穎，解武祥，史平，武陽豐

斑塊形成是動脈粥樣硬化最具特征性的表現(xiàn)?；诔暅y量的頸動脈斑塊面積可以無創(chuàng)定量地反應(yīng)動脈粥樣硬化的負(fù)荷。有研究提示與已經(jīng)廣泛應(yīng)用的頸動脈內(nèi)中膜厚度相比，斑塊面積是未來心血管風(fēng)險的一個更強的預(yù)測因子[1]，也是療效評價的一個更敏感的指標(biāo)[2,3]。然而該指標(biāo)的應(yīng)用價值尚少有被深入系統(tǒng)地研究過。雖然基線斑塊面積與心血管風(fēng)險的關(guān)聯(lián)已經(jīng)被很多大型前瞻性隊列研究所證實[4,5]，但斑塊面積進展是否有臨床相關(guān)性仍然缺乏直接證據(jù)。有研究報道斑塊面積進展與心血管的傳統(tǒng)危險因素存在關(guān)聯(lián)[6]，但其是否可以預(yù)測心血管臨床事件則少有報道。目前僅有的兩項相關(guān)研究均來自西方人群[4,7]。中國大陸人群心血管疾病譜與西方人群不同，致病危險因素也有自己的特征。本研究利用一項在中國自然人群中開展的前瞻性隊列研究的數(shù)據(jù)，考察了頸動脈最大斑塊面積進展速率與新發(fā)缺血性心血管事件的關(guān)系，旨在為斑塊面積指標(biāo)作為心血管病風(fēng)險評估和療效評價的工具提供新的流行病學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

研究人群：本課題的研究人群來源于“中美心血管病和心肺疾病流行病學(xué)合作研究”中的石景山隊列人群。對該人群及抽樣方法的詳細(xì)描述已經(jīng)發(fā)表，此處不再贅述[8]。簡言之，該隊列人群分別于2002年、2005年、2007年、2010年和2012年被邀請參加頸動脈超聲檢查、心血管危險因素調(diào)查及急性心血管事件的隨訪。本研究利用其中至少有兩次超聲資料且第二次超聲檢查前沒有發(fā)生過心血管事件的人作為研究對象，分析兩次超聲檢查之間最大斑塊面積進展速率與第二次檢查之后新發(fā)缺血性心血管事件的關(guān)系。在有基線超聲數(shù)據(jù)的1736名研究對象中，有161名僅參加了一次頸動脈超聲檢查，故首先從本研究中排除。余下有兩次超聲資料的研究對象共計1575名，包括：2002年（第一次）和2005年（第二次）均有超聲資料的1000名，2002年和2007年均有超聲資料的106名，以及2005年和2007年均有超聲資料的469名。在這1575名研究對象中，又有71例在第二次超聲檢查之前已發(fā)生心血管事件，25名在第二次超聲檢查后完全失訪，故進一步被研究排除，剩余1479名研究對象（也稱納入分析者）進入最后分析。該隊列平均隨訪時間為6年共計8809人年，6年期間有96例研究對象發(fā)生了98例次缺血性心血管事件（78例新發(fā)缺血性腦卒中，20例新發(fā)冠狀動脈事件）。缺血性心血管事件的發(fā)生率為10.9/1000人年。我們將沒有納入分析的257名研究對象（161+71+25）的基線資料與1479名納入分析者進行了比較，以了解研究結(jié)果可能的偏性。阜外心血管病醫(yī)院生物醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)了2002年和2005年的隨訪和檢查，北京大學(xué)生物醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)了余下的所有隨訪和檢查。所有的研究對象均獲得書面知情同意。

傳統(tǒng)心血管危險因素的測量：各次測量均遵循“中美心血管病和心肺疾病流行病學(xué)合作研究”的方案[8,9]。血壓測量的工具為水銀柱血壓計，在右臂進行兩次間隔至少30 s的連續(xù)測量讀數(shù)，兩次讀數(shù)的平均值被用于分析。實驗室檢測項目包括空腹血糖（FBG）、血清總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）等。清晨抽取空腹12 h靜脈血標(biāo)本進行檢測，且所有的檢測都在中心實驗室完成。相關(guān)變量定義：①高血壓：收縮壓(SBP)≥ 140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）或舒張壓(DBP)≥90 mmHg，或調(diào)查前2周內(nèi)正在服用降壓藥。②糖尿病：FBG≥7.0 mmol/L，或調(diào)查前一個月內(nèi)正在接受胰島素治療或服用口服降糖藥。③現(xiàn)吸煙狀態(tài)：每天至少吸煙一支，且連續(xù)吸煙≥1年。④體重指數(shù)（BMI）=體重(kg)/身高(m2)。

頸動脈超聲測量方案：兩次檢查采用統(tǒng)一的超聲測量方案[10]。具體如下：待測對象取仰臥位，頭后仰，并偏向檢查側(cè)對側(cè)。探頭置于被檢血管相應(yīng)體表走行區(qū)，由近心端至遠(yuǎn)側(cè)進行連續(xù)掃查。斑塊定義為局部內(nèi)中膜增厚≥1.3 mm或局部隆起凸入管腔≥0.5 mm，檢查范圍包括雙側(cè)頸總動脈主干和頸動脈竇。斑塊面積為血管縱切面圖像上的最大面積。最大斑塊面積的定義為左、右兩側(cè)頸總動脈和竇部4個血管段最大斑塊的面積。頸動脈超聲檢查的重復(fù)性評價結(jié)果見文獻[10-12]。

隨訪方案和事件定義：①各次隨訪采用統(tǒng)一的方案[9]。對于所有在問卷調(diào)查中自我報告的心血管事件，我們會進一步通過心血管事件登記表收集相關(guān)的診斷信息，包括癥狀、病史、心電圖、心肌酶、腦部計算機斷層攝影術(shù)（CT）等影像學(xué)檢查或尸檢報告等。對于資料不全者，調(diào)查員會聯(lián)系患者所在醫(yī)院對其病歷進行摘錄。如果研究對象死亡，其死亡證明會被查閱。對未能參加現(xiàn)場調(diào)查的研究對象，調(diào)查員會通過電話對其進行隨訪。事件的最終判定由獨立的事件判定委員會根據(jù)所收集的資料，按照世界衛(wèi)生組織（WHO） MONICA研究對冠狀動脈事件和腦卒中的定義進行[13,14]。在2012年的隨訪中，我們利用了北京市心血管疾病監(jiān)測系統(tǒng)作為事件收集的補充途徑。該系統(tǒng)建立于2007年，收集了自2007-01-01起北京市除部隊醫(yī)院外的所有二級和三級醫(yī)院的心血管住院病例。②冠狀動脈事件包括確診的心肌梗死和冠狀動脈死亡。卒中事件定義為迅速出現(xiàn)的局部或整體的腦功能紊亂，癥狀持續(xù)24 h以上（除去手術(shù)或死亡帶來的干擾），不包括短暫性腦缺血和靜息性腦梗塞，以及由血液病、腫瘤或外傷造成的腦卒中。根據(jù)腦部CT結(jié)果，腦卒中可分為出血性腦卒中和缺血性腦卒中。缺血性心血管事件（ICVD）由冠狀動脈事件和缺血性腦卒中組成。所有的病例均為新發(fā)病例。如果同一個體發(fā)生多次事件，只有最先發(fā)生的事件會被納入分析。

統(tǒng)計方法：為了了解樣本的可能偏性，首先采用成組t檢驗（連續(xù)型變量）或Pearson卡方檢驗（分類變量）對未納入分析者和納入分析者進行基線特征的比較。由于最大斑塊面積呈嚴(yán)重偏態(tài)分布，該指標(biāo)的比較采用Wilcoxin秩和檢驗。相關(guān)分析采用Spearman等級相關(guān)。①最大斑塊面積進展速率被定義為最大斑塊面積的年平均增量：即（第二次超聲檢查時的最大斑塊面積即第一次超聲檢查時的最大斑塊面積）/兩次測量的間隔年。②最大斑塊面積進展速率隨年齡（＜50歲者、50～59歲者、60～69歲者、≥70歲者）變化的趨勢檢驗采用線性回歸模型，男性、女性之間的比較采用Wilcoxin秩和檢驗。最大斑塊面積進展速率與缺血性心血管事件的風(fēng)險比（HR）采用Cox比例風(fēng)險模型來估計。當(dāng)最大斑塊面積進展速率作為分類變量分析時，我們首先將整個人群按照基線有無斑塊分為兩組；在基線有斑塊的人群中，我們又用其最大斑塊面積進展速率的三分位數(shù)作為截點（-0.600 mm2/y和 3.245 mm2/y）將該人群進一步分成了三組。最終整個人群被劃分為5組：①對照組：基線和復(fù)查兩次檢查均無斑塊；②新發(fā)斑塊組：僅在復(fù)查時有斑塊，基線無斑塊；③斑塊逆轉(zhuǎn)組：基線有斑塊，且最大斑塊面積進展速率＜-0.600 mm2/y；④斑塊穩(wěn)定組：基線有斑塊，且最大斑塊面積進展速率在-0.600 mm2/y至3.245 mm2/y之間；⑤斑塊進展組：基線有斑塊，且最大斑塊面積進展速率≥3.245 mm2/y。所有統(tǒng)計分析采用SPSS20.0統(tǒng)計軟件包進行，計量資料以（x±s）表示，雙側(cè)P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

基線特征比較：表1比較了1479名納入分析者和257名未納入分析者的基線特征。未納入者的年齡、空腹血糖、收縮壓、舒張壓、最大斑塊面積，以及男性和患高血壓的比例均高于納入分析者；未納入者的高密度脂蛋白膽固醇水平低于納入分析者，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P均 ＜0.05）。其余指標(biāo)兩者比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

表1 納入分析者與未納入分析者基線特征的比較（ ±s）

最大斑塊面積進展速率的年齡、性別分布特征：在女性和全部人群中，最大斑塊面積進展速率隨年齡的增加而呈逐漸增大的趨勢（趨勢檢驗P＜0.001）。在男性中則不存在這種趨勢（趨勢檢驗P=0.096）。在小于70歲的各年齡段中，男性最大斑塊面積進展速率均比女性大，但只有在50～59歲者和60～69歲者該差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.046和0.010）。在≥70歲者中，男性的最大斑塊面積進展速率要小于女性，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。合并各年齡段后最大斑塊面積進展速率男性大于女性（P=0.005）。表 2

最大斑塊面積進展速率與缺血性心血管事件的風(fēng)險比：無論是單因素分析還是調(diào)整年齡和性別后，當(dāng)以基線和復(fù)查均無斑塊即對照組作為參考時，新發(fā)斑塊組、斑塊逆轉(zhuǎn)組、斑塊穩(wěn)定組，以及斑塊進展組這4組發(fā)生缺血性心血管事件的風(fēng)險均顯著地高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；且隨著新發(fā)斑塊組、斑塊逆轉(zhuǎn)組、斑塊穩(wěn)定組、斑塊進展組最大斑塊面積進展速率組別的增大，缺血性心血管事件的發(fā)生率和風(fēng)險比也在逐漸增加，該趨勢在調(diào)整年齡和性別后仍然具有統(tǒng)計學(xué)意義（趨勢檢驗P＜0.001）。表3

表2 最大斑塊面積進展速率的年齡、性別分布特征（ ±s）

表3 最大斑塊面積進展速率與缺血性心血管事件風(fēng)險比(n=1479)

最大斑塊面積進展速率與基線傳統(tǒng)危險因素的相關(guān)分析：Spearman等級相關(guān)的結(jié)果顯示最大斑塊面積進展速率與基線總膽固醇、甘油三酯、空腹血糖以及收縮壓均存在顯著正相關(guān)，與現(xiàn)吸煙狀態(tài)以及糖尿病和高血壓病史也存在顯著正相關(guān)（分別r=0.063, 0.072, 0.095, 0.108, 0.057, 0.123, 0.097，P均＜0.05）。最大斑塊面積進展速率與基線最大斑塊面積沒有相關(guān)性（r=0.007，P=0.774）。

3 討論

目前有兩項研究對頸動脈斑塊面積進展與未來心血管風(fēng)險的關(guān)聯(lián)進行了探討。Spence等[4]的研究對1085名患有血管疾病的研究對象進行平均2.5年的隨訪發(fā)現(xiàn)，隨訪第一年內(nèi)頸動脈斑塊總面積相對于基線有進展者未來發(fā)生心血管事件（腦卒中、心肌梗死和血管死亡）的風(fēng)險是斑塊面積無變化者的2.1倍（95%可信區(qū)間1.2～3.6）。另一項研究對349名基線有斑塊的患者進行平均3.17年的隨訪發(fā)現(xiàn)，斑塊總面積的一年進展可以預(yù)測腦卒中、短暫性腦缺血和死亡的聯(lián)合終點。不同斑塊面積變化組（進展、穩(wěn)定和逆轉(zhuǎn)）的無病生存率有差異，該差異接近統(tǒng)計學(xué)顯著水平（P=0.097）[7]。這兩項研究選擇的指標(biāo)均為斑塊總面積，且動脈粥樣硬化的進展期均為一年。

關(guān)于頸動脈最大斑塊面積進展與缺血性心血管事件關(guān)系，特別是平均年進展速率與心血管風(fēng)險的關(guān)系的研究目前尚少見。本研究發(fā)現(xiàn)最大斑塊面積進展速率可以預(yù)測缺血性心血管風(fēng)險，且最大斑塊面積進展速率與幾乎所有的基線傳統(tǒng)危險因素（血壓、血糖、血脂、吸煙）均顯著相關(guān)。該結(jié)果支持頸動脈斑塊面積指標(biāo)作為風(fēng)險評估和療效評價的工具用于臨床實踐。與上述兩項研究相比，本研究的樣本量大，隨訪周期長，研究人群為更廣泛的自然人群而不是局限于住院患者，這些優(yōu)勢使得我們的研究結(jié)果更加確實和可信。本研究的另一發(fā)現(xiàn)是基線斑塊有無對最大斑塊面積進展速率與缺血性心血管風(fēng)險關(guān)聯(lián)的顯著影響。同樣是發(fā)生斑塊進展，基線沒有斑塊，復(fù)查有斑塊者發(fā)生缺血性心血管事件的風(fēng)險要明顯小于基線有斑塊且斑塊進一步進展者。這些結(jié)果還再次強調(diào)了預(yù)防斑塊發(fā)生的重要性。值得注意的是，一旦斑塊發(fā)生，研究對象發(fā)生缺血性心血管事件的風(fēng)險就要高于從未有過斑塊者，即使在后來的一段時間內(nèi)斑塊發(fā)生了回縮。這一結(jié)果提示我們要盡早地開始干預(yù)去預(yù)防斑塊的發(fā)生。本研究有一些不足之處需要在此說明。首先，257名（14.8%）由于各種原因未進入最后分析。未納入分析的研究對象較納入分析的研究對象有著更高的心血管危險因素水平和更大的基線斑塊面積。理論上未納入分析者發(fā)生缺血性心血管事件的風(fēng)險會更高，因此沒有納入這部分人可能會減弱最大斑塊面積進展速率與缺血性心血管事件的關(guān)聯(lián)。如果這部分人也被納入分析，所觀察到的關(guān)聯(lián)很可能會更強。換句話說，未納入此部分患者并不影響本文的結(jié)論。其次，我們在基線超聲測量時未能對最大斑塊進行標(biāo)記，因此理論上有可能復(fù)查時的最大斑塊與基線時的最大斑塊不是同一斑塊。一方面，據(jù)我們的實際經(jīng)驗，這種情況很少；另一方面，為了減少和避免可能錯分帶來的偏倚，我們采取了定性而非定量的分組方法。結(jié)果表明，與始終沒有斑塊發(fā)生組相比，發(fā)病風(fēng)險在新發(fā)斑塊組、斑塊逆轉(zhuǎn)組、斑塊穩(wěn)定組和斑塊進展組逐步遞增，完全符合生物學(xué)基礎(chǔ)理論。這也反過來說明了本文所用的方法是恰當(dāng)?shù)摹?/p>

（致謝：感謝所有參與本研究的研究對象；感謝首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院、北京市心肺血管疾病研究所趙冬教授提供了“北京市心血管疾病監(jiān)測系統(tǒng)”的相關(guān)數(shù)據(jù)。）

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