混合置入藥物洗脫支架和裸金屬支架治療多處冠狀動脈病變的遠期療效和安全性評價

李一平，張冬，竇克非，徐波，楊躍進，陳玨，劉海波，姚民，秦學(xué)文，吳永健，李建軍，喬樹賓，尤士杰，陳紀(jì)林，高潤霖

經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）技術(shù)的發(fā)展使冠心病患者的生活質(zhì)量和總體預(yù)后有了明顯改善。與裸金屬支架相比，藥物洗脫支架顯著降低了支架內(nèi)再狹窄發(fā)生率，但卻增加了致命性的支架內(nèi)血栓形成的風(fēng)險[1-3]。基于此，研究者一方面通過研發(fā)新型的藥物洗脫支架，如生物可降解涂層藥物洗脫支架以期降低支架內(nèi)血栓形成[4]；另一方面，如果在需要置入多枚支架的冠心病患者中，藥物洗脫支架和裸金屬支架混合置入（即Hybrid支架治療）將可能通過減少藥物洗脫支架的置入數(shù)量達到減少支架內(nèi)血栓形成的目的[5]。Hybrid支架治療是指至少同時置入1枚藥物洗脫支架和1枚裸金屬支架的冠狀動脈支架置入策略，目前關(guān)于Hybrid支架治療在國內(nèi)應(yīng)用的臨床療效及預(yù)后的研究報道仍較少。本研究旨在評估混合置入藥物洗脫支架和裸金屬支架在冠狀動脈多處病變患者中的遠期療效和安全性。

1 資料與方法

入選我院2004-04至2006-10成功完成擇期PCI的冠狀動脈多處病變患者6 495例，按支架置入種類分為藥物洗脫支架和裸金屬支架混合置入組即Hybrid支架組（n=848）和單純藥物洗脫支架組（n=5 647），并按1：1的比例進行傾向性評分匹配，共獲得了823對患者最終納入研究。Hybrid支架組的藥物洗脫支架與裸金屬支架置入比例為（1.52±0.77）：（1.31±0.60）。因急性ST段抬高型心肌梗死接受過直接PCI或補救性PCI治療的患者不包括在本研究范圍之內(nèi)。

介入治療及術(shù)后用藥：所有患者的介入治療策略和器械選擇均由術(shù)者決定。圍術(shù)期抗血小板藥物和抗凝藥物的使用根據(jù)手術(shù)情況和最新的冠狀動脈介入指南決定。術(shù)后建議所有患者均終生服用阿司匹林（100 mg/d），并氯吡格雷（75 mg/d）至少服用 1 年。

臨床隨訪：分別在術(shù)后一年及兩年通過門診復(fù)診或者電話隨訪方式對所有患者進行隨訪。隨訪終點包括患者術(shù)后一年及兩年的全因死亡、心肌梗死、全因死亡/心肌梗死、靶病變血運重建、靶血管血運重建、主要心臟不良事件（全因死亡、心肌梗死和靶血管血運重建的復(fù)合終點）以及支架內(nèi)血栓形成（肯定、肯定或可能、所有血栓）累積發(fā)生率。所有終點均按照歐美學(xué)術(shù)研究聯(lián)盟的定義進行界定[6]。

統(tǒng)計學(xué)分析：本研究為非隨機設(shè)計的臨床試驗，我們利用傾向性評分對兩組研究對象進行匹配以獲得基線、病變及介入資料均衡的研究人群[7]。在傾向性評分匹配中采用了35個變量，包括性別、年齡、既往心肌梗死、既往PCI、既往冠狀動脈旁路移植術(shù)、糖尿病、高血壓、高脂血癥、冠狀動脈疾病家族史、既往腦血管疾病、既往外周血管疾病、吸煙史、穩(wěn)定性心絞痛、不穩(wěn)定性心絞痛、左心室射血分?jǐn)?shù)、圍術(shù)期用藥、手術(shù)時間、置入支架的靶病變數(shù)、置入支架數(shù)目、靶病變位置、目測估計的參考血管直徑、目測估計的病變長度、目測估計的術(shù)前和術(shù)后直徑狹窄百分比、美國心臟病學(xué)會／美國心臟協(xié)會的病變類型、靶病變鈣化程度、原位病變、完全閉塞病變、冠狀動脈口部病變、分叉病變、支架長度、后擴張、使用血管內(nèi)超聲。兩組間按1:1的比例共匹配出823對患者進入最后的統(tǒng)計分析。

所有數(shù)據(jù)應(yīng)用SAS 8.2統(tǒng)計軟件進行分析。連續(xù)變量用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，并通過t檢驗進行比較。分類變量用百分比表示并以卡方檢驗進行比較。以COX比例風(fēng)險模型評估Hybrid支架組和單純藥物洗脫支架組術(shù)后兩年內(nèi)的全因死亡、心肌梗死、全因死亡/心肌梗死、靶病變血運重建和靶血管血運重建的風(fēng)險差異。采用雙側(cè)檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征、冠狀動脈病變特點和處理情況比較

經(jīng)過傾向性評分匹配后823對患者進入了后續(xù)的統(tǒng)計學(xué)分析，兩組在臨床特征、冠狀動脈病變特點和處理的所有相關(guān)參數(shù)的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P均 ＞0.05）。表1、2

2.2 傾向性評分匹配后的臨床結(jié)果

經(jīng)傾向性評分匹配后，兩組的術(shù)后一年及兩年的全因死亡、心肌梗死、全因死亡／心肌梗死事件的累積發(fā)生率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0.05），但與單純藥物洗脫支架組相比，Hybrid支架組的術(shù)后一年及兩年的靶病變血運重建、靶血管血運重建以及主要心臟不良事件的累積發(fā)生率均顯著升高（P均＜0.01），差異有統(tǒng)計學(xué)意義。表3

表1 兩組患者臨床特征比較（%）

表2 兩組冠狀動脈病變特點及處理情況比較（%）

表3 兩組術(shù)后一年及兩年臨床事件累積發(fā)生率比較[%(例)]

經(jīng)過傾向性評分匹配后，COX比例風(fēng)險模型分析顯示，Hybrid支架組的靶病變血運重建（風(fēng)險比2.38，95%可信區(qū)間1.50～3.70）、靶血管血運重建（風(fēng)險比1.61，95%可信區(qū)間1.15～2.27）以及主要心臟不良事件（風(fēng)險比1.37，95% 可信區(qū)間1.02～1.85）的風(fēng)險顯著高于單純藥物洗脫支架組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P均＜0.01）。而全因死亡、心肌梗死和全因死亡/心肌梗死兩組間比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0.05）。表4

表4 兩組術(shù)后兩年臨床事件的風(fēng)險比

經(jīng)傾向性評分匹配后，Hybrid支架治療組兩年晚期支架內(nèi)血栓累積發(fā)生率顯著低于單純藥物洗脫支架組（0.12% vs 1.09%，P＜0.05），而兩組的兩年支架內(nèi)其他血栓形成事件(肯定血栓、肯定+可能血栓、早期血栓及極晚期血栓) 累積發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0.05）。表5

表5 兩組支架內(nèi)血栓累積發(fā)生率[%(例)]

3 討論

藥物洗脫支架的出現(xiàn)使PCI技術(shù)進入了一個全新的階段，其涂層藥物通過非特異性的細(xì)胞毒作用有效抑制了血管平滑肌細(xì)胞的病理性增生、遷移，很大程度的解決了裸金屬支架置入后再狹窄的問題，顯著降低了支架置入后靶血管及靶病變的血運重建率[8]。但涂層藥物同時也抑制了血管內(nèi)皮細(xì)胞及內(nèi)皮祖細(xì)胞的增殖和遷移，導(dǎo)致靶血管內(nèi)皮修復(fù)延遲以及致死性支架內(nèi)血栓形成風(fēng)險升高，引起了學(xué)界對藥物洗脫支架使用安全性的關(guān)注與探討[9,10]。基于此，針對冠狀動脈多處病變患者，研究者開始嘗試藥物洗脫支架和裸金屬支架混合置入（即Hybrid支架）的介入治療策略，以期通過適度減少藥物支架置入數(shù)量來提高PCI的安全性并獲得最佳的臨床效果[5]。本研究是目前國內(nèi)最大規(guī)模的在中國人群中比較Hybrid支架治療與單純藥物洗脫支架治療的臨床療效及遠期預(yù)后的單中心、大規(guī)模注冊研究。

本研究結(jié)果顯示Hybrid支架組的兩年靶病變血運重建、靶血管血運重建以及主要心臟不良事件的風(fēng)險明顯高于單純藥物洗脫支架組，兩組間其他臨床事件如全因死亡、心肌梗死等風(fēng)險相當(dāng)。究其原因，可能與裸金屬支架部分替換藥物洗脫支架的混合置入方式，減弱了藥物洗脫支架發(fā)揮抗內(nèi)膜增生、抑制支架內(nèi)再狹窄的作用，又同時增加了裸金屬支架引起支架內(nèi)再狹窄幾率有關(guān)，結(jié)果與既往比較藥物洗脫支架與裸金屬支架有效性的多項大規(guī)模臨床研究結(jié)果相一致[11-13]。Hybrid支架術(shù)后兩年晚期血栓累積發(fā)生率顯著低于單純藥物洗脫支架組（P=0.0112），這可能正如我們所期許的，Hybrid支架置入術(shù)降低了藥物洗脫支架的使用率，同時降低了局部血管非特異性細(xì)胞毒性藥物的平均濃度，使血管內(nèi)皮細(xì)胞及內(nèi)皮祖細(xì)胞的內(nèi)皮修復(fù)功能得到保護，通過提高靶血管內(nèi)皮化速率、降低破裂斑塊和支架小梁在血液中暴露時間，降低了整體支架內(nèi)晚期血栓形成風(fēng)險。但我們同時也發(fā)現(xiàn)，Hybrid支架組和單純藥物洗脫支架組的支架內(nèi)其他重要的血栓形成事件（肯定的血栓、肯定+可能的血栓等）累積發(fā)生率并無明顯差異。綜上研究結(jié)果表明，在安全性方面，藥物洗脫支架和裸金屬支架混合置入僅能改善支架內(nèi)晚期血栓發(fā)生率，并不能夠有效降低總體支架內(nèi)血栓形成事件及不良臨床事件風(fēng)險，并且混合置入策略間接削弱了藥物洗脫支架置入后在靶病變血運重建率及靶血管血運重建率的優(yōu)勢，嚴(yán)重影響了支架介入治療的遠期療效。

近年來，國際上關(guān)于Hybrid支架治療臨床效果和預(yù)后的臨床研究較少且研究結(jié)果存在爭議[14,15]。Chu 等[16]、Bertrand 等[17]及 Varani等[18]的研究分別發(fā)現(xiàn)術(shù)后6個月、14個月以及兩年內(nèi)Hybrid支架治療的臨床效果與單純藥物洗脫支架治療組相當(dāng)。Syed等[19]對2 056例患者（Hybrid支架組689例、單純藥物洗脫支架組1 367例）進行經(jīng)皮冠狀動脈介入治療術(shù)后1年的隨訪，也發(fā)現(xiàn)Hybrid支架治療組發(fā)生臨床事件的風(fēng)險與單純藥物洗脫支架治療組無統(tǒng)計學(xué)差異。這些結(jié)果與本研究關(guān)于單純藥物洗脫支架置入在遠期療效及安全性方面皆優(yōu)于Hybrid支架治療的結(jié)論相駁。分析其原因可能有：①納入本次研究的冠狀動脈病變中復(fù)雜病變（B2/C型）的比例（單純藥物洗脫支架組：80.68% vs Hybrid 組 :82.38%）較既往研究更高[18]；②既往研究中組間的冠狀動脈病變復(fù)雜程度存在顯著差異，這將會對遠期臨床事件的發(fā)生風(fēng)險有重要影響，而本研究隊列經(jīng)過傾向性評分匹配后組間病變程度是均衡的[18]。③研究樣本量及隨訪時間等的不同也可能造成研究結(jié)果的差異。

本研究為回顧性研究，雖然在統(tǒng)計學(xué)處理過程中應(yīng)用了傾向性評分匹配的方法以縮小組間基線資料的差異，但仍不能像前瞻性隨機對照研究一樣最大限度的消除混雜因素。因此將來尚需要進行前瞻性、大樣本、隨機對照臨床試驗來比較藥物洗脫支架和裸金屬支架混合置入的遠期療效及安全性。

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