抗結(jié)核藥物所致重度肝損傷40例分析

伏志杰

[摘要] 目的 探討抗結(jié)核藥物致重度肝損傷的治療和預(yù)防。 方法 分析2012年12月～2013年12月住院的40例重度抗結(jié)核藥物引起的重度肝損傷的臨床資料。 結(jié)果 40例抗結(jié)核藥物引起的重度肝損傷俱在2個月內(nèi)肝功能恢復(fù)正常。 結(jié)論 抗結(jié)核藥物引起的重度肝損傷盡管危害性大，只要熟悉掌握抗結(jié)核藥物的副反應(yīng)制定合理治療方案，及時并定期復(fù)查肝功能，重度肝損傷是可以治療和預(yù)防的。

[關(guān)鍵詞] 抗結(jié)核藥物；重度肝損傷；肝功能

[中圖分類號] R595.3 [文獻標(biāo)識碼] B [文章編號] 2095-0616（2014）06-204-02

抗結(jié)核藥物最常見的不良反應(yīng)為藥物性肝損傷（DILI），危害性最大，DILI不僅可以造成不規(guī)律治療引起耐藥菌的產(chǎn)生而致治療失敗，而且嚴重的可能直接導(dǎo)致患者死亡[1]。有報道269例的抗結(jié)核藥物所致的DILI患者中71%出現(xiàn)黃疸，25.7%為急性肝功能衰竭，病死率高達22.7%[2]，其中抗結(jié)核藥物所致重度肝損傷是抗結(jié)核治療中最危險因素，但如果發(fā)現(xiàn)及時處理得當(dāng)，危險因素及后果會大大減小，我所通過對40例抗結(jié)核藥物引起的重度肝損傷進行分析，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

我院收治的2012年12月～2013年12月抗結(jié)核治療中藥物所致的重度肝損傷40例，年齡20～70歲，平均46.2歲，男16例，女24例，其中肺結(jié)核33例，結(jié)核性胸膜炎6例，淋巴結(jié)核7例，骨結(jié)核1例，其中肺結(jié)核合并胸膜炎3例，肺結(jié)核合并淋巴結(jié)核4例，選例前排除有嚴重肝、腎、心臟功能損傷者，長期酗酒，嚴重營養(yǎng)不良及低蛋白血癥，嚴重的病毒感染及精神病、癲癇史者。

1.2 重度肝損傷標(biāo)準(zhǔn)

ALT（丙氨酸轉(zhuǎn)移酶）≥5倍UIL（正常值上限），或ALT≥3倍UIL伴有黃疸、嘔吐、乏力等癥狀，或總膽紅素≥3倍UIL[3]。ALT 206～698U/L 16例；ALT 121～262U/L且有黃疸、惡心、嘔吐、肝區(qū)疼痛等肝損傷癥狀24例，以年輕女性多見；膽紅素66～87Umol/L 4例，其中ALT>120U/L 2例。

1.3 治療方法

所有抗結(jié)核藥物引起的重度肝損傷均立即停用所有的抗結(jié)核藥物，馬上進行保肝護肝降酶治療，注意休息及營養(yǎng)支持，維持水電解質(zhì)平衡，常用的護肝降酶藥物有還原性谷胱甘肽、甘草酸制劑、葡醛內(nèi)酯、門冬酸鉀鎂、雙環(huán)醇及中藥制劑等，一般停用抗結(jié)核藥物加保肝降酶治療后肝功能很快能恢復(fù)正常、待肝功能恢復(fù)至ALT 2倍UIL以下時，先使用無損傷肝功能和損傷肝功能小的藥物，如鹽酸乙胺丁醇、氨基糖甙類、氟喹諾酮類等，3～7d后復(fù)查肝功能，若ALT繼續(xù)升高，適當(dāng)調(diào)整抗結(jié)核藥物和加強保肝降酶藥物，若沒有進一步升高，可考慮繼續(xù)使用異胺肼，然后再考慮使用利福平，一般來說有DILI再次使用吡嗪酰胺需謹慎，盡管使用吡嗪酰胺可縮短療程，有時會得不償失，其次是利福平，有報道間歇使用利福平可出現(xiàn)流感樣綜合征、溶血性貧血及腎功能衰竭[4]。

2 結(jié)果

40例重度藥物性肝損傷俱在2個月內(nèi)肝功能恢復(fù)正常，80%在1個月內(nèi)肝功能恢復(fù)或接近正常，重新調(diào)整治療方案合理使用抗結(jié)核藥物，配合保肝治療或預(yù)防性保肝治療，均完成抗結(jié)核治療方案治愈，無一例中斷治療。

3 討論

單獨使用異胺肼10%～20%可致轉(zhuǎn)氨酶升高，吡嗪酰胺發(fā)生率20%，利福平發(fā)生率1.1%[5]，其他結(jié)核藥物致DILI少見，吡嗪酰胺致DILI發(fā)生率顯著高于其他抗結(jié)核藥物[6-7]，抗結(jié)核藥物聯(lián)合治療增加了DILI機制，肝損傷的發(fā)生率高達74.5%[8]，有推測異煙肼與吡嗪酰胺化學(xué)結(jié)構(gòu)相似兩藥聯(lián)用相加作用加重肝損傷，吡嗪酰胺致DILI有劑量依賴性可因劑量增加而加重，故除非耐藥結(jié)核治療吡嗪酰胺不主張長期使用，吡嗪酰胺化學(xué)結(jié)構(gòu)與煙酰胺相似，因取代煙酰胺干擾脫氫酶而產(chǎn)生自由基，誘導(dǎo)脂質(zhì)過氧化導(dǎo)致DILI，吡嗪酰胺與利福平長期聯(lián)用也可加重DILI，所以抗結(jié)核治療方案中限制吡嗪酰胺的用藥時間和劑量是有依據(jù)的。重度的肝損傷可致急性肝功能衰竭，病死率約為0.4%～1.5%，占肝功能衰竭死亡率5.7%[9]，嚴重的肝功能衰竭應(yīng)盡快進行肝移植，肝功能衰竭多與有基礎(chǔ)病有關(guān)。有研究結(jié)果顯示生育年齡女性感染結(jié)核菌后可迅速發(fā)病，接受治療的生育年齡女性多于男性，DILI發(fā)生率也較高[10]。我所40例嚴重的肝功能損傷治療病例均無肝臟基礎(chǔ)疾病，所以沒有進一步惡化的發(fā)生，還與早發(fā)現(xiàn)，早治療，與抗結(jié)核藥物的合理選擇有關(guān)，抗結(jié)核藥物聯(lián)合運用提高了療效，但在保證療效的合理方案基礎(chǔ)上盡量少聯(lián)合有肝損傷藥物以減少DILI的產(chǎn)生，定期復(fù)查監(jiān)測肝臟生化指標(biāo)，抗結(jié)核治療相關(guān)DILI大多發(fā)生在治療后1周至3個月，在這個時間段，每1～2周肝臟測生化指標(biāo)（以ALT和膽紅素為主）是必要的[11]，抗結(jié)核治療應(yīng)盡早檢測和復(fù)查肝功能，因有1/3的DILI是無癥狀的，因經(jīng)濟和意識的原因相當(dāng)比例的患者不能定期檢查肝功能，這也是重度藥物性肝損傷出現(xiàn)的一個重要原因。如果出現(xiàn)乏力，食欲不振，惡心嘔吐，肝區(qū)疼痛或其它不適，重者出現(xiàn)黃疸或肝昏迷應(yīng)急查肝功能，預(yù)防性保肝治療在一定程度上利于抗結(jié)核治療順利進行，且并未增加不良反應(yīng)的發(fā)生率，所以預(yù)防性保肝治療在有些情況下是有意義的。保肝藥物在一定程度上有利于抗結(jié)核治療，其保肝機制為清除毒性產(chǎn)物對肝細胞的侵襲，以及抑制藥物對肝細胞的變態(tài)反應(yīng)，而對抗結(jié)核藥物的效價無影響[12]。

[參考文獻]

[1] Sharma SK.Antituberculosis drugs and hepatotoxicity[J].InfectGenet Evol，2004，4（2）：167-170.

[2] Devarbhavi H，Singh R，Patil M，et al.Outcome anddeteminants of mortality in 269 patients with combination antituberculosis drug-induced liver injury[J].J Gastroenterol Hepatol，2013，28（1）：161-167.

[3] 楊慧媛，宋育林，許建明，等.抗結(jié)核藥物肝毒性研究現(xiàn)狀及存在問題[J].安徽醫(yī)藥，2008，12（4）：289-292.

[4] 陳成偉.藥物性肝損傷的發(fā)病機制及處理[J].中華結(jié)核和呼吸雜志，2013，36（6）：726-727.

[5] 賈忠，吳晶，馬建軍，等.一線抗結(jié)核藥物肝損傷的研究現(xiàn)狀[J].中國防癆雜志，2013，35（6）：468-469.

[6] Yee D，Valiquette C，Pelletier M，et al.Incidence of serious side effects from firest-line antituberculosis drugs among patients treated for active tuberculosis[J].Am J Respir Crit Care Med，2003，16（2）：1472-1477.

[7] Chang KC，Leung CC，Yew WW，et al.Hepatotoxicity of pyrazinamide：cohort and case-control analyese[J].Am J Respir Crit Care Med，2008，17（3）：1391-1396.

[8] 卜建玲，高微微，謝莉，等.藥物性肝損害高危人群抗結(jié)核治療方案的探討[J].中國防癆雜志，2009，31（6）：91-93.

[9] Kumar R，Shalimar，Bhatia V，et al.Antituberculosis therapyinduced acute liver failure：magnitude，profile，prognosis，and predictors of outcome[J].Hepatology，2010，51（2）：1665-1674.

[10] Ostapowicz G，F(xiàn)ontana RJ，Schiodt FV，et al.Results of a prospective study of acute liver failure at 17 tertiary care centers in the United States[J].Ann Intern Med，2002，12（03）：947-954.

[11] 繆曉輝.如何防護抗結(jié)核藥物所致肝損傷[J].中華結(jié)核和呼吸雜志，2013，36（10）：729-730.

[12] 陳品儒，譚守勇.聯(lián)合不同種類保肝藥物對藥物性肝損傷發(fā)生率的影響[J].中華結(jié)核和呼吸雜志，2014，37（1）：58-59.

（收稿日期：2014-01-10）