JAM—1在子宮內(nèi)膜癌組織中的表達(dá)及意義

馮燕翀+牛戰(zhàn)琴

[摘要]目的 探討JAM-1在不同肌層浸潤(rùn)深度的子宮內(nèi)膜癌組織中的表達(dá)及意義。方法 73例子宮內(nèi)膜癌患者，其中癌細(xì)胞無(wú)肌層浸潤(rùn)18例，淺層浸潤(rùn)38例，深層浸潤(rùn)17例，采用免疫組化法檢測(cè)JAM-1在無(wú)、淺、深三組浸潤(rùn)深度的表達(dá)情況。結(jié)果 JAM-1表達(dá)在子宮內(nèi)膜癌癌細(xì)胞、腺細(xì)胞的胞膜及胞漿，隨肌層浸潤(rùn)程度的增加JAM-1的表達(dá)顯著減弱，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論 子宮內(nèi)膜癌JAM-1的表達(dá)與癌細(xì)胞的浸潤(rùn)程度呈反比，提示JAM-1可能與子宮內(nèi)膜癌的浸潤(rùn)、侵襲相關(guān)。

[關(guān)鍵詞]子宮內(nèi)膜癌；連接黏附分子1；肌層浸潤(rùn)

[中圖分類號(hào)] R737.33 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 2095-0616（2014）06-17-04

子宮內(nèi)膜癌（endometrial carcinoma）是發(fā)生于子宮內(nèi)膜的一組上皮性惡性腫瘤，以腺癌最常見。是女性生殖系統(tǒng)的三大惡性腫瘤之一，占全身惡性腫瘤的7%～8%。近年來(lái)其發(fā)病率呈上升趨勢(shì)[1]。子宮內(nèi)膜癌在后期向肌層、宮頸、陰道侵潤(rùn)，而肌層浸潤(rùn)深度是影響子宮內(nèi)膜癌的因素之一。連接黏附分子1（junctional adhesion molecule 1，JAM-1）參與構(gòu)成上皮及內(nèi)皮間的緊密連接復(fù)合物，在腫瘤組織癌巢的形成、血管及淋巴管的新生過(guò)程中發(fā)揮一定的作用[2]。劉艷翠等[3]研究發(fā)現(xiàn)在小鼠胃癌組織中JAM-1表達(dá)降低，猜想JAM-1可能通過(guò)降低細(xì)胞間的黏附促進(jìn)胃癌的轉(zhuǎn)移、侵襲。然而其在女性生殖系統(tǒng)腫瘤中特別是子宮內(nèi)膜癌組織中的表達(dá)，與肌層侵潤(rùn)深度的關(guān)系，是否參與腫瘤的侵襲、擴(kuò)散目前尚無(wú)明確的報(bào)道。本文借助免疫組化

方法初步檢測(cè)JAM-1在不同肌層浸潤(rùn)深度的子宮內(nèi)膜癌組織中表達(dá)情況，探討其在腫瘤發(fā)生發(fā)展的作用，為疾病的診斷或防治提供新的思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集長(zhǎng)治和平醫(yī)院2012年10月～2013年10月經(jīng)手術(shù)治療的子宮內(nèi)膜癌患者 73例，平均年齡51歲，術(shù)后均經(jīng)病理組織學(xué)檢查確診，術(shù)前均未接受激素治療或放化療，且全身未合并糖尿病或其他腫瘤。參照國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（FIGO）制定的子宮內(nèi)膜癌手術(shù)病理分期將標(biāo)本分為三組：A組18例，腫瘤僅限于子宮內(nèi)膜無(wú)肌層浸潤(rùn)；B組38例，腫瘤浸潤(rùn)深度<1/2肌層為淺層浸潤(rùn)；C組17例，腫瘤浸潤(rùn)深度>1/2肌層為深層浸潤(rùn)。A組平均年齡（51.4±10.1）歲，B組（50.7±10.4）歲，C組（49.9±10.7）歲，三組患者在年齡方面無(wú)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05）。

1.2 試劑與設(shè)備

兔抗人JAM-1多克隆抗體購(gòu)自北京博奧森生物技術(shù)有限公司，即用型二抗試劑盒、加強(qiáng)型DAB顯色試劑盒由福州邁新生物技術(shù)有限公司生產(chǎn)，山羊血清封閉液購(gòu)自武漢博士得生物技術(shù)有限公司，PBS緩沖液、枸櫞酸鹽修復(fù)液、顯微鏡、圖像采集及分析儀等由和平醫(yī)院病理科提供。

1.3 標(biāo)本處理

手術(shù)切除標(biāo)本固定在足量10%福爾馬林固定液，固定時(shí)間不小于2h，常規(guī)石蠟包埋，垂直子宮內(nèi)膜連續(xù)5μm切片。

1.4 實(shí)驗(yàn)方法

實(shí)驗(yàn)采用免疫酶法二步法檢測(cè)JAM-1在不同浸潤(rùn)深度癌組織中的表達(dá)，參照試劑盒說(shuō)明書進(jìn)行試驗(yàn)，主要操作步驟如下：切片以二甲苯脫蠟，梯級(jí)乙醇脫水，滴加3% H2O2 15min以阻斷內(nèi)源性過(guò)氧化氫酶，PBS緩沖液清洗后加入枸櫞酸鹽溶液中加熱1分30秒，室溫冷卻，滴加山羊血清封閉液室溫孵育20min，甩掉封閉液滴加一抗（工作濃度為1∶200）后放入4℃冰箱中過(guò)夜。第2日PBS清洗切片后加過(guò)氧化物酶標(biāo)記二抗常溫下孵育15min，滴加二氨基聯(lián)苯胺（DAB）顯色，顯微鏡下觀察顯色，及時(shí)自來(lái)水終止。蘇木素復(fù)染，清水沖洗，連過(guò)3次二甲苯，梯度酒精脫水，通風(fēng)櫥中風(fēng)干，滴加中性樹膠，蓋上蓋破片封片，在高倍顯微鏡下觀察組織染色情況并照相。對(duì)照組為PBS緩沖液代替一抗。

1.5 結(jié)果判定

JAM-1表達(dá)陽(yáng)性顆粒為棕黃色或黃褐色，表達(dá)部位為細(xì)胞膜或細(xì)胞漿。在400倍顯微鏡下觀察根據(jù)染色深淺及陽(yáng)性細(xì)胞百分率綜合評(píng)價(jià)評(píng)分：基本不著色為0分，黃色為1分，棕黃色為2分，黃褐色為3分；選取一個(gè)高倍鏡視野，每個(gè)視野計(jì)數(shù)100個(gè)細(xì)胞，計(jì)算陽(yáng)性細(xì)胞率，陽(yáng)性率<10%計(jì)0分，10%～40%計(jì)1分，40%～70%計(jì)2分，≥70%計(jì)3分。以上兩評(píng)分相加，總分0～1分為陰性（-），2分為弱陽(yáng)性（+），3～4分為中等陽(yáng)性（++），5～6分為強(qiáng)陽(yáng)性（+++）。綜合陽(yáng)性率以+～+++作為陽(yáng)性計(jì)算。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件，率的比較用x2檢驗(yàn)或四格表的Fisher確切概率法，檢驗(yàn)水準(zhǔn)是α=0.05，P<0.05時(shí)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2 結(jié)果

免疫組化結(jié)果顯示JAM-1主要表達(dá)在子宮內(nèi)膜癌組織中增生的腺上皮細(xì)胞、癌細(xì)胞的胞膜上和（或）胞漿中。當(dāng)腫瘤局限于子宮內(nèi)膜時(shí)，JAM-1陽(yáng)性率為 83.33%；JAM-1 在淺層浸潤(rùn)子宮內(nèi)膜癌組織中的表達(dá)陽(yáng)性率為 60.52%，與無(wú)肌層浸潤(rùn)組比較，其陽(yáng)性率顯著降低（P<0.05），并且隨著子宮內(nèi)膜癌肌層浸潤(rùn)程度的增高，其表達(dá)顯著降低，統(tǒng)計(jì)學(xué)分析顯示，無(wú)肌層浸潤(rùn)、淺肌層浸潤(rùn)分別與深肌層浸潤(rùn)比較，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.05）。見表1，圖 1。

圖1 JAM-1蛋白在子宮內(nèi)膜癌組織中的表達(dá)（免疫組化染色，×400：JAM-1陽(yáng)性表達(dá)主要定位于癌細(xì)胞、腺細(xì)胞的胞膜、胞漿中，在無(wú)浸潤(rùn)組織中癌細(xì)胞異型性輕，JAM-1強(qiáng)陽(yáng)性表達(dá)；淺層浸潤(rùn)組癌細(xì)胞異性型較強(qiáng)，JAM-1呈陽(yáng)性表達(dá)；深層浸潤(rùn)組癌細(xì)胞異型性明顯，核大、不規(guī)則，JAM-1弱陽(yáng)性表達(dá)）

3 討論

緊密連接在維持正常上皮、內(nèi)皮穩(wěn)態(tài)發(fā)揮重要作用，是各種良惡性腫瘤增殖、轉(zhuǎn)移、侵襲的屏障結(jié)構(gòu)，緊密連接結(jié)構(gòu)的紊亂對(duì)癌細(xì)胞的營(yíng)養(yǎng)、增殖、遷移、浸潤(rùn)等方面造成一定的影響[4]。緊密連接是由occludin、claudins、JAMS、zos等蛋白構(gòu)成的復(fù)雜結(jié)構(gòu)[5]。JAMS是細(xì)胞間緊密連接黏附分子，屬于免疫球蛋白超家族類，包含JAM-1、JAM-2、JAM-3三個(gè)成員。JAM-1是新近發(fā)現(xiàn)的跨膜蛋白，已有研究證實(shí)JAM-1最先出現(xiàn)在細(xì)胞間接觸位點(diǎn)并能召集其他緊密連接蛋白從而啟動(dòng)緊密連接的形成[6-8]，這種特性賦予其能夠介導(dǎo)同型細(xì)胞間的黏附[9]。endprint

腫瘤浸潤(rùn)、侵襲過(guò)程非常復(fù)雜：首先，腫瘤細(xì)胞從原發(fā)病灶脫落后黏附到細(xì)胞外基質(zhì)上，基質(zhì)被降解后腫瘤開始浸潤(rùn)、侵襲。癌細(xì)胞之間的黏附分子丟失后將啟動(dòng)腫瘤的浸潤(rùn)、侵襲，這是腫瘤浸潤(rùn)的首要步驟。當(dāng)細(xì)胞間連接被破壞時(shí)，細(xì)胞間的黏附就會(huì)松散，致使癌細(xì)胞脫離癌巢，為癌細(xì)胞的游走、轉(zhuǎn)移提供了先決條件。研究認(rèn)為緊密連接結(jié)構(gòu)的破壞是導(dǎo)致癌癥早期侵襲能力增強(qiáng)和細(xì)胞間粘附能力減弱，增強(qiáng)了腫瘤細(xì)胞的遷移、擴(kuò)散能力的重要原因[10]。

腫瘤組織侵襲、浸潤(rùn)的過(guò)程中癌細(xì)胞發(fā)生遷移是必不可少的條件。JAM-1因其能影響細(xì)胞的遷移而廣泛的應(yīng)用于腫瘤侵襲、浸潤(rùn)機(jī)制的研究[11-12]。有學(xué)者[13-14]在研究肺的鱗狀細(xì)胞癌、乳腺癌時(shí)發(fā)現(xiàn)，與正常肺上皮、乳腺組織相比肺的鱗狀上皮細(xì)胞癌、乳腺癌等癌細(xì)胞JAM-1表達(dá)明顯降低，JAM-1的表達(dá)與癌組織的侵襲程度呈負(fù)相關(guān)，說(shuō)明JAM-1表達(dá)的下調(diào)能夠促進(jìn)肺癌、乳腺癌的侵襲。我們猜想JAM-1在子宮內(nèi)膜癌的進(jìn)展中是否有同樣的變化，是否促進(jìn)癌細(xì)胞的浸潤(rùn)。

我們通過(guò)免疫組化方法研究JAM-1在不同肌層浸潤(rùn)深度的子宮內(nèi)膜癌組織中的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)當(dāng)腫瘤局限于子宮內(nèi)膜時(shí)JAM-1在癌細(xì)胞、腺細(xì)胞的胞膜、胞漿高表達(dá)，特別是細(xì)胞連接處。當(dāng)腫瘤浸潤(rùn)到肌層時(shí)，JAM-1表達(dá)減弱，特別是浸潤(rùn)到深肌層時(shí)偶爾才見到JAM-1陽(yáng)性顆粒。根據(jù)染色深淺及陽(yáng)性細(xì)胞率綜合評(píng)價(jià)利用x2檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，得出三組JAM-1的表達(dá)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。本研究與Naik[14]、趙晶等[15]關(guān)于乳腺癌及宮頸癌的研究結(jié)果較一致，子宮內(nèi)膜癌癌細(xì)胞的JAM-1表達(dá)隨著癌細(xì)胞侵襲肌層越深，表達(dá)逐漸減弱，提示JAM-1與子宮內(nèi)膜癌癌細(xì)胞的侵襲能力呈負(fù)相關(guān)，推測(cè)JAM-1的表達(dá)下調(diào)有可能促進(jìn)子宮內(nèi)膜癌癌細(xì)胞的侵襲。大量研究發(fā)現(xiàn)JAM-1在保持上皮、內(nèi)皮間緊密連接結(jié)構(gòu)的完整發(fā)揮一定的作用，Gumbiner等[16]認(rèn)為細(xì)胞之間緊密連接結(jié)構(gòu)的不完整是癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移、侵襲的主要因素之一。Gutwein等[17]通過(guò)siRNA技術(shù)干擾JAM-1的表達(dá)，表達(dá)量顯著降低，誘導(dǎo)腎細(xì)胞癌發(fā)生轉(zhuǎn)移，同時(shí)推斷JAM-1的表達(dá)下調(diào)先于腎細(xì)胞癌的侵襲、轉(zhuǎn)移。以上這些研究和本研究從不同角度一致說(shuō)明了黏附分子JAM-A是構(gòu)成細(xì)胞間緊密連接的重要成分，下調(diào)JAM-A的表達(dá)，影響緊密連接結(jié)構(gòu)的形成，屏障能力減弱，通透性提高，增加了癌細(xì)胞的侵襲能力。本文觀察到子宮內(nèi)膜癌癌細(xì)胞肌層侵襲越深JAM-A的表達(dá)就越弱，猜想JAM-1在子宮內(nèi)膜癌侵襲過(guò)程中發(fā)揮一定的作用。

有趣的是在研究JAM-1與不同組織來(lái)源的腫瘤侵襲之間的關(guān)系時(shí)發(fā)現(xiàn)，上調(diào)JAM-1的表達(dá)可以促進(jìn)某些腫瘤的侵襲、浸潤(rùn)。如研究胰島細(xì)胞腫瘤時(shí)觀察到JAM-1缺陷型小鼠的癌細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移能力下降幅度顯著[18]。McSherry[19]在研究乳腺癌時(shí)得出與Naik相反的觀點(diǎn)，前者在長(zhǎng)期跟蹤隨訪兩個(gè)乳腺癌浸潤(rùn)癌過(guò)程中觀察乳腺癌存活率較高的患者中JAM-1表達(dá)較低，推斷JAM-1表達(dá)上調(diào)可以促進(jìn)癌變組織周圍血管、淋巴管的生成，為癌細(xì)胞的血性轉(zhuǎn)移、淋巴轉(zhuǎn)移提供條件。目前關(guān)于JAM-1高表達(dá)促進(jìn)腫瘤進(jìn)展分子機(jī)制研究多數(shù)認(rèn)為JAM-1通過(guò)調(diào)節(jié)GTP Rap1酶的活性增強(qiáng)β1-integrin的表達(dá)能力，進(jìn)而引起上皮細(xì)胞形態(tài)發(fā)生變化，導(dǎo)致細(xì)胞極性消失和細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)紊亂[20-21]。然而JAM-1低表達(dá)如何促進(jìn)腫瘤的浸潤(rùn)、侵襲的分子機(jī)制研究尚少，本實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)JAM-1的表達(dá)水平與子宮內(nèi)膜癌肌層浸潤(rùn)深度成反比，為以后研究JAM-1表達(dá)下調(diào)怎樣促進(jìn)腫瘤的進(jìn)展奠定基礎(chǔ)。同時(shí)本文只研究了JAM-1與肌層浸潤(rùn)深度的關(guān)系，下一步會(huì)研究JAM-1與不同病理類型、分化程度以及雌激素之間的關(guān)系。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 樂杰，謝幸.婦產(chǎn)科學(xué)[M].第7版，北京：人民衛(wèi)生出版社，2008：272.

[2] Leslie VP.JAM-1 regulation of endothelial cell migration：Implications for angiogenesis[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol，2003，23：2119.

[3] 劉艷翠.小鼠胃癌組織JAM-1的表達(dá)與癌轉(zhuǎn)移的關(guān)系[J].牡丹江醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2012，33（1）：33-35.

[4] Matter K，Balda MS.Functional of tight junction[J].Methods，2003，30：228-234.

[5] Carola F?rster.Tight junctions and the modulation of barrier function in disease[J].Histochem Cell Biol，2008，130：55-70.

[6] Itoh M，Sasaki H，F(xiàn)uruse M，et al.Junctional adhesion molecule（JAM） binds to PAR-3： a possible mechanism for the recruitment of PAR-3 to tight junctions[J].J Cell Biol，2001，154：491-497.

[7] Mandell KJ，Parkos CA.The JAM family of proteins[J].Adv Drug Deliv Rev，2005，57：857-867.

[8] Hamasaki Y，Itoh M，Sasaki H，et al.Multi-PDZ domain protein 1（MUPP1） is concentrated at tight junctions through its possible interaction with claudin-1 and junctional adhesion molecule[J].J Biol Chem，2002，277：455-461.endprint

[9] Bazzoni G，Martinez-Estrada OM，Mueller F，et al.Homophilic interaction of junctional adhesion molecule[J].J Bid Chem，2000，275：30970-30976.

[10] Ehler E，Horowits R，Zuppinger C，et al.Alterations at the intercalated disk associated with the absence of muscle LIM Protein[J].J Cell Biol，2001，153：763-772.

[11] Zuo H，Gandhi M，Edreira MM，et al.Downregulation of Rap1GAP through epigenetic silencing and loss of heterozygosity promotes invasion and progression of thyroid tumors[J].Cancer Res，2010，70（4）：1389-1397.

[12] Murakami M，Giampietro C，Giannotta M，et al.Abrogation of junctional adhesion molecule-A expression induces cell apoptosis and reduces breast cancer progression[J].PLoS One，2011，6（6）：e21-24.

[13] Paschoud S，Bongiovanni M，Pache JC，et al.Claudin-1 and Claudin-5 expression patterns differentiate lung squamous cell carcinomas from adenocarcinomas[J].Modern Pathology，2007，20（9）：947-954.

[14] Naik MU，Naik TU，Suckow AT，et al.Attenuation of junctional adhesion molecule-A is a contributing factor for breast cancer cell invasion[J].Cancer Res，2008，68（7）：2194-2203.

[15] 趙晶.粘附分子JAM-A與人宮頸癌的侵襲性[J].解剖科學(xué)進(jìn)展，2010，16（3）：210-213.

[16] Gumbiner BM.Regulation of cadherin adhesive activity[J].J Cell Biol，2000，148（3）：399-404.

[17] Gutwein P，Schramme A，Voss B，et al.Downregulation of junctional adhesion molecule-A is involved in the progression of clear cell renal cell carcinoma[J].Biochemical and Biophysical Research，2009，380（2）：387-391.

[18] Murakami M，F(xiàn)rancavilla C，Torselli I，et al.Inactivation of junctional adhesion molecule-A enhances antitumoral immune response by promoting dendritic cell and T lymphocyte infiltration[J].Cancer Res，2010，70（5）：1759-1765.

[19] McSherry EA，McGee SF，Jirstrom K，et al.JAM-A expression positively correlates with poor prognosis in breast cancer patients[J].Int J Cancer，2009，125（6）：1343-1351.

[20] Nava P，Capaldo CT，Koch S，et al.JAM-A regulates epithelial proliferation through Akt/β-catenin signalling[J].EMBO Rep，2011，12（4）：314-320.

[21] Severson EA，Parkos C.Structural determinants of junctional adhesion molecule A（JAM-A） function and mechanisms of intracellular signaling[J].Curr Opin Cell Biol，2009，21（5）：701-707.

（收稿日期：2014-01-20）endprint

[9] Bazzoni G，Martinez-Estrada OM，Mueller F，et al.Homophilic interaction of junctional adhesion molecule[J].J Bid Chem，2000，275：30970-30976.

[10] Ehler E，Horowits R，Zuppinger C，et al.Alterations at the intercalated disk associated with the absence of muscle LIM Protein[J].J Cell Biol，2001，153：763-772.

[11] Zuo H，Gandhi M，Edreira MM，et al.Downregulation of Rap1GAP through epigenetic silencing and loss of heterozygosity promotes invasion and progression of thyroid tumors[J].Cancer Res，2010，70（4）：1389-1397.

[12] Murakami M，Giampietro C，Giannotta M，et al.Abrogation of junctional adhesion molecule-A expression induces cell apoptosis and reduces breast cancer progression[J].PLoS One，2011，6（6）：e21-24.

[13] Paschoud S，Bongiovanni M，Pache JC，et al.Claudin-1 and Claudin-5 expression patterns differentiate lung squamous cell carcinomas from adenocarcinomas[J].Modern Pathology，2007，20（9）：947-954.

[14] Naik MU，Naik TU，Suckow AT，et al.Attenuation of junctional adhesion molecule-A is a contributing factor for breast cancer cell invasion[J].Cancer Res，2008，68（7）：2194-2203.

[15] 趙晶.粘附分子JAM-A與人宮頸癌的侵襲性[J].解剖科學(xué)進(jìn)展，2010，16（3）：210-213.

[16] Gumbiner BM.Regulation of cadherin adhesive activity[J].J Cell Biol，2000，148（3）：399-404.

[17] Gutwein P，Schramme A，Voss B，et al.Downregulation of junctional adhesion molecule-A is involved in the progression of clear cell renal cell carcinoma[J].Biochemical and Biophysical Research，2009，380（2）：387-391.

[18] Murakami M，F(xiàn)rancavilla C，Torselli I，et al.Inactivation of junctional adhesion molecule-A enhances antitumoral immune response by promoting dendritic cell and T lymphocyte infiltration[J].Cancer Res，2010，70（5）：1759-1765.

[19] McSherry EA，McGee SF，Jirstrom K，et al.JAM-A expression positively correlates with poor prognosis in breast cancer patients[J].Int J Cancer，2009，125（6）：1343-1351.

[20] Nava P，Capaldo CT，Koch S，et al.JAM-A regulates epithelial proliferation through Akt/β-catenin signalling[J].EMBO Rep，2011，12（4）：314-320.

[21] Severson EA，Parkos C.Structural determinants of junctional adhesion molecule A（JAM-A） function and mechanisms of intracellular signaling[J].Curr Opin Cell Biol，2009，21（5）：701-707.

（收稿日期：2014-01-20）endprint

[9] Bazzoni G，Martinez-Estrada OM，Mueller F，et al.Homophilic interaction of junctional adhesion molecule[J].J Bid Chem，2000，275：30970-30976.

[10] Ehler E，Horowits R，Zuppinger C，et al.Alterations at the intercalated disk associated with the absence of muscle LIM Protein[J].J Cell Biol，2001，153：763-772.

[11] Zuo H，Gandhi M，Edreira MM，et al.Downregulation of Rap1GAP through epigenetic silencing and loss of heterozygosity promotes invasion and progression of thyroid tumors[J].Cancer Res，2010，70（4）：1389-1397.

[12] Murakami M，Giampietro C，Giannotta M，et al.Abrogation of junctional adhesion molecule-A expression induces cell apoptosis and reduces breast cancer progression[J].PLoS One，2011，6（6）：e21-24.

[13] Paschoud S，Bongiovanni M，Pache JC，et al.Claudin-1 and Claudin-5 expression patterns differentiate lung squamous cell carcinomas from adenocarcinomas[J].Modern Pathology，2007，20（9）：947-954.

[14] Naik MU，Naik TU，Suckow AT，et al.Attenuation of junctional adhesion molecule-A is a contributing factor for breast cancer cell invasion[J].Cancer Res，2008，68（7）：2194-2203.

[15] 趙晶.粘附分子JAM-A與人宮頸癌的侵襲性[J].解剖科學(xué)進(jìn)展，2010，16（3）：210-213.

[16] Gumbiner BM.Regulation of cadherin adhesive activity[J].J Cell Biol，2000，148（3）：399-404.

[17] Gutwein P，Schramme A，Voss B，et al.Downregulation of junctional adhesion molecule-A is involved in the progression of clear cell renal cell carcinoma[J].Biochemical and Biophysical Research，2009，380（2）：387-391.

[18] Murakami M，F(xiàn)rancavilla C，Torselli I，et al.Inactivation of junctional adhesion molecule-A enhances antitumoral immune response by promoting dendritic cell and T lymphocyte infiltration[J].Cancer Res，2010，70（5）：1759-1765.

[19] McSherry EA，McGee SF，Jirstrom K，et al.JAM-A expression positively correlates with poor prognosis in breast cancer patients[J].Int J Cancer，2009，125（6）：1343-1351.

[20] Nava P，Capaldo CT，Koch S，et al.JAM-A regulates epithelial proliferation through Akt/β-catenin signalling[J].EMBO Rep，2011，12（4）：314-320.

[21] Severson EA，Parkos C.Structural determinants of junctional adhesion molecule A（JAM-A） function and mechanisms of intracellular signaling[J].Curr Opin Cell Biol，2009，21（5）：701-707.

（收稿日期：2014-01-20）endprint