最終滅菌與非最終滅菌小容量注射劑工藝設(shè)計(jì)的探討

廖銳侖

廣州康臣藥業(yè)有限公司，廣東廣州 510168

無菌產(chǎn)品是指中國(guó)藥典規(guī)定需要進(jìn)行無菌項(xiàng)目檢查的原料藥和制劑。按照生產(chǎn)工藝的不同可將注射劑分為最終滅菌和非最終滅菌兩種。而小容量注射劑是工業(yè)生產(chǎn)中常見的制劑。

最終滅菌和非最終滅菌兩種劑型在生產(chǎn)工藝上有相近之處，但二者之間存在本質(zhì)區(qū)別。其區(qū)別在于最終滅菌小容量注射劑是在藥液灌裝時(shí)完成滅菌的，而非最終滅菌注射液除了對(duì)于藥液進(jìn)行過濾除菌外，還需要對(duì)于操作的每個(gè)環(huán)節(jié)和步驟進(jìn)行無菌控制。其中灌封和除菌過濾操作應(yīng)該在無菌操作區(qū)中完成，這是二者在生產(chǎn)工藝環(huán)節(jié)中最大的區(qū)別。無菌藥品的生產(chǎn)對(duì)于生產(chǎn)的環(huán)境、人員和設(shè)備的潔凈等級(jí)要求必須符合GMP的要求。在生產(chǎn)過程中應(yīng)避免藥液的二次污染。下面就結(jié)合自身的工作經(jīng)歷討論下最終滅菌和非最終滅菌在生產(chǎn)工藝上的差異。

1 設(shè)計(jì)的依據(jù)不同

1.1 對(duì)于生產(chǎn)環(huán)境潔凈度的要求不同

根據(jù)《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》附錄中對(duì)于無菌藥品的要求。小容量注射劑采用聯(lián)動(dòng)線進(jìn)行操作時(shí)，由于滅菌烘箱和灌封機(jī)帶有A級(jí)潔凈區(qū)系統(tǒng)，洗瓶在D級(jí)的操作環(huán)境下，灌封操作則在C級(jí)潔凈區(qū)背境下的A級(jí)潔凈區(qū)操作，就能夠達(dá)到最終滅菌藥品的環(huán)境要求。而對(duì)于采用非最終滅菌操作的藥品，洗瓶時(shí)在D級(jí)的操作環(huán)境下，灌封操作只允許在B級(jí)潔凈操作環(huán)境下采用局部A級(jí)潔凈區(qū)操作。

1.2 對(duì)于著裝要求不同

對(duì)于工作服的式樣、選材和穿戴方式，《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》中做了詳細(xì)的規(guī)定。即工作服的潔凈等級(jí)必須和空氣潔凈等級(jí)和操作環(huán)境相適應(yīng)。無菌操作區(qū)的工作服不能與非無菌操作的工作服混淆，并且在清洗、滅菌時(shí)應(yīng)分開進(jìn)行。同時(shí)，對(duì)無菌工作服表面顆粒控制性和微生物方面要求（建議符合IEST-RP-CC 003.3《潔凈室及相關(guān)受控環(huán)境：服裝要素》）、無菌手套的無菌無粉性甚至于工作服折疊方式（便于操作人員的無菌更衣）的要求也遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于非無菌工作服。

1.3 對(duì)于滅菌操作區(qū)的要求不同

由于A級(jí)、B級(jí)、C級(jí)、D級(jí)操作區(qū)的潔凈等級(jí)和微生物動(dòng)態(tài)控制的差異性，當(dāng)物料、設(shè)備、容器具等物品從C級(jí)潔凈區(qū)進(jìn)入潔凈等級(jí)高的潔凈區(qū)（如B進(jìn)入級(jí)潔凈區(qū)）要進(jìn)行嚴(yán)格的消毒滅菌等相關(guān)操作，并且保證在期間的傳遞中不受到二次污染。這是GMP對(duì)于采用非最終滅菌操作的藥品做了相關(guān)的規(guī)定。

2 工藝設(shè)計(jì)方面的差異

2.1 在平面布局上的差異

最終滅菌和非最終滅菌藥品在制備中大部分均采用以安瓿為內(nèi)包材進(jìn)行洗烘灌的生產(chǎn)工藝。在上述兩者當(dāng)中，最大的區(qū)別是非最終滅菌的藥品在灌封、除菌過濾的工序中要在無菌的環(huán)境下（B級(jí)背景下的局部A級(jí)潔凈區(qū)）進(jìn)行操作。在這兩步重要的工序中對(duì)于人員、藥液、器具和設(shè)備的凈化都有較嚴(yán)格的要求。首先，人員進(jìn)入B級(jí)操作區(qū)，通過換穿經(jīng)滅菌處理的專用潔凈服及鞋。由于與其他潔凈級(jí)別上的要求不同，所以進(jìn)入B級(jí)潔凈區(qū)操作人員不能與其他的操作員弄混衣服，尤其是B級(jí)潔凈區(qū)的工作服需測(cè)試其發(fā)塵量是否符合潔凈區(qū)標(biāo)準(zhǔn)，不會(huì)對(duì)潔凈區(qū)造成二次污染。廠房有設(shè)置供進(jìn)入B級(jí)潔凈區(qū)獨(dú)立的人員進(jìn)出系統(tǒng)，保證進(jìn)入B級(jí)潔凈區(qū)的人員不會(huì)與離開的操作工同時(shí)更衣造成污染。其次是對(duì)藥液的凈化，按照國(guó)家藥品的生產(chǎn)管理規(guī)范要求，對(duì)于小容量注射劑的最終滅菌操作其空氣的潔凈程度及微生物控制的要求均比非最終滅菌操作的要低。

藥液配制方面，最終滅菌產(chǎn)品與非最終滅菌產(chǎn)品的配制也有如下區(qū)別：

最終滅菌產(chǎn)品的工藝流程

非最終滅菌產(chǎn)品的工藝流程

但如果產(chǎn)品不能進(jìn)行除菌過濾的，則需要在B級(jí)潔凈環(huán)境下的A級(jí)潔凈區(qū)內(nèi)進(jìn)行配制。

對(duì)于非最終滅菌產(chǎn)品操作，如藥液的配制、除菌過濾、灌裝對(duì)于空氣的潔凈等級(jí)都要比最終滅菌操作的空氣的潔凈程度要高一個(gè)級(jí)別以上（例如：非最終滅菌產(chǎn)品的灌裝背景為ISO等級(jí)5，而最終滅菌產(chǎn)品的灌裝背景為ISO等級(jí)7）。

一般來說，能進(jìn)行除菌過濾的產(chǎn)品，我們均會(huì)在生產(chǎn)時(shí)把藥液配制和除菌過濾這兩種工序分隔開來，使用管道將配制好的藥液經(jīng)兩級(jí)0.22um除菌過濾器除菌過濾送入無菌操作區(qū)。最后對(duì)于器具和設(shè)備的凈化處理，非最終滅菌操作的小容量注射劑較最終滅菌操作的注射劑要求更嚴(yán)格，這就需要廠房要有獨(dú)立存放無菌操作區(qū)的器具和設(shè)備的車間。從非無菌生產(chǎn)區(qū)到無菌生產(chǎn)區(qū)之間要設(shè)立專用的物流通道，例如傳進(jìn)物料與傳出廢棄物應(yīng)設(shè)置不同的傳遞窗，從而避免物料在同一傳遞窗內(nèi)出現(xiàn)交叉污染的情況。

3.2 關(guān)于設(shè)備選型的差異

對(duì)于在工藝設(shè)計(jì)中，最終滅菌的注射液在生產(chǎn)過程中會(huì)采用檢漏滅菌一體化的儀器進(jìn)行安瓿的滅菌和檢漏操作，而對(duì)于非最終滅菌的藥液則不需要滅菌，只需要進(jìn)行檢漏操作即可。值得注意的是，無論最終滅菌產(chǎn)品或非最終滅菌產(chǎn)品，在檢漏過程中都應(yīng)避免由于檢漏過程而造成的二次污染，《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(2010年修訂)》也明確檢漏用的介質(zhì)至少應(yīng)為純化水，但個(gè)人認(rèn)為在技術(shù)不斷發(fā)展的今天，可以考慮使用高壓電檢漏或，這兩種方式既能達(dá)到檢漏目的又能避免檢漏用水對(duì)產(chǎn)品的二次污染。同時(shí)，逐支真空檢漏這一方式也得到歐盟、FDA的確認(rèn)，只是目前國(guó)內(nèi)以食品行業(yè)使用該類設(shè)備較多，在制藥行業(yè)尚未得到較多的關(guān)注。

4 總結(jié)

注射劑作為各種劑型中較為重要的制劑，在臨床應(yīng)用上有著別的劑型不可替代的作用。因此工業(yè)中對(duì)于注射劑的生產(chǎn)工藝和質(zhì)量要求更為嚴(yán)格。其中對(duì)于注射液在熱源、澄清度、滲透壓、酸堿度、微生物數(shù)控制上都有嚴(yán)格的要求。本文從設(shè)計(jì)的依據(jù)、平面布局、設(shè)備選型方面出發(fā)對(duì)于最終滅菌和非最終滅菌的小容量注射劑進(jìn)行了工藝設(shè)計(jì)差異性的探究討論，希望能夠?yàn)樾∪萘孔⑸鋭┑纳a(chǎn)提供依據(jù)，為企業(yè)能夠生產(chǎn)出符合國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品提供參考。

[1]國(guó)家藥品監(jiān)督管理局.藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(2010年修訂)及附錄[S].

[2]國(guó)際藥典委員會(huì).中華人民共和國(guó)藥典2000年版二部[S].化學(xué)工業(yè)出版社.

[3]醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房設(shè)計(jì)規(guī)范(2000年修訂)征求意見稿2[M].2版.北京:化學(xué)工業(yè)出版社.

[4]黃健華.潔凈室服裝系統(tǒng)要素[J].潔凈室,2010（6）.