強(qiáng)化阿托伐他汀治療對PCI術(shù)后腎功能的影響

劉月賓，程自平，趙 韌

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(coronary heart disease，CHD)是由于冠脈粥樣硬化致管腔狹窄，影響心肌的血流灌注，在此基礎(chǔ)上可因斑塊的不穩(wěn)定而引起急性心肌梗死、心力衰竭、惡性心律失常、心源性休克，甚至猝死。隨著人們生活的改善，生活方式的轉(zhuǎn)變，CHD發(fā)病率逐年增加，嚴(yán)重威脅人們的身體健康。現(xiàn)代介入醫(yī)學(xué)的迅猛發(fā)展，使其可以被明確診斷，并得到有效治療。但是經(jīng)皮冠脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)離不開對比劑的輔助，其引起的急性腎損傷(contrast-induced acute kidney injury，CI-AKI)也隨之增多［1］，是醫(yī)院獲得性急性腎衰竭的第三大常見原因，約占10%［2－3］。國內(nèi)外許多研究［4－5］顯示強(qiáng)化他汀治療可能有助于減少CI-AKI的發(fā)生率，但尚無定論。該研究旨在探討強(qiáng)化他汀治療能否在PCI術(shù)后減輕腎損傷，降低CI-AKI的發(fā)生率，從而為臨床治療提供參考。

1 材料與方法

1.1 研究對象 選擇2012年11月～2013年10月于安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科行PCI治療的非ST段抬高性急性冠脈綜合征(acute coronary syndromes，ACS)患者128例，隨機(jī)分為兩組。排除標(biāo)準(zhǔn)為:活動性肝病或肝酶學(xué)(aspartate aminotransferase/alanine aminotransferase，AST/ALT)升高，超過正常上限3倍者，嚴(yán)重腎功能受損者;肌酸激酶(creatine kinase，CK)超過正常上限5倍者;有他汀類過敏者或既往不能耐受他汀類藥物者;對比劑過敏或1周內(nèi)使用過對比劑者;重度心力衰竭射血分?jǐn)?shù)(ejection fraction，EF)＜30%者;年齡＞90歲者;感染性疾病、自身免疫性疾病、惡性腫瘤等。

1.2 分組和給藥方案 原入組241例，接受冠脈造影后，除去108例冠脈狹窄 ＜75%，不適宜行 PCI術(shù)，建議藥物保守治療，及5例3支血管彌漫性病變，轉(zhuǎn)入心臟外科接受冠狀動脈旁路移植術(shù)(coronary artery bypass grafting，CABG)，余下128 例，隨機(jī)分配到強(qiáng)化組(n=64)和對照組(n=64)。術(shù)前12～24 h強(qiáng)化組口服阿托伐他汀(商品名:立普妥，輝瑞制藥有限公司產(chǎn)品)80 mg，對照組口服20 mg。術(shù)后第1、2天強(qiáng)化組仍為80 mg，之后每天20 mg，對照組術(shù)后每天維持20 mg。其余兩組均給予相應(yīng)治療，包括術(shù)前抗血小板制劑、β受體阻滯劑、鈣離子拮抗劑(Calcium channel blockers，CCB)、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI)、血管緊張素受體阻斷劑(angiotensin receptor blockers，ARB)及術(shù)后抗凝劑等的使用。術(shù)中采用動脈注射非離子型等滲對比劑碘克沙醇(商品名:威視派克，愛爾蘭GE Healthcare AS生產(chǎn))。術(shù)前及術(shù)后12 h所有患者均接受標(biāo)準(zhǔn)的水化治療，靜脈水化時(shí)采用0.9%的生理鹽水以1.0～1.5 ml/(kg·h)的速度維持，保證尿量在75～125 ml/h，對老年人及心腎功能不全的患者注意劑量的個體化。1.3 觀察指標(biāo) 監(jiān)測兩組患者術(shù)前、術(shù)后24、48、72 h的 Scr、胱抑素 C、eGFR、尿白蛋白、尿 β-2微球蛋白，評估患者的腎功能。觀察術(shù)前及術(shù)后第3天ALT、AST，及術(shù)前、術(shù)后24、48、72 h CK，評估藥物的安全性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件分析，數(shù)據(jù)以±s表示，采用重復(fù)測量設(shè)計(jì)資料的方差分析與t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，不符合χ2檢驗(yàn)的采用Fisher檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床資料比較 128例接受PCI治療的患者，在年齡、性別、總膽固醇、低密度脂蛋白(low-density lipoprotein-C，LDL-C)、高血壓、心功能Ⅲ或Ⅳ級、貧血、糖尿病、吸煙及既往服用他汀情況等方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)?；颊呔邮芰藰?biāo)準(zhǔn)的水化治療。見表1。

2.2 手術(shù)前后腎功能各項(xiàng)指標(biāo)的變化 術(shù)前各項(xiàng)指標(biāo)均在正常范圍內(nèi)，兩組間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05)。術(shù)后24、48、72 h與術(shù)前比較，兩組Scr(F=16.071，P ＜0.01)、胱抑素 C(F=12.096，P ＜0.01)、尿白蛋白(F=5.399，P=0.007)、尿 β-2 微球蛋白(F=12.939，P＜0.01)與術(shù)前對比均有輕微升高，eGFR降低(F=15.459，P＜0.01)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而兩組間Scr(F=0.966，P=0.320)、胱抑素 C(F=0.186，P=0.667)、尿白蛋白(F=0.332，P=0.566)、尿 β-2 微球蛋白(F=1.725，P=0.191)、eGFR(F=0.232，P=0.631)變化差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。強(qiáng)化組2例及對照組3例發(fā)生了CI-AKI，發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=1.00)。見表2。

表1 兩組患者臨床資料比較

2.3 評估他汀的安全性 考慮到他汀的不良反應(yīng)，該研究觀察患者接受PCI后24、48、72 h的CK，及服藥后3 d的AST、ALT。術(shù)后24 h兩組CK均較術(shù)前增高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=6.188，P=0.002)，但48、72 h CK降低至不高于術(shù)前水平，兩組間CK差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=1.488，P=0.225)。ALT術(shù)后72 h兩組均較術(shù)前升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(強(qiáng)化組 t= －3.265，P=0.002;對照組 t= －1.162，P=0.112)。強(qiáng)化組術(shù)后AST升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=－3.265，P=0.002)，對照組術(shù)后 AST升高較術(shù)前差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (t=－1.162，P=0.112)。但兩組術(shù)后ALT、AST、CK均值仍在正常范圍內(nèi)。見表3。

3 討論

對比劑引起腎血管收縮，髓質(zhì)缺血，eGFR下降［6］，且減少具有血管舒張作用的前列腺素的生成，加上氧自由基、炎性因子等對腎小管的直接破壞，使得CI-AKI成為醫(yī)院獲得性AKI的主要原因之一，應(yīng)引起足夠的重視。

表2 手術(shù)前后各項(xiàng)指標(biāo)的變化(±s)

表2 手術(shù)前后各項(xiàng)指標(biāo)的變化(±s)

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表3 評估他汀的安全性(±s)

表3 評估他汀的安全性(±s)

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CI-AKI的診斷標(biāo)準(zhǔn)為碘對比劑給藥后48～72 h，Scr絕對值升高 ＞44.2 μmol/L，或比基線升高25%，除外長期腹膜透析或血液透析患者及其他引起急性腎功能損傷的因素。

臨床目前常通過以下幾方面預(yù)防CI-AKI的發(fā)生:①使用低滲或等滲對比劑;② 減少造影劑的用量或盡量縮短手術(shù)時(shí)間;③ 充分的水化;④ 藥物，如氨茶堿［1］、心房利鈉肽［3，7］等。

Khanal et al［8］研究發(fā)現(xiàn) PCI術(shù)前使用他汀可以減少造影劑致腎損傷的大樣本回顧性研究。實(shí)驗(yàn)分為服用他汀治療組(n=10 831)和非他汀治療組(n=18 040)，兩組術(shù)前Scr水平和術(shù)中造影劑用量差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，前者發(fā)生腎損傷的概率低于后者，實(shí)驗(yàn)顯示服用他汀可以降低腎損傷發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。Patti et al［9］發(fā)表了隨訪時(shí)間最長的PCI術(shù)前服用他汀降低腎損傷的回顧性研究，證明了術(shù)前長期接受他汀治療在PCI圍術(shù)期的腎臟保護(hù)作用和對長期臨床結(jié)果的改善作用。

許多學(xué)者進(jìn)一步研究了負(fù)荷劑量的他汀對腎功能的影響。研究［4］顯示冠脈造影術(shù)前短期(48 h)強(qiáng)化他汀治療(1天2次40 mg)，并不能避免腎功能不全患者腎臟功能的進(jìn)一步減退，即未能降低對比劑致腎損傷的發(fā)生率。研究［5］表明對急性冠脈綜合征行PCI治療的患者，短期大劑量服用他汀類藥物可以預(yù)防對比劑引起的腎損傷，并縮短住院天數(shù)。國內(nèi)目前對術(shù)前短期強(qiáng)化他汀治療是否可預(yù)防CIAKI發(fā)生的前瞻性臨床隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)還較少，因此探索其對PCI術(shù)后腎功能的影響顯得尤為必要。

該實(shí)驗(yàn)嚴(yán)密監(jiān)測PCI術(shù)后患者的腎臟功能，研究顯示對比劑使用后兩組平均Scr、胱抑素C、eGFR、尿白蛋白及尿β-2微球蛋白水平較術(shù)前稍有升高，eGFR降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但兩組間以上指標(biāo)變化卻無明顯差異。故未能證實(shí)強(qiáng)化組較對照組在腎功能保護(hù)方面具有優(yōu)越性。

研究中亦探索了他汀的安全性，阿托伐他汀可出現(xiàn)肌病、甚至橫紋肌溶解等不良反應(yīng)。本實(shí)驗(yàn)強(qiáng)化組及對照組術(shù)后CK均值48 h內(nèi)輕微升高，兩組間CK升高差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，72 h后都降至術(shù)前水平，表明強(qiáng)化他汀治療對CK影響小，呈一過性，大劑量使用仍較為安全。阿托伐他汀主要通過肝臟代謝，可導(dǎo)致肝功能異常，實(shí)驗(yàn)中ALT兩組術(shù)后均較術(shù)前增高，AST強(qiáng)化組術(shù)后升高，對照組無明顯變化，但均值都在正常參考值范圍內(nèi)，無患者出現(xiàn)乏力、腹脹、便秘、消化不良等不適現(xiàn)象。表明他汀治療對肝功能有一定影響，隨劑量增大影響明顯，但均未造成明顯肝功能損害。

該研究顯示短期強(qiáng)化他汀治療，對對比劑引起的AKI無明確的保護(hù)作用，但實(shí)驗(yàn)存在一定的局限:①患者服藥時(shí)間較短，強(qiáng)化組僅在術(shù)前1 d開始給予大劑量他汀治療，若延長術(shù)前給藥時(shí)間，如達(dá)到3～7 d，或可以更充分發(fā)揮他汀的作用;② 為單中心研究，樣本量較小，此外實(shí)驗(yàn)僅僅進(jìn)行了短期觀察，缺乏長期隨訪。這些結(jié)果應(yīng)當(dāng)被多中心、大樣本量、長期隨訪進(jìn)一步研究。

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