偏頭痛發(fā)生機制的神經影像學研究進展

于生元，陳小燕

專家論壇

偏頭痛發(fā)生機制的神經影像學研究進展

于生元，陳小燕

偏頭痛；功能神經影像學

偏頭痛是最常見的神經內科疾病之一，我國患病率為9.3%[1]。由于偏頭痛具有疼痛程度較重、易導致失能、有慢性化趨勢的特點，因而嚴重影響患者生活和工作質量，造成極大的心理負擔。神經影像學的發(fā)展在深入了解偏頭痛的發(fā)生和發(fā)展機制中發(fā)揮了巨大作用，它不僅能發(fā)現(xiàn)偏頭痛存在某些腦區(qū)功能的異常，還存在灰質和白質結構的改變及神經化學的變化，甚至可能對診斷和治療評估有指導作用。為此，筆者主要探討偏頭痛先兆和發(fā)作期的功能神經影像學表現(xiàn)，從而為揭示偏頭痛的發(fā)生機制提供參考。

1 偏頭痛先兆期

大約1/4偏頭痛患者頭痛發(fā)作前有先兆癥狀，持續(xù)5～60 min，先兆癥狀主要有視覺癥狀、偏身感覺障礙、構音障礙及運動障礙等。一直以來，皮質擴布抑制(cortical spreading depression,CSD)學說被認為是偏頭痛先兆的主要發(fā)生機制。CSD是神經元和膠質細胞去極化及緊隨的超極化形成的速度為3～5 mm/min的擴布性慢波，實驗顯示CSD可能通過基質金屬蛋白酶激活三叉神經血管系統(tǒng)，導致血管滲透性增加，血流改變，短暫血流減慢后出現(xiàn)持續(xù)數(shù)分鐘的高灌注，隨后是更久的低灌注[3,4]。

先兆期的功能影像學高度支持CSD假說的理論。Cutrer等[4]對4例患者在自發(fā)視覺先兆發(fā)作45 min內，采用磁共振灌注成像顯示，視野缺損對側的枕葉皮質局部血流量減少16%～53%，血容量減少6%～33%。Hadjikhani等[5]使用fMRI對3例視覺先兆偏頭痛患者在先兆癥狀剛發(fā)作或發(fā)作20 min內進行腦部掃描，發(fā)現(xiàn)具有顯著CSD特征的緩慢擴布信號，從紋外視皮質開始，以每分鐘3～5 mm的速度擴散，經過枕葉，與視覺感知的視皮質的視網膜拓撲映射相符，發(fā)作和結束時間與先兆的發(fā)生和結束完全相符，進一步驗證了偏頭痛先兆的CSD發(fā)生機制(圖1)。此外，一些學者采用PET或磁共振灌注成像發(fā)現(xiàn)無先兆偏頭痛患者也存在枕葉低灌注或低血流量[6,7]，提示無先兆偏頭痛可能與有先兆偏頭痛存在類似的CSD發(fā)病機制。但這種一個時點的灌注測量并不能反映真正的CSD動態(tài)過程，且有學者發(fā)現(xiàn)無先兆偏頭痛患者并無腦灌注改變。相對而言，BOLD-fMRI可更準確地反映CSD的特點。對家族性偏癱性偏頭痛(familial hemiplegic migraine,FHM)患者采用CT/磁共振灌注成像或SPECT掃描，均發(fā)現(xiàn)發(fā)作期不同時段高灌注或低灌注，而發(fā)作結束后恢復正常，磁共振波譜成像發(fā)現(xiàn)FHM患者相應半球存在NAA/Cr峰減少，這些都提示FHM存在神經系統(tǒng)原發(fā)的功能異常[8,9]。

圖1 偏頭痛先兆期的皮質擴布抑制

2 偏頭痛發(fā)作期

2.1 腦血管和血流量變化 長久以來普遍的觀點認為，偏頭痛發(fā)作與腦和腦膜血管擴張有關。但早期一些學者采用超聲多普勒測量腦血流量和血流速度，從而間接判斷偏頭痛患者大腦中動脈是否擴張，得出的結果并不一致。甚至有學者采用MRA及磁敏感成像檢查發(fā)現(xiàn)一例偏頭痛患者頭痛發(fā)作時局部血管痙攣，血流減少和靜脈擴張[10]。Schoonman等[11]對20例硝酸甘油誘導偏頭痛發(fā)作患者分別在輸注硝酸甘油時和頭痛發(fā)作(或無發(fā)作的在輸注硝酸甘油后6 h)時采用MRA測量頸內、外動脈、大腦中動脈(MCA)、腦膜中動脈(MMA)、基底動脈、大腦后動脈血管直徑。結果顯示，輸注硝酸甘油過程中所有血管有短暫擴張，但偏頭痛發(fā)作期相比非發(fā)作期、頭痛側對照非頭痛側的腦血管直徑并無差別，頸內動脈和椎基底動脈系統(tǒng)血流量無論在輸注硝酸甘油時還是頭痛發(fā)作時也無改變。提示腦血管和腦膜中動脈顱外段并未參與到偏頭痛的發(fā)生過程中，或至少腦血管直徑改變對偏頭痛的發(fā)生并不起決定作用，進一步說明偏頭痛是一種中樞神經系統(tǒng)疾病。但該研究并非以自然發(fā)作偏頭痛為研究對象，并非連續(xù)測量，因而并不能否定自然發(fā)作偏頭痛患者在頭痛發(fā)作瞬間可能存在一過性血管擴張。Asghar等[12]采用高分辨直接MRA成像測量無先兆偏頭痛發(fā)作期的大腦中動脈和腦膜中動脈直徑，發(fā)現(xiàn)在發(fā)作期頭痛同側兩者直徑均增加，而頭痛對側動脈直徑無變化，給予舒馬曲普坦后頭痛消失，頭痛同側腦膜中動脈直徑也恢復正常，但大腦中動脈無變化，這些均提示偏頭痛發(fā)作期血管活性物質對發(fā)作側血管可產生擴張作用。

2.2 腦干功能影像學 有學者將電極置入中腦導水管周圍灰質(PAG)，發(fā)現(xiàn)可以誘發(fā)偏頭痛，提示PAG可能參與了偏頭痛的啟動。早期的PET研究發(fā)現(xiàn)偏頭痛發(fā)作期腦干、扣帶回、聽覺與視覺相關皮質血流量增加，而給予舒馬曲普坦，頭痛及畏光畏聲癥狀完全緩解后，只有頭痛對側的腦干仍被激活[13]；也有觀察到中腦、腦橋、下丘腦在頭痛緩解后仍保持被激活，提示這些持久被激活的部位在偏頭痛的啟動中發(fā)揮著重要作用[14 ,15]。Afridi等[15]發(fā)現(xiàn)，偏頭痛發(fā)作期同側腦橋背側被激活，這種觀察到的不同側腦干激活的現(xiàn)象目前仍無法合理解釋。18F-MPPF是選擇性的5-HT1A受體拮抗藥，味道誘發(fā)的偏頭痛患者采用18F-MPPF標記的PET檢查顯示，偏頭痛發(fā)作期較緩解期，偏頭痛較非偏頭痛者腦橋中縫核MPPF結合力增加，且左側眶額皮質、中央前回、顳極結合力也明顯增加，偏頭痛緩解期和非偏頭痛者之間無明顯差別，提示偏頭痛發(fā)作期腦橋中縫核受體密度增加或內源性5-HT水平減少[16]。

對視覺誘發(fā)的偏頭痛患者行BOLD-fMRI檢查發(fā)現(xiàn)，75%的患者在枕葉出現(xiàn)高信號前或頭痛癥狀發(fā)作前，黑質、紅核已經出現(xiàn)增強信號，提示黑質和紅核參與到視覺誘發(fā)偏頭痛激活的神經網絡中[17]。Stankewitz等[18]采用fMRI觀察偏頭痛不同時期脊髓三叉神經核對痛刺激的反應，發(fā)現(xiàn)偏頭痛患者發(fā)作間隙期脊髓三叉神經脊束核的信號低于正常對照組，偏頭痛發(fā)作前信號與對照組相當，而頭痛發(fā)作期其信號明顯低于對照組，呈周期性。通過改變信號強度可以預測下次頭痛發(fā)作，這種周期性激活現(xiàn)象可能是偏頭痛的一種重要的發(fā)病機制。動物實驗顯示，腦干網狀系統(tǒng)，特別是延髓頭端腹內側，在發(fā)展和維持中樞敏化中有重要作用。Urban等[19]對正常自愿者制作熱/辣椒素敏化模型產生繼發(fā)性痛覺過敏，全腦fMRI證實中腦網狀系統(tǒng)激活，主要位于楔狀核和中腦導水管周圍灰質,提示該結構與中樞敏化有關。一般認為，偏頭痛發(fā)作期對特殊味道、聲音、光線的敏感與皮質加工過程功能紊亂有關。Stankewitz等[20]采用fMRI發(fā)現(xiàn)，嗅覺刺激時偏頭痛患者邊緣葉系統(tǒng)(杏仁核、島葉)及腦橋頭端信號明顯增強，腦橋頭端與偏頭痛發(fā)作有關，提示嗅覺傳入系統(tǒng)和三叉疼痛感受通路存在關聯(lián)。

總之，腦干不同結構在偏頭痛的觸發(fā)，對疼痛傳入的失抑制及中樞敏化，對頭痛及其伴隨癥狀的關聯(lián)中發(fā)揮著重要作用。

2.3 皮質功能影像學 偏頭痛發(fā)作時，與疼痛加工相關的皮質激活，主要包括前后扣帶回、額葉前部、小腦、島葉、顳葉[15]。在熱性痛刺激時，顳極的激活在偏頭痛發(fā)作期比發(fā)作間期更明顯。與正常對照組比較，偏頭痛患者的顳極與多個腦區(qū)有更多的功能聯(lián)系，提示顳極的高興奮性和異常功能連接可能參與導致偏頭痛的特殊臨床表現(xiàn)，包括對味道敏感、畏光、畏聲、焦慮及顳葉癲等[20]。Denuelle等[22]對偏頭痛患者頭痛發(fā)作時采用連續(xù)光刺激，觀察發(fā)作期、舒馬曲普坦治療緩解后、發(fā)作間期的PET表現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)發(fā)作期和發(fā)作緩解后低強度光刺激可激活視皮質，發(fā)作期激活程度更明顯，但發(fā)作間期未見激活，提示發(fā)作期畏光與視皮質高興奮有關。然而，fMRI的結果卻不盡一致，一些研究顯示偏頭痛患者枕葉皮質興奮性和健康對照組有差別；但一些研究顯示無差別。這種不一致性提示，可能只在偏頭痛的某些階段存在皮質抑制功能缺陷，從而誘發(fā)皮質高興奮性[23]。

2.4 皮質下結構的功能影像學 Denuelle等[24]采用PET掃描發(fā)現(xiàn)，偏頭痛發(fā)作時不僅中腦、腦橋被激活，下丘腦也被激活，而且在舒馬曲普坦治療頭痛緩解后以上部位還持續(xù)被激活，提示下丘腦可能也參與到偏頭痛的觸發(fā)中。Maleki等[25]采用磁共振彌散張量成像(DTI)和概率性纖維跟蹤技術描繪視皮質到丘腦枕的路徑，對健康人群采用3T核磁掃描，勾畫出圖像形成視通路(視神經-外側膝狀體-視皮質)及非圖像形成視通路(視交叉-丘腦枕-相關皮質區(qū))，非圖像形成視通路可讓光刺激匯聚于丘腦枕，而研究顯示丘腦枕在偏頭痛發(fā)作時選擇性激活，提示丘腦枕是偏頭痛發(fā)作期光刺激加重頭痛的解剖基礎。動物實驗發(fā)現(xiàn)，在中樞敏化模型中存在丘腦后部被激活，這與fMRI研究一致，對偏頭痛伴有痛覺超敏的患者在發(fā)作期輕刷手背，可發(fā)現(xiàn)丘腦后部的BOLD反應明顯大于非發(fā)作期的同一群患者[26]。作者認為，有些偏頭痛患者存在其他部位的痛覺過敏或痛覺超敏，這一現(xiàn)象與敏化的丘腦神經元整合加工從腦膜、頭皮、面、軀干和肢體傳入的痛覺信息有關。因此，從以上研究可以認為，下丘腦可能參與偏頭痛的觸發(fā)，丘腦參與顱外痛覺超敏的產生。

3 偏頭痛慢性化

偏頭痛可能從發(fā)作性疾病轉化成慢性狀態(tài)，但其慢性化機制并不清楚，目前有關偏頭痛慢性化的影像學研究也不多。偏頭痛慢性化常常與急性抗偏頭痛藥過度使用有關。Fumal等[27]對消炎止痛藥藥物過量性頭痛(MOH)患者做FDG-PET掃描，發(fā)現(xiàn)雙側丘腦、眶額皮質、前扣帶回、島葉/腹側紋狀體及右下頂葉為低代謝，小腦蚓為高代謝，小腦在發(fā)作期血流增加，眶額皮質灰質容積減少，活性減少，但扣帶回前背側功能連接增強。在停藥3周后，這些與疼痛加工相關區(qū)域的葡萄糖代謝異常基本恢復正常，但眶額皮質的代謝活性進一步降低?？纛~皮質與驅動、強迫行為、藥物依賴和賭博成癮有關[28]，提示MOH患者眶額皮質功能異常與止痛藥過度使用有關。FDG-PET研究還顯示，慢性偏頭痛的腦干代謝增加，額葉內側、頂葉、體感皮質代謝減少[29]，提示痛覺抑制通路可能存在功能異常。Ferraro等[30]采用fMRI研究發(fā)現(xiàn)，MOH患者藥剛停時，初級體感皮質、下頂葉、緣上回及外側疼痛基質通路比健康對照者疼痛相關活性明顯減低，但在6個月后兩者無差別，提示MOH患者外側疼痛通路存在明顯的功能異常，停藥后6個月可恢復正常。

綜上所述，偏頭痛發(fā)作期的功能神經影像學揭示了偏頭痛患者大腦中存在數(shù)個活性增強或減低區(qū)，代謝增高或降低均與疼痛加工、感知、抑制及偏頭痛伴隨癥狀的區(qū)域有關(表1)。這些區(qū)域的功能改變提示，偏頭痛患者存在原發(fā)的腦功能異常或反復疼痛繼發(fā)的代謝異常，顯示偏頭痛中樞起源問題而非單純血管功能異常，一定程度上揭示了偏頭痛啟動、維持和復發(fā)及相關癥狀發(fā)生的病理生理機制。

表1 偏頭痛各時期腦功能影像學改變

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(2013-10-22收稿 2013-11-02修回)

(責任編輯 尤偉杰)

于生元，博士，教授，主任醫(yī)師，E-mail: yusy1963@126.com

100853北京，解放軍總醫(yī)院神經內科

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