胃癌中HER-2蛋白的表達及其臨床意義

張銀華， 馬曉梅， 趙 峰， 楊麗麗， 許新才

(新疆醫(yī)科大學(xué)1附屬腫瘤醫(yī)院病理科， 2第一附屬醫(yī)院胃腸外科， 烏魯木齊 830011)

胃癌是我國常見的消化道惡性腫瘤，大多數(shù)患者在確診時已屬晚期并發(fā)生了多器官轉(zhuǎn)移，5年生存率僅為10%～19%，整體預(yù)后差[1]。新疆是一個多民族地區(qū)，胃癌的發(fā)病情況也有一定的特點[2]。Schuell等[3]發(fā)現(xiàn)許多腫瘤的發(fā)生和轉(zhuǎn)移都與特定癌基因或受體基因過表達導(dǎo)致的細胞過度增殖有關(guān)， HER-2在多種腫瘤中均有不同程度過表達，在腫瘤發(fā)生、發(fā)展及促轉(zhuǎn)移中具有重要作用。由于人們對于胃癌擴散和轉(zhuǎn)移的認(rèn)識不足和缺乏標(biāo)準(zhǔn)的胃癌HER-2評價標(biāo)準(zhǔn)，因此胃癌中HER-2表達狀態(tài)及與其臨床病理因素的關(guān)系有較大爭議。為進一步探討胃癌中HER-2的表達及其臨床意義，本研究采用免疫組織化學(xué)SP法檢測75例胃癌組織中HER-2蛋白的表達情況,分析其與胃癌臨床病理因素的關(guān)系及對胃癌患者生存率的影響。

1 材料與方法

1.1一般資料收集新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院病理科2006年3月-2010年10月手術(shù)切除的胃癌標(biāo)本75例，均經(jīng)組織學(xué)確診。其中男性50例，女性25例，年齡29～81歲，中位年齡59.6歲 ；漢族55例，少數(shù)民族20例(其中維吾爾族15例，回族1例，蒙古族1例，錫伯族1例，哈薩克族2例)；食管胃交界癌10例，胃體癌36例，胃竇癌27例，全胃癌2例；高分化腺癌2例，中分化腺癌44例，低分化腺癌29例；淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移44例，未轉(zhuǎn)移31例；根椐2003年國際抗癌聯(lián)盟(UICC) 和美國腫瘤聯(lián)合會(AJCC) 聯(lián)合制定的腫瘤臨床分期(TNM分期)標(biāo)準(zhǔn)進行臨床分期：TNMI、Ⅱ期32例，TNM Ⅲ、Ⅳ期43例。全部患者術(shù)前未行放化療。

1.2方法75例胃癌標(biāo)本均用10%的中性福爾馬林固定，石蠟包埋，3～5 μm 切片，用免疫組織化學(xué)S-P法檢測HER-2蛋白的表達情況。使用Ventana全自動免疫組織化學(xué)檢測儀(Benchmark公司)、4B5試劑盒(Ventana公司)，以Ultra View Universal DAB 試劑盒檢測胃癌石蠟標(biāo)本中HER-2。胃癌中HER-2呈“U”型(側(cè)膜和基底膜)不完整線性著色，結(jié)果判讀使用修訂的Hercept TestTM(Dako)評分標(biāo)準(zhǔn)：0級：無染色或<10%的細胞膜染色； 1+級：>10%的細胞膜較弱著色或細胞著色僅見于部分細胞膜； 2+級：>10%的細胞膜弱至中等、完整的或U型著色； 3+級：>10%的細胞膜強、完整的或U型著色。0級和1+級判為陰性， 2+級和3+級判為陽性，3+級為過表達。

1.3隨訪隨訪方式采用電話隨訪和門診隨訪，隨訪時間從確診胃癌手術(shù)之日開始計算至2010年12月，失訪20例，有效隨訪55例，其中死亡14例。

1.4統(tǒng)計學(xué)處理采用SPSS13.0軟件包進行數(shù)據(jù)處理和統(tǒng)計學(xué)分析，率的比較采用χ2檢驗，生存期分析采用Life-tables法，檢驗水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1胃癌中HER-2表達情況胃癌中HER-2為0級和1+級者64例，約占85.33%(64/75)，為2+級者4例，約占5.33%(4/75)，為3+級者7例，約占9.33%(7/75)，即胃癌中HER-2陽性率為14.67%(11/75)，過表達率為9.33%(7/75)(圖1-5)。

圖1 胃中分化腺癌HE染色(×100) 圖2 胃中分化腺癌HER-2(3+)(×100) 圖3 胃低分化腺癌HE染色(×100)

2.2胃癌中HER-2的表達與臨床病理因素的關(guān)系胃癌HER-2在不同Lauren分型、臨床分期TNM中的表達差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；在不同民族、年齡、性別、腫瘤的大小、組織學(xué)分級、腫瘤部位和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中的表達差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。腸型胃癌中HER-2表達明顯高于彌漫型和混合型胃癌； HER-2在臨床TNM分期高的胃癌患者中表達顯著(表1)。

2.3胃癌中HER-2的表達與生存時間的關(guān)系55例有完整隨訪記錄的胃癌患者隨訪時間8.3～41.2個月，HER-2陽性9例，中位生存時間24.6個月；HER-2陰性46例，中位生存時間33.1 個月。HER-2陽性與陰性患者生存時間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

表1 胃癌中HER-2的表達與臨床病理因素的關(guān)系

3 討論

HER-2/neu是人類表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor, EGFR)家族的第2個成員，是原癌基因, 定位于人類染色體17q21上。通常在人類胎兒期表達, 僅在成人部分組織中低水平表達，是細胞增殖、生存、分化及遷移的重要調(diào)節(jié)者。許多腫瘤中均存在HER-2蛋白過表達，如乳腺癌、結(jié)腸癌、胃癌、膀胱癌、卵巢癌等，其中乳腺癌中HER-2基因擴增和/或HER-2蛋白的過表達率為20%～30%，且HER-2基因擴增和/或HER-2蛋白的過表達者預(yù)后不良，化療或內(nèi)分泌治療反應(yīng)性差。曲妥珠單抗是針對HER-2基因的靶向藥物，臨床已廣泛應(yīng)用于乳腺癌的治療。

關(guān)于胃癌中HER-2的表達情況，文獻報道有較大差異。王仰坤等[4]采用免疫組化法(IHC)檢測胃癌中HER-2過表達率為43.3%；陳娟等[5]采用IHC檢測胃癌中HER-2的陽性表達率為17.0%(132/775)，過表達率為11.35%(88/775)。本研究顯示HER-2表達陽性率為14.67%(11/75)，過表達率為9.33%(7/75)，與陳娟等[5]報道的結(jié)果一致。HER-2檢測結(jié)果的差異可能的原因：(1)研究人群入選條件不同；(2)HER-2檢測方法和試劑不同；(3)HER-2評價標(biāo)準(zhǔn)不同。2011年中國《胃癌HER-2檢測指南》[6]指出，目前HER-2檢測方法主要有免疫組織化學(xué)法(IHC)、熒光原位雜交技術(shù)(FISH)、雙色銀染雜交技術(shù)(CISH), 其中IHC與FISH結(jié)果符合率較高。張馨燕等[7]也報道胃癌HER-2檢測中IHC與FISH的符合率為91.6%。本研究采用IHC檢測HER-2，符合HER-2檢測要求，且實驗室通過認(rèn)證，病理醫(yī)師通過培訓(xùn)考核，確保了胃癌HER-2判讀的準(zhǔn)確性。

本研究顯示HER-2的表達與Lauren分型關(guān)系密切，在腸型胃癌表達達到23.8%(10/42)，明顯高于彌漫型胃癌和混合型胃癌，這與奚文崎等[8]報道的結(jié)果一致。Sun等[9]報道腸型胃癌和彌漫型胃癌在流行病學(xué)、組織學(xué)、發(fā)病機理、臨床預(yù)后和基因表型方面均有顯著差別,特別是基因表型特征, 在胃癌前體階段即表現(xiàn)出明顯不同。腸型胃癌表現(xiàn)為多種腺體分化, 而彌漫型胃癌則表現(xiàn)為分化差、缺少腺體樣結(jié)構(gòu)。Tanner等[10]也發(fā)現(xiàn)于胃食管連接部近端5 cm和遠端5 cm之間(即胃食管連接部)的胃癌發(fā)生率(24%)比發(fā)生于胃部的胃癌HER-2的陽性表達率(12%)高。武鴻美等[11]研究發(fā)現(xiàn),HER-2的陽性表達與腫瘤的部位無關(guān)，本研究也未發(fā)現(xiàn)胃癌中HER-2過表達與腫瘤部位相關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)胃癌HER-2的表達與臨床TNM分期相關(guān)，胃癌HER-2在臨床TNM分期Ⅲ+Ⅳ期中的表達明顯高于Ⅰ+Ⅱ期(P<0.05)，結(jié)果提示，HER-2陽性患者臨床分期晚，浸潤轉(zhuǎn)移能力增強。有研究發(fā)現(xiàn)HER-2的表達與腫瘤浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)。Yu等[12]報道HER-2的表達與發(fā)病年齡、腫瘤大小、分化程度相關(guān)。本研究顯示HER-2的表達與民族、年齡、性別、腫瘤的大小、組織學(xué)分級、腫瘤部位和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移均無關(guān)。本組隨訪55例胃癌患者，預(yù)后分析顯示HER-2陽性患者的生存率與HER-2陰性患者的生存率無差別，這與Barros-Silva等[13]和Grabsch等[14]報道結(jié)果相符。但Zhang等[15]研究發(fā)現(xiàn),HER-2過表達組1年生存率為61.7%，對照組為71.2%，高水平的HER-2與生存期短相關(guān)。胃癌中HER-2的表達是否是判斷預(yù)后的獨立因素有待進一步研究。

綜上所述，胃癌中HER-2有較高的表達，尤其對于腸型胃癌患者、臨床分期晚的患者有一定的臨床意義。胃癌HER-2檢測陽性患者可進行靶向治療，可提高患者的生存期，但胃癌HER-2的表達可能不影響患者的預(yù)后。

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