類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的病情分期及中醫(yī)證型與血栓前狀態(tài)標(biāo)志物的關(guān)系

朱玉婷， 古潔乃特汗·拜克里木， 衛(wèi) 榮

(新疆醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院風(fēng)濕科， 烏魯木齊 830000)

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)是以關(guān)節(jié)組織慢性炎癥性病變?yōu)橹饕憩F(xiàn)的自身免疫疾病，各種細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)的異常表達(dá)在RA的發(fā)病過程中發(fā)揮重要的作用。近年來研究發(fā)現(xiàn)，炎癥與血液高凝狀態(tài)有著不可分割的關(guān)系，炎性細(xì)胞因子與高凝狀態(tài)形成過程中產(chǎn)生的物質(zhì)存在著互相促進(jìn)的作用[1]。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者隨著病情的進(jìn)展，關(guān)節(jié)滑膜細(xì)胞隨之發(fā)生炎性改變，其產(chǎn)生的大量炎性細(xì)胞因子對關(guān)節(jié)造成侵蝕性的損害，對于全身的凝血系統(tǒng)而言，這些炎性因子不但具有促凝的功能，而且可以下調(diào)抗凝系統(tǒng)和激活纖溶系統(tǒng)，從而導(dǎo)致血液的高凝狀態(tài)。血栓前狀態(tài)標(biāo)志物水平與血液高凝狀態(tài)有著密切的關(guān)系，也是中醫(yī)微觀辨證的客觀指標(biāo)之一。本研究測定80例急性期RA患者和穩(wěn)定期RA患者的血清血栓前狀態(tài)標(biāo)志物水平，并分析不同中醫(yī)分型的血栓前狀態(tài)標(biāo)志物水平的變化，以探討血栓前狀態(tài)標(biāo)志物與RA的分期及中醫(yī)辨證分型的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1一般資料隨機選取新疆醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院2012年1月-2014年3月住院的RA患者80例，均為漢族，均符合1987年美國風(fēng)濕病學(xué)會(ACR)修訂的RA分類標(biāo)準(zhǔn)。其中急性期RA患者40例(急性期RA組)，平均年齡(48.3±10.6)歲。穩(wěn)定期RA患者40例(穩(wěn)定期RA組)，平均年齡(46.1±18.7)歲，血沉及C-反應(yīng)蛋白均正常。兩組患者的性別、年齡差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性(表1)。80例患者經(jīng)過血常規(guī)、生化、凝血等相關(guān)實驗室檢驗，排除有高血壓病、冠心病等慢性病史、相關(guān)動靜脈血栓病史、合并其他自身免疫性疾病和患有惡性腫瘤的患者。80例患者在采血檢驗前15天內(nèi)未使用過抗血小板聚集藥物，30 d內(nèi)未使用過如甲氨喋呤、氯喹、柳氮等免疫抑制劑，且處于非炎癥感染狀態(tài)。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)符合5項中的3項或以上：(1)關(guān)節(jié)腫痛數(shù)≥3個；(2)晨僵持續(xù)時間≥1 h；(3)血沉≥30 mm/h或C-反應(yīng)蛋白(CRP) ≥10 mg/L；(4)類風(fēng)濕因子(RF) 陽性；(5)類風(fēng)濕皮下結(jié)節(jié)形成。

表1 兩組RA患者性別、年齡及診斷指標(biāo)比較

1.3檢測指標(biāo)所有病例均于早8∶00～10∶00肘靜脈采血3 mL,注入EDTA-Na2抗凝管中，2 h內(nèi)完成PLT、MPV、PDW、PCT、FIB、D-D、PT、NEUT%的檢測。

1.4分型標(biāo)準(zhǔn)中醫(yī)證型中的濕熱痹阻、痰阻血瘀、寒濕痹阻、肝腎虧虛的辨證結(jié)合患者體征、舌象、脈象等，依據(jù)《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》[2]中的有關(guān)內(nèi)容進(jìn)行：(1)濕熱痹阻證的特征表現(xiàn)：游走性疼痛，可涉及1個或多個關(guān)節(jié)，活動不便，局部灼熱紅腫，痛不可觸，得冷則舒，可有皮下結(jié)節(jié)或紅斑，常伴有發(fā)熱、惡風(fēng)、汗出、口渴、煩躁不安等全身癥狀，舌質(zhì)紅，舌苔黃或黃膩，脈滑數(shù)或浮數(shù)；(2)痰阻血瘀證的特征表現(xiàn)：痹癥日久，肌肉關(guān)節(jié)刺痛，固定不移，或關(guān)節(jié)肌膚紫暗、腫脹，按之較硬，肢體頑麻或重著；或關(guān)節(jié)僵硬變形，屈伸不利，有硬結(jié)、瘀斑，面色暗黧，眼瞼浮腫；或胸悶痰多，舌質(zhì)紫暗或有瘀斑，舌苔白膩，脈弦澀；(3)寒濕痹阻證的特征表現(xiàn)：肢體關(guān)節(jié)疼痛，肌肉酸楚，遇寒則痛甚，關(guān)節(jié)屈伸不利，舌質(zhì)淡，舌苔薄白或白膩，脈弦緊或濡緩；(4)肝腎虧虛證的特征表現(xiàn)：痹癥日久不愈，關(guān)節(jié)屈伸不利，肌肉消瘦，腰膝酸軟，或畏寒肢冷，陽痿，遺精；或骨蒸勞熱，心煩口干，舌質(zhì)淡紅，舌苔薄白或少津，脈沉細(xì)弱或細(xì)數(shù)。

2 結(jié)果

2.1兩組血栓前狀態(tài)標(biāo)志物水平比較急性期RA組患者PLT、MPV、FIB、D-D、PT、NEUT%水平均高于穩(wěn)定期RA組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，而急性期RA患者的血小板分布寬度(PDW)、血小板比積(PCT)與穩(wěn)定期RA組患者比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05),見表2。

2.24組中醫(yī)證型血栓前狀態(tài)標(biāo)志物水平比較濕熱痹阻組、痰阻血瘀組、寒濕痹阻組、肝腎虧虛組PLT、FIB、NEUT% 3項血栓前狀態(tài)標(biāo)志物水平比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)；濕熱痹阻組、痰阻血瘀組、寒濕痹阻組與肝腎虧虛組比較：PLT、FIB、NEUT%3項血栓前狀態(tài)標(biāo)志物水平均升高，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；痰阻血瘀組與寒濕痹阻組FIB水平比較有所升高，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。濕熱痹阻組、痰阻血瘀組、寒濕痹阻組PT時間均縮短(P<0.05)，濕熱痹阻組、痰阻血瘀組、寒濕痹阻組D-D水平較肝腎虧虛組水平升高(P<0.05)。痰阻血瘀組FIB、D-D及PT變化最為明顯。而4組的MPV、PDW及PCT水平差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。在4組中醫(yī)證型中，痰阻血瘀組中的血栓前狀態(tài)標(biāo)志物變化最為顯著,見表3。

表2 兩組血栓前狀態(tài)標(biāo)志物水平的比較

表3 不同中醫(yī)證型血栓前狀態(tài)標(biāo)志物水平的比較

注：與肝腎虧虛組比較，*P<0.05; 與寒濕痹阻組比較，△P<0.05。

3 討論

血管血栓前狀態(tài)(prethrombotic state, PTS)的病理主要表現(xiàn)為止血、凝血和抗凝系統(tǒng)的失調(diào)，PTS發(fā)生的因素有很多，涉及疾病也很多樣，如多見于高血壓、冠心病、糖尿病、腦梗死及惡性腫瘤等慢性病。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎作為一種自身免疫性疾病，其病理改變主要表現(xiàn)為關(guān)節(jié)滑膜的慢性炎癥、增生，形成血管翳，侵犯關(guān)節(jié)軟骨。其次炎癥還可侵犯漿膜、心、肺及眼等結(jié)締組織。在RA的病理過程中，單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的分泌增加，其迅速地募集不但引發(fā)一系列免疫炎癥反應(yīng)，同樣促進(jìn)了血液高凝狀態(tài)物質(zhì)的形成和機體血栓前狀態(tài)的發(fā)生。

FIB、PT、D-D是反映凝血功能狀況的3項指標(biāo)。FIB作為凝血系統(tǒng)中的“中心”蛋白質(zhì)，其含量最高，F(xiàn)IB不但直接參與凝血，還通過促使血小板的聚集而增加血液黏度，所以FIB水平的增高成為了心、腦血管疾病發(fā)病的危險因素，在癌細(xì)胞血行轉(zhuǎn)移和動脈粥樣硬化的形成過程中也起到了關(guān)鍵性的作用[3]。可以反映外源性凝血系統(tǒng)是否異常的較敏感性指標(biāo)是PT，其水平高低可以為臨床醫(yī)師提供有關(guān)凝血功能的參考和用藥指導(dǎo)。D-D作為體內(nèi)纖溶亢進(jìn)和高凝狀態(tài)的特異性降解產(chǎn)物，其水平的增高反映了繼發(fā)性纖溶活性的增強，同時可以間接反映血管內(nèi)皮的受損，是反映體內(nèi)血液高凝狀態(tài)的特異性指標(biāo)[4]。本研究結(jié)果顯示，急性期RA組患者FIB、PT、D-D水平均明顯高于穩(wěn)定期RA組，提示急性期RA患者的血液相對于穩(wěn)定期RA患者處于高凝狀態(tài)更加顯著。

在本研究中，急性期RA組患者PLT、MPV、NEUT%水平均明顯高于穩(wěn)定期RA組的結(jié)果表明，隨著病情的進(jìn)展，患者體內(nèi)的纖維蛋白和免疫復(fù)合物逐漸沉積，進(jìn)而引起一系列纖溶系統(tǒng)的變化，其主要反映在血小板的激活、血管壁的損傷、凝血機制亢進(jìn)而抗凝功能減低。急性期RA患者PDW及PCT水平與穩(wěn)定期RA組比較差異無明顯統(tǒng)計學(xué)意義，其是否作為RA患者判定臨床分期的指標(biāo)還有待進(jìn)一步研究。

本研究結(jié)果顯示，急性期RA組患者血栓前狀態(tài)各項指標(biāo)的變化較穩(wěn)定期RA組更為顯著，提示血栓前狀態(tài)標(biāo)志物可作為判定RA患者病情分期的參考標(biāo)準(zhǔn)，這對后續(xù)的臨床用藥和治療都有指導(dǎo)的意義。

通過對RA患者血栓前狀態(tài)分子標(biāo)志物檢測指標(biāo)與不同中醫(yī)證型之間的關(guān)系的研究，從微觀的層面提供了中醫(yī)辨證的依據(jù)。近來相關(guān)研究表明，把惡性腫瘤患者辨證分為血瘀證組和非血瘀證組，兩組均存在血栓前狀態(tài)，而血瘀證組則更為明顯[5]。高血壓患者中，中醫(yī)辨證為痰瘀證組與非痰瘀證組，血栓前狀態(tài)在兩者中均有體現(xiàn)，而且痰瘀證組的凝血、抗凝、纖溶系統(tǒng)以及血小板的增殖等較非痰瘀組的變化更加顯著[6]。相關(guān)研究從中醫(yī)辨證論治出發(fā)，證明其治療可以影響炎癥反應(yīng)、血管內(nèi)皮損傷及血小板活化等相關(guān)環(huán)節(jié)，達(dá)到較好的療效，為中醫(yī)藥在治療冠心病方面提供了微觀依據(jù)[7]。更有研究表明骨折患者中醫(yī)證型與血栓前狀態(tài)分子標(biāo)志物檢測指標(biāo)的存在明顯的相關(guān)性，可以作為骨折患者證型診斷的實驗室依據(jù)[8]。

綜上所述，本研究表明血栓前狀態(tài)標(biāo)志物水平和中醫(yī)證型的相關(guān)性，每組證型間存在差異，其中痰阻血瘀證的血栓前狀態(tài)表現(xiàn)較其他證型更為明顯，這為臨床辨證分型提供了微觀的依據(jù)，反之通過結(jié)合血栓前狀態(tài)的有關(guān)指標(biāo)，對RA患者的中醫(yī)臨床辨證也提供了參考。

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