少數(shù)民族活體腎移植受者人群的糖尿病患病情況及相關(guān)危險因素分析

王 郁， 姚 華， 熱依漢·西里甫， 米克熱衣·艾孜買提， 古麗巴努爾·胡西塔爾 ， 丁 一

(新疆醫(yī)科大學(xué)1公共衛(wèi)生學(xué)院, 烏魯木齊 830011， 2第一附屬醫(yī)院, 3第一附屬醫(yī)院腎病科, 烏魯木齊 830054)

近年來，腎臟移植后糖尿病(post-transplant diabetes mellitus，PTDM)作為腎移植受者(KTR)的一種常見慢性并發(fā)癥越來越受到關(guān)注。PTDM是術(shù)前無糖尿病、術(shù)后排除急性糖代謝紊亂后，達到了糖尿病診斷標準、持續(xù)高血糖狀態(tài)或血糖正常但正在使用胰島素或口服降糖藥物者[1]。現(xiàn)有證據(jù)表明PTDM是致移植腎失功及KTR死亡的主要因素，嚴重威脅KTR的生活質(zhì)量及長期生存率[2]。鑒于在少數(shù)民族活體腎移植受者中進行PTDM的調(diào)查較少，本研究收集并整理2004年7月-2013年6月在新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院接受活體腎移植手術(shù)的少數(shù)民族患者116例的相關(guān)資料，結(jié)合文獻探討PTDM的患病率，分析其可調(diào)節(jié)、不可調(diào)節(jié)的危險因素，以期早發(fā)現(xiàn)高危人群并進行定期隨訪監(jiān)測，為PTDM的早期干預(yù)提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1研究對象選擇標準：2004年7月-2013年6月在新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院接受活體腎移植手術(shù)的少數(shù)民族患者。排除標準：(1)術(shù)前病史資料不詳細；(2)隨訪資料不完整；(3)術(shù)后腎移植存活時間不足1 a；(4)術(shù)前患有糖尿??；(5)多器官移植受者或2次及以上腎移植受者。

1.2方法

1.2.1 設(shè)計 對所收集資料進行回顧性調(diào)查，采用的調(diào)查形式包括查閱住院病史(包括再入院病史)、門診病史、隨訪記錄等。

1.2.2 PTDM診斷標準 按照世界衛(wèi)生組織制訂的糖尿病診斷標準來確定，即腎移植后患者有糖尿病的癥狀，血糖≥11.1 mmol/L，空腹血糖≥7.0 mmol/L；或者腎移植后患者無糖尿病的癥狀，空腹血糖≥6.0 mmol/L，餐后2 h血糖≥7.8 mmol/L，同時患者進行75 g 葡萄糖口服糖耐量的試驗，2 h血糖≥11.1 mmol/L，即可準確診斷。研究中缺乏餐后2 h血糖資料和OGTT試驗資料，在收集臨床資料中以FPG異常為依據(jù)判定PTDM，或FPG正常但正在使用胰島素或口服降糖藥物者。

1.2.3 免疫抑制劑治療方案 選用目前國內(nèi)外最常用的以鈣調(diào)神經(jīng)素抑制劑(CNI)為基礎(chǔ)的三聯(lián)免疫抑制方案，即環(huán)孢素A(cyclocporin A，CsA)或他克莫司(FK506)+輔助藥物之一，如硫唑嘌呤(AZA)、霉酚酸酯或驍悉 (MMF)+糖皮質(zhì)激素。

2 結(jié)果

2.1PTDM患病情況共收集病例122例，排除6例，116例受者列入本研究。其中男性97例，女性19例，平均年齡(43.23±13.16)歲。116例術(shù)前無糖尿病患者，至隨訪終點(2014年7月)，平均隨訪(5.75±3.67) a。按照診斷標準，有16例(13.8%)發(fā)生PTDM(PTDM組)，均為術(shù)后1 a內(nèi)新發(fā)PTDM。未發(fā)生PTDM100例為N-PTDM組。

2.2PTDM危險因素的單因素分析

2.2.1 人口學(xué)基礎(chǔ)資料 PTDM組術(shù)前平均年齡為(51.15±8.23)歲，較N-PTDM組年齡(42.12±13.05)歲要更大，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。PTDM組男性所占比例(93.75%)與N-PTDM組(84.00%)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。PTDM組術(shù)前體質(zhì)指數(shù)(BMI)為(28.21±5.16)kg/m2,N-PTDM為(22.84±3.55 )kg/m2，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。兩組術(shù)前有吸煙史(12.50% vs 17.00%)、一級親屬糖尿病家族史(18.75% vs 21.00%)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。因此性別、吸煙史、糖尿病家族史等因素不是PTDM發(fā)生的危險因素，見表1。

表1 PTDM組與N-PTDM組臨床特點比較(%)]

注：與PTDM組相比,*P<0.05，**P<0.01。

2.2.2 兩組術(shù)前各危險因素比較 PTDM組HCV感染率高于N-PTDM組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，而兩組HBV、CMV感染率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；PTDM組與N-PTDM組的術(shù)前空腹血糖受損率(FPG)(18.75%vs11.00%)、術(shù)前總膽固醇(TC)異常率(6.70%vs12.00%)相比，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。兩組術(shù)前甘油三酯(TG)異常率相比，PTDM組的異常率為56.26%，高于N-PTDM組患者的17.00%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

2.2.3 兩組術(shù)后各危險因素比較 免疫抑制劑方案環(huán)孢A或他克莫司+霉酚酸酯+強的松(CsA或FK506+MMF+Pred)的選擇中，PTDM組有8例使用CsA，8例使用FK506；N-PTDM組有63例使用CsA，37例使用FK506，兩組使用環(huán)孢素A或FK506為基礎(chǔ)方案所占的比例差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。兩組術(shù)后使用CsA+MMF+Pred者71例 (PTDM組8例，N-PTDM組63例)，PTDM患病率為11.27%；術(shù)后使用FK506+MMF+Pred者45例 (PTDM組8例，N-PTDM組37例)，PTDM患病率為17.78%；FK506與CsA對PTDM的影響差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。兩組急性排斥反應(yīng)發(fā)生率分別為43.75%、18.00%,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01),見表2、3。

表2 PTDM危險因素的單因素分析

表3 PTDM危險因素的單因素分析

3 討論

3.1PTDM患病情況Montori等[3]報道PTDM的患病率為2%～50%。這和采用的PTDM診斷標準不統(tǒng)一、選擇研究對象標準不同、免疫抑制方案使用不同及術(shù)后隨訪的時間不同有一定關(guān)系。PTDM的發(fā)生與多種因素相關(guān)。Pham等[4]的meta分析中指出，與PTDM發(fā)生明確有關(guān)的不可調(diào)節(jié)的危險因素中有種族和尸體移植。鑒于地域特點，本研究選取的研究對象為少數(shù)民族活體腎移植受者，均衡了種族、民族和尸體移植等不可變危險因素，這些對PTDM患病率的調(diào)查結(jié)果有一定影響，今后可以開展相關(guān)配對研究。國內(nèi)，中山大學(xué)第一附屬醫(yī)院近期對887例腎移植患者進行的回顧性研究顯示，術(shù)后3個月及1 a、3 a的PTDM累積患病率分別為10.4%、11.4%、13.4%[5]。本研究結(jié)果中PTDM集中發(fā)生在1 a內(nèi)的3個月，患病率為13.8%，與文獻[5]報道的結(jié)果相似。隨著術(shù)后存活時間的延長，腎移植術(shù)后糖尿病的發(fā)病率呈現(xiàn)逐年增加趨勢。PTDM的發(fā)生給KTR自身和社會都會帶來巨大的經(jīng)濟和醫(yī)療負擔，患者所付出健康的代價也是用金錢無法衡量的。

3.2PTDM危險因素

3.2.1 可調(diào)節(jié)危險因素 術(shù)前體質(zhì)指數(shù)(BMI)偏大、甘油三酯異常、術(shù)后急性排斥反應(yīng)的發(fā)生、CSA和FK506的應(yīng)用均為PTDM的可調(diào)性危險因素，都可能促使PTDM的發(fā)生和發(fā)展。因此需要及時對可調(diào)性危險因素進行干預(yù)，對移植前后的KTR進行管理和治療，從而減少患者發(fā)生PTDM及其并發(fā)癥的風(fēng)險。本研究PTDM集中發(fā)生在移植術(shù)后3個月，這主要與腎移植后第1年使用免疫抑制劑和糖皮質(zhì)激素劑量相對較大有一定關(guān)系。環(huán)孢素A與FK506均同屬CNI，作用和機制也很相似。有動物和臨床研究已經(jīng)證實了環(huán)孢素A對胰島β細胞有毒性作用，雖然可顯著降低AR發(fā)生率，但PTDM的發(fā)生率并未隨之降低[6]。聯(lián)合用藥能最大限度地抑制排斥反應(yīng)，并盡可能減少藥物的不良反應(yīng)，做到優(yōu)勢互補。有研究提示PTDM的發(fā)生與環(huán)孢素A濃度呈正相關(guān)，建議將環(huán)孢素A的峰濃度調(diào)至指南推薦的治療窗內(nèi)，可顯著降低PTDM發(fā)生率[7]。應(yīng)用FK506后PTDM發(fā)生率是環(huán)孢素A的1.6倍，且具有劑量依賴效應(yīng)，同時環(huán)孢素A轉(zhuǎn)換為FK506是PTDM的危險因素，提示FK506是PTDM發(fā)生的危險因素[8]。因此還需要對CsA和FK506的血藥濃度與PTDM的發(fā)生關(guān)系做進一步研究。需要特別指出的是，BMI作為PTDM的危險因素，對腎移植患者體質(zhì)量的控制須引起足夠重視。

3.2.2 不可調(diào)節(jié)危險因素 術(shù)前年齡、HCV感染等是PTDM的不可調(diào)性危險因素。本研究通過選取對象，排除了種族、民族的危險因素。本研究顯示，術(shù)前年齡≥45歲的PTDM發(fā)生率較高，是PTDM重要的危險因素。

3.2.3 其他 有相關(guān)報道尸體供腎受者PTDM發(fā)病風(fēng)險更高[9]。本研究均為活體供腎受者，其使用免疫抑制劑的用量往往較尸體供腎受者的低。以空腹血糖作為PTDM的診斷篩查將會漏診大量負荷后高血糖的患者，OGTT應(yīng)是腎移植術(shù)后糖代謝評估更為精確的指標[10]。本研究對于術(shù)前基礎(chǔ)疾病、術(shù)前血壓水平等因素未進行證實。

本研究提示，在少數(shù)民族活體腎移植患者中PTDM有較高的發(fā)生率，同時存在眾多可調(diào)節(jié)和不可調(diào)節(jié)的危險因素，這為臨床防治PTDM提供了新的依據(jù)。術(shù)前對患者進行相關(guān)危險因素的篩查，包括完整詳細的病史、體格檢查、FPG、血脂、病毒標志物的檢測，如果能進一步接受OGTT試驗則是更完善的；腎移植術(shù)后，需要對高危患者盡可能給予個體化治療，采用糖代謝影響較小的免疫抑制劑使用方案。腎移植后糖代謝異常不容忽視，需要內(nèi)分泌、腎移植、健康管理等學(xué)科的共同努力，積極地對PTDM進行早期預(yù)防、早期診斷、早期治療，改善KTR的生活質(zhì)量，延長其生命。

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