GLP-1受體激動(dòng)劑的時(shí)代已經(jīng)到來！

施瓦茲 德弗羅佐

2.美國德克薩斯大學(xué)

關(guān)于對(duì)住院危重糖尿病患者進(jìn)行強(qiáng)化血糖控制的問題存在爭(zhēng)議。大部分采用胰島素治療的結(jié)果令人失望。在這次辯論中，我們主張使用GLP-1類似物，并將給出支持證據(jù)，它們能夠有效控制應(yīng)激性高血糖，而且副作用很少，尤其是低血糖。

住院患者血糖控制不佳預(yù)示死亡率增加

無論是非危重內(nèi)科/外科患者還是在重癥監(jiān)護(hù)病房的患者，高血糖都是常見的癥狀，超過30%～50%的病人會(huì)出現(xiàn)這一癥狀。高血糖是院內(nèi)患者死亡率的獨(dú)立危險(xiǎn)指標(biāo)。不管有無糖尿病病史，甚至輕度血糖升高（空腹血漿血糖＞110mg/dL）都會(huì)導(dǎo)致經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療患者的死亡率增加（3倍）。由于高血糖是不良結(jié)局的預(yù)測(cè)因子，因此理論上住院患者將受益于良好的血糖控制。

表1 GLP-1受體激動(dòng)劑與胰島素的益處/風(fēng)險(xiǎn)對(duì)比

胰島素治療不能降低死亡率

在因急性心肌梗死（MI）住院的患者、外科重癥監(jiān)護(hù)病房（ICU）的患者和兒科ICU的燒傷患者中，高血糖患者應(yīng)用胰島素改善高血糖后，一些研究顯示其與死亡率降低有關(guān)。然而，在ICU患者中，大多數(shù)研究未能證明胰島素強(qiáng)化治療對(duì)降低患者的死亡率存在任何好處，更有兩項(xiàng)在ICU患者中使用胰島素的大型隨機(jī)試驗(yàn)被提前終止，原因是低血糖風(fēng)險(xiǎn)增加而缺乏獲益。低血糖是胰島素治療的一種嚴(yán)重并發(fā)癥，與不良預(yù)后有關(guān)。例如，低血糖對(duì)心血管系統(tǒng)有許多不利的影響，其中包括：1）QT間期延長；2）刺激兒茶酚胺釋放，它可以誘發(fā)心絞痛，導(dǎo)致心電活動(dòng)異常，缺血性心電圖改變，誘發(fā)心律失常，并可能引起猝死。

在住院危重患者中，腸促胰素治療較單純使用胰島素有多重效益

GLP-1受體類似物產(chǎn)生了許多代謝作用，使他們?cè)谥委煾哐俏Ｖ刈≡翰∪藭r(shí)有更多的吸引力。其優(yōu)點(diǎn)包括：1）葡萄糖濃度依賴性地刺激胰島素分泌從而防止低血糖發(fā)生；2）抑制胰高血糖素的分泌；3）促進(jìn)胰島素分泌和抑制胰高血糖素分泌，繼而抑制肝臟葡萄糖輸出；4）增強(qiáng)組織對(duì)胰島素的敏感性；5）對(duì)心血管危險(xiǎn)因素的有利影響（降低收縮壓/舒張壓、甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇、高敏C-反應(yīng)蛋白、B型利鈉肽、炎性細(xì)胞因子和氧化應(yīng)激）。此外，在非臨床研究中，GLP-1已經(jīng)顯示出存在降低心肌梗死面積的作用。

與此相反，在危重住院患者中胰島素的治療與無法接受的低血糖高發(fā)生率相關(guān)，還會(huì)加劇胰島素抵抗，并且對(duì)心血管危險(xiǎn)因素和血管內(nèi)皮功能存在不利影響，不會(huì)降低心血管事件的發(fā)生，最重要的是不能改善死亡率。相比之下，對(duì)艾塞那肽數(shù)據(jù)庫中患者的薈萃分析顯示，心血管事件危險(xiǎn)比為0.69（95% CI 0.46～1.04）。

腸促胰素的心血管益處

最近有綜述評(píng)估了腸促胰素治療的心血管益處，其中包括缺血性損傷后增強(qiáng)心肌存活力，在臨床前模型和人體中增加心臟收縮功能，冠狀動(dòng)脈血管擴(kuò)張，改善血管內(nèi)皮功能，增加鈉的排泄，防止高血糖損傷神經(jīng)細(xì)胞。艾塞那肽和利拉魯肽都表現(xiàn)出這些作用。

對(duì)伴或不伴糖尿病的急性心肌梗死患者進(jìn)行72小時(shí)的GLP-1輸注，結(jié)果顯示左室射血分?jǐn)?shù)顯著增加。左室功能的改善也已經(jīng)在充血性心力衰竭患者急性心梗后進(jìn)行5周的GLP-1輸注后被觀察到。GLP-1輸注已顯示出可以改善冠脈旁路移植術(shù)患者和心梗后梗死區(qū)周圍心肌功能的恢復(fù)。GLP-1治療減少了對(duì)血管加壓藥的需求，降低了心律失常發(fā)生率，并改善術(shù)前和圍手術(shù)期的血糖控制（相比于對(duì)照組，盡管胰島素用量減少45%，但血糖控制更好，95 vs.140mg/L，P＜0.02）。其他研究報(bào)告心臟手術(shù)后有類似的結(jié)果。

β細(xì)胞功能、腸促胰素和應(yīng)激性糖尿病

面對(duì)應(yīng)激，身體會(huì)釋放反向調(diào)節(jié)激素（皮質(zhì)醇、胰高血糖素、兒茶酚胺、生長激素），從而導(dǎo)致肌肉中胰島素抵抗，刺激肝臟葡萄糖生成。兒茶酚胺還通過α腎上腺素能受體的激活削弱胰島素分泌，而糖皮質(zhì)激素發(fā)揮對(duì)胰島素分泌的強(qiáng)效抑制作用，并增強(qiáng)胰高血糖素分泌。糖皮質(zhì)激素也誘導(dǎo)β細(xì)胞凋亡，GLP-1可以通過PDX-1的表達(dá)，防止β細(xì)胞凋亡。更重要的是，這些應(yīng)激激素會(huì)協(xié)同作用以提高血液中葡萄糖濃度。

在手術(shù)后和危重病人中通常會(huì)觀察到高胰高血糖素血癥，通過刺激肝臟葡萄糖生成導(dǎo)致糖耐量異常。此外，即便只是3天的生理性高胰高血糖素血癥也會(huì)導(dǎo)致外周（肌肉）組織嚴(yán)重的胰島素抵抗。GLP-1是胰高血糖素分泌的強(qiáng)抑制劑，并降低發(fā)生在術(shù)后患者中升高的胰高血糖素水平。GLP-1類似物也抵消類固醇激素對(duì)胰島素分泌的負(fù)面影響，并防止高血糖的發(fā)展。

在2型糖尿病患者大手術(shù)后，靜脈注射GLP-1顯示，胰島素分泌增加和胰高血糖素水平降低，進(jìn)而血糖水平降低，而且并不引起低血糖發(fā)生。重要的是，在上述研究中，惡心，嘔吐等胃腸道副作用沒有明顯影響患者的生活質(zhì)量。在Müssig等和Sokos等的研究中，無任何病人出現(xiàn)惡心等消化道癥狀。

GLP-1受體激動(dòng)劑在重癥監(jiān)護(hù)病房中的應(yīng)用

在內(nèi)科/外科ICU危重病人治療中，使用GLP-1類似物是極有意義的，因?yàn)樗鼈兛梢曰謴?fù)正常血糖，而不會(huì)造成低血糖，并有潛在的心血管益處。在一項(xiàng)初步研究中，Marso等在心臟ICU內(nèi)40名成人靜脈內(nèi)注射艾塞那肽報(bào)道了較好的療效（注射0.05mg/min，30分鐘，隨后0.025mg/min）?；?.9小時(shí)，使血糖從199mg/dL降至140mg/dL并在以后的48小時(shí)中維持在這一血糖水平。血糖水平＜70mg/dL的并不常見。在糖尿病和非糖尿病患者行心臟（n＝12）和非心臟（n＝18）外科手術(shù)過程中，我們給予安慰劑（n＝10），低劑量艾塞那肽（0.27ng/kg min）和高劑量艾塞那肽（0.41ng/kg min）靜脈滴注，維持血糖水平正常并降低血糖波動(dòng)。在手術(shù)開始后150分鐘，血糖的中位數(shù)分別為187mg/dL、144mg/dL和141mg/dl。沒有發(fā)生低血糖或在任何一組造成不利的影響。

我們已經(jīng)研究了對(duì)嚴(yán)重?zé)齻∪诉M(jìn)行艾塞那肽每天兩次皮下注射，可以顯著減少胰島素的需要量。許多危重病人為了恢復(fù)正常血糖需要注射胰島素，且往往是大劑量。GLP-1類似物可安全地與胰島素聯(lián)合使用。因?yàn)樘悄虿?、非糖尿病及重癥患者常常需要注射胰島素，腸促胰素和胰島素可能需要進(jìn)行聯(lián)合使用。Garber等人估計(jì)，在醫(yī)院里15%的低血糖是因?yàn)榛A(chǔ)胰島素治療，而85%是由于餐時(shí)胰島素治療。作者的經(jīng)驗(yàn)認(rèn)為，通過GLP-1類似物與基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合，最大程度排除餐前胰島素治療，從而顯著減少低血糖的發(fā)生。

2型糖尿病的院內(nèi)治療

篩查糖尿病和高血糖

高血糖是危重、住院和手術(shù)患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，在重癥病房和一般內(nèi)科/外科病房，胰島素目前是重癥患者在圍手術(shù)期的治療標(biāo)準(zhǔn)。從理論的角度來看，人們期望嚴(yán)格控制血糖，以改善這些危重患者的預(yù)后。然而，美國醫(yī)師學(xué)會(huì)建議，避免對(duì)危重病人進(jìn)行胰島素強(qiáng)化治療，因?yàn)樽罱难芯课茨茱@示這種做法對(duì)發(fā)病率或死亡率有益，并且已經(jīng)證明副作用的發(fā)生率增加，特別是低血糖。這可能是疾病的進(jìn)程如此嚴(yán)重的原因，它掩蓋了使用胰島素加強(qiáng)血糖控制在這些重癥患者中的益處。另外，強(qiáng)化胰島素治療相關(guān)的副作用可能會(huì)抵消其對(duì)發(fā)病率/死亡率的潛在益處。

胰島素治療引起低血糖的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)是有據(jù)可查的，其中包括交感神經(jīng)系統(tǒng)的激活，增加每搏輸出量和心肌耗氧量，心律失常，低鉀血癥和低磷血癥。減少這些副作用的頻率和嚴(yán)重程度的方法已經(jīng)研發(fā)。然而，胰島素治療的副作用，特別是低血糖的發(fā)生率仍然很高，并且是危重住院病人實(shí)現(xiàn)嚴(yán)格的血糖控制的一個(gè)障礙。

基于腸促胰素的治療

作為一個(gè)替代方法，我們建議危重患者采用腸促胰素治療（利拉魯肽，0.6～1.2mg/day皮下注射，或艾塞那肽，5～10mg bid，皮下注射），將血糖控制在90～130mg/dL范圍內(nèi)，同時(shí)避免低血糖。

下面的方法既簡單又實(shí)用。既往無糖尿病史的高血糖患者，即應(yīng)激性糖尿病，在術(shù)前、圍手術(shù)期及術(shù)后或在ICU中起始使用腸促胰素治療，并在整個(gè)住院過程中繼續(xù)使用腸促胰素治療。已制定了一些治療住院患者高血糖的胰島素方案。如果有必要，腸促胰素治療可作為補(bǔ)充用于任何已發(fā)布的胰島素方案。腸促胰素療法有可能完全替代對(duì)胰島素的需求，降低基礎(chǔ)胰島素的用量，避免使用餐時(shí)胰島素，預(yù)防低血糖和減少血糖變異。對(duì)于先前使用胰島素的患者，GLP-1類似物的使用將減少胰島素用量甚至是完全停用，避免了對(duì)餐時(shí)胰島素的需求，降低了血糖波動(dòng)。

對(duì)于糖尿病前期和口服降糖藥血糖控制很好的2型糖尿病患者，在接受心導(dǎo)管術(shù)或選擇性外科手術(shù)時(shí)，口服降糖藥（二甲雙胍、磺脲類、吡格列酮）應(yīng)使用到行手術(shù)/心臟導(dǎo)管插入的前一天。理想情況下，腸促胰素治療應(yīng)在術(shù)前開始并在手術(shù)當(dāng)天早上使用。術(shù)后大多數(shù)患者可以單獨(dú)使用腸促胰素治療。如果血糖過高（＞150～160mg/dL），可根據(jù)既定方案加用少量的胰島素。

胰島素治療的2型糖尿病患者應(yīng)在手術(shù)當(dāng)天或前一天晚上給予平時(shí)用量的基礎(chǔ)胰島素（甘精胰島素、地特胰島素），并在術(shù)前和術(shù)后給予腸促胰素治療，用法如前所述。

入院時(shí)血糖控制很差的糖尿病患者或是新發(fā)現(xiàn)糖尿病而手術(shù)不能推遲的患者，應(yīng)啟動(dòng)靜脈GLP-1或皮下注射GLP-1受體激動(dòng)劑，并調(diào)整劑量以達(dá)到所期望的血糖控制水平（＜120～140mg/dL）。手術(shù)后，GLP-1受體激動(dòng)劑治療應(yīng)繼續(xù)，并且必要時(shí)加用胰島素治療。

在內(nèi)科/外科ICU中，過高的血糖——無論是既往診斷還是新發(fā)糖尿病患者亦或是繼發(fā)于應(yīng)激誘導(dǎo)的高血糖，可以通過靜脈GLP-1輸注或GLP-1類似物皮下注射來控制而且不會(huì)引起低血糖。應(yīng)激誘導(dǎo)的高血糖對(duì)GLP-1受體激動(dòng)劑治療的反應(yīng)很好。在起始GLP-1治療后，是否需要補(bǔ)充胰島素能夠被很快分辨。

盡管胃腸道副作用是GLP-1受體激動(dòng)劑治療的一個(gè)潛在顧慮，但在前面提到的這些研究中，停用率很低。在接受艾塞那肽治療的非糖尿病個(gè)體中，惡心發(fā)生率可通過使用昂丹司瓊或胃復(fù)安來降低。

結(jié)論

基于危重、住院患者血糖控制的病理生理學(xué)原理，我們認(rèn)為治療的目的是實(shí)現(xiàn)血糖最佳控制同時(shí)減少低血糖的發(fā)生。然而，積極使用胰島素控制血糖，對(duì)發(fā)病率/死亡率的有利的一面一直難以被證明，并可能被副作用所抵消，尤其是低血糖。我們相信，實(shí)現(xiàn)理想的血糖控制同時(shí)又將低血糖風(fēng)險(xiǎn)最小化，這仍然還只是一個(gè)治療的目標(biāo)。在這次辯論中，基于臨床資料的不斷積累，我們建議住院的高血糖危重病人應(yīng)選擇GLP-1受體激動(dòng)劑來替代胰島素治療，其優(yōu)勢(shì)有以下幾點(diǎn)：1）葡萄糖濃度依賴性地促進(jìn)胰島素釋放和抑制胰高血糖素分泌，從而最大限度地減少低血糖的發(fā)生；2）有能力扭轉(zhuǎn)應(yīng)激（胰高血糖素和糖皮質(zhì)激素）所誘導(dǎo)的高血糖；3）具有減少心血管相關(guān)事件發(fā)生率的潛力（見表1）。

雖然相當(dāng)多的證據(jù)支持在高血糖危重住院患者中使用GLP-1受體類似物，但今后仍需要開展精心設(shè)計(jì)的前瞻性研究來對(duì)這些藥物與胰島素進(jìn)行比較，以確認(rèn)其療效和安全性。