胰島素治療已經(jīng)證明了自己，應(yīng)被作為治療的基石

阿姆皮埃羅斯科瑞考斯基

胰島素治療已經(jīng)證明了自己，應(yīng)被作為治療的基石

阿姆皮埃羅斯1科瑞考斯基2

據(jù)報道，高血糖癥在伴有或不伴有糖尿病病史的內(nèi)外科住院病人中占三分之一。在重癥監(jiān)護(hù)室（ICU）或者心臟手術(shù)后的病人中發(fā)生率更高，高達(dá)80%。以前認(rèn)為這是與住院治療中急性潛在疾病相關(guān)的附帶現(xiàn)象，然而現(xiàn)在則把高血糖癥看作是引起伴有危重或非危重疾病的患者不良后果的一個“貢獻(xiàn)者”，即能引起更高的死亡率和某些特殊疾病的患病率。

使用胰島素將血糖控制在一個合理的范圍內(nèi)的方案能夠降低患病率和死亡率。在ICU的危重病人中，通過靜脈輸注(IV)胰島素使血糖達(dá)標(biāo)是一個更好的選擇。由于靜脈輸注胰島素半衰期短，我們可以快速的調(diào)整用藥劑量去適應(yīng)危重病人胰島素敏感性的不同。對于大多數(shù)ICU的病人來說，胰島素輸注起始治療的血糖水平應(yīng)不超過10.0mmol/L(180mg/dL)，一旦靜脈輸注胰島素治療開始了，血糖水平應(yīng)維持在6.1～10.0mmol/ L（110～180mg/dL）。對于那些非ICU的病人來說，最近的指南推薦皮下（SC）注射胰島素為更好的治療方式。對于2型糖尿病患者來說，基礎(chǔ)-餐時胰島素方案包括長效或中效胰島素聯(lián)合短效或速效胰島素類似物，相比于單純使用可調(diào)量性胰島素持續(xù)輸注裝置，該方案控制血糖更安全有效，并能減少傷口感染、肺炎、菌血癥、急性腎衰、呼吸衰竭等并發(fā)癥的發(fā)生率。

胰島素治療改善血糖控制與應(yīng)激性高血糖相關(guān)的激素和前炎癥因子異常的改善有關(guān)，這些因素包括反向調(diào)節(jié)激素和前炎癥轉(zhuǎn)錄因子的減少，可能還包括活性氧生成的減少。胰島素治療通過刺激一氧化氮的釋放，誘導(dǎo)內(nèi)皮型一氧化氮合成酶的表達(dá)引起血管舒張。胰島素介導(dǎo)的脂解作用的抑制降低了循環(huán)中的游離脂肪酸水平，具有改善胰島素敏感性的作用，同時還能抑制血小板聚集，減少血栓形成。醫(yī)院中胰島素治療中擔(dān)心的主要問題是低血糖，這已經(jīng)在以將血糖控制到接近正常水平（80～110mg/dL）為目標(biāo)的研究中被觀察到。這種擔(dān)心促使我們探索住院患者不引起低血糖的血糖管理的替代治療方法。

天然GLP-1和GLP-1受體激動劑在內(nèi)外科住院患者中的使用

和具有堅實(shí)的數(shù)據(jù)支撐的住院患者使用胰島素治療相比，只有極少數(shù)的研究去調(diào)查胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）和胰高血糖素樣肽-1受體激動劑(GLP-1RA)在住院患者中的使用。這些研究大多是無對照的、開放的、短期的，且伴或不伴糖尿病病史的受試者人數(shù)很少（表1）。這些研究大部分以調(diào)查這些藥物的安全性和有效性為首要目標(biāo)，研究的假設(shè)為GLP-1輸注會達(dá)到理想的血糖控制目標(biāo)且沒有低血糖風(fēng)險。到目前為止，這些益處均沒有被證實(shí)，而且在很多GLP-1治療的患者中，用胰島素進(jìn)行急救治療以達(dá)到和保持理想的血糖目標(biāo)值是必須的，且和胰島素治療相比，低血糖的發(fā)生率并無差異。此外，該治療額外增加了胃腸道副作用（惡心、嘔吐、便秘）發(fā)生風(fēng)險，發(fā)生率高達(dá)66%。

醫(yī)院中GLP-1RAs在危重病人中的使用

外科手術(shù)患者

在一項小型研究中，20例患者（5例伴2型糖尿?。┬泄跔顒用}旁路移植術(shù)，隨機(jī)分為2組，比較兩組的血糖控制和左心室功能。其中，10例（2例伴2型糖尿病）給予術(shù)前12小時開始輸注GLP-1,劑量為1.5pmol/kg/min，并持續(xù)至術(shù)后48小時；另外10例（3例伴2型糖尿?。┙o予標(biāo)準(zhǔn)胰島素治療。標(biāo)準(zhǔn)治療并沒有明確界定，但包括靜脈輸注胰島素治療，每組各5例采用此方式。GLP-1組的結(jié)果顯示其在術(shù)前和術(shù)中具有更好的血糖控制效果，但術(shù)后的血糖（BG）顯示組間并無差異。此外，研究中組間的胰島素水平、血流動力學(xué)參數(shù)或低血糖事件發(fā)生數(shù)均無差異。一半的GLP-1組患者在術(shù)后需外源性胰島素治療才能達(dá)到血糖控制的理想水平。在另一項研究中，20例未使用過胰島素治療的2型糖尿病患者在選擇性冠脈搭橋術(shù)后隨機(jī)給予GLP-1(3.6pmol/kg/min)或胰島素治療。當(dāng)GLP-1組血糖大于7.77mmol/L,則給予胰島素治療。胰島素組在術(shù)后的6小時內(nèi)需要更大的胰島素用量和更多的劑量調(diào)整。兩組的平均血糖水平接近(7.9±0.3 vs.8.1±0.1mmol)，且低血糖發(fā)生率無明顯差異。

心臟病患者

有一些研究針對急性心肌梗死并發(fā)嚴(yán)重心功能不全的病人和慢性充血性心衰的病人，主要調(diào)查研究GLP-1的輸注對左心功能的影響。這些報告每份不僅提供了心血管參數(shù)，還提供血糖信息。然而，這些研究沒有一個包括胰島素的比較。在一項小型非隨機(jī)化試驗研究中，10例患者（5例患有2型糖尿?。┏私邮軜?biāo)準(zhǔn)化治療外，還接受72小時GLP-1輸注(1.2pmol/kg/min)，單純標(biāo)準(zhǔn)治療組有11例（4例患2型糖尿病）作為對照。GLP-1輸注與血糖和胰島素水平的降低有關(guān)，且能增強(qiáng)左室功能，但是一些非糖尿病患者則經(jīng)歷了低血糖反應(yīng)及胃腸道副作用（厭食、惡心、嘔吐、便秘等）。與之相似的是，在一項開放、非隨機(jī)研究中，在12例（8例患2型糖尿?。┞猿溲孕乃セ颊咧?，在接受標(biāo)準(zhǔn)化治療的基礎(chǔ)上給予6周GLP-1(1.25～2.5pmol/kg/min)輸注，結(jié)果顯示，與標(biāo)準(zhǔn)治療組相比，GLP-1組有著更高的心血管參數(shù)，更低的血糖水平。然而，GLP-1組卻有更多的低血糖事件和消化道不良反應(yīng)發(fā)生。在另一項雙盲交叉試驗中，20例無糖尿病、NYHA分級為Ⅱ-Ⅲ級心衰和缺血性心臟病患者隨機(jī)給予48小時的GLP-1或安慰劑輸注。GLP-1輸注導(dǎo)致更多的低血糖發(fā)生，8例患者發(fā)生，共9次(血糖＜3.5mmol/L)，相比之下，安慰劑組未發(fā)生低血糖。5名患者因嚴(yán)重的惡心、嘔吐反應(yīng)未能完成試驗，因而也并未加入分析。和之前的研究結(jié)果相反的是，GLP-1對左室射血分?jǐn)?shù)、舒張功能、心肌收縮功能并無有益的作用。

只有兩個小型無對照的初步研究調(diào)查了GLP-1RAs在危重病人血糖控制中的應(yīng)用。一個針對小兒燒傷無糖尿病患者的開放性研究比較了每12h皮下注射艾塞那肽5～10ug（n=6）和標(biāo)準(zhǔn)胰島素強(qiáng)化治療(n=18)之間的療效和安全性差異。兩組達(dá)到相似的血糖控制水平(130±28vs.138±25mg/ dL)。然而，艾塞那肽組的胰島素給藥劑量則明顯低于另一組(22±14vs.76±11IU/人/天，P＜0.01)。三例接受艾塞那肽治療的患者需要接受胰島素皮下注射才能維持血糖達(dá)標(biāo)。兩組間血糖值相同，低血糖發(fā)生率也一致(0.38次/人/月)，胃腸道副作用未見報道。

在另一項試驗性非隨機(jī)、無對照、開放標(biāo)簽的試驗中，評估了靜脈輸注艾塞那肽的安全性和療效。40例心臟ICU的病人（75%患2型糖尿?。茉囌呓邮馨请妮斪?，起始30min(0.05ug/ min),后續(xù)24～48h(0.025ug/min)。將以往的采用靜脈輸注胰島素，將血糖目標(biāo)定為90～119mg/ dL(n=94)或100～140mg/dL(n=39)的個體作為對照，艾塞那肽組有著類似的平均穩(wěn)態(tài)血糖和低血糖事件。艾塞那肽組平均穩(wěn)態(tài)血糖(139±41mg/dL)和胰島素治療組(上述兩組分別為115±36mg/dL和147±52mg/dL)類似。低血糖（BG＜70mg/ dL）據(jù)報道發(fā)生于10%的艾塞那肽組患者，相比之下，發(fā)生與21%和15%的胰島素治療組患者（P=0.27）。共有8人（20%）因艾塞那肽而出現(xiàn)了惡心癥狀，6人因不能耐受惡心癥狀要求提前退出試驗。

院內(nèi)GLP-1和GLP-1RAs治療的安全問題

GLP-1和GLP-1RAs治療和胃腸道不良反應(yīng)的高發(fā)生率相關(guān)，正如大多數(shù)研究報道的那樣（表1）。惡心和嘔吐對有些感覺中樞變化的住院病人來說可能是潛在的危險，比如保持在仰臥位，或接受鎮(zhèn)靜劑治療的患者，這些因素都會增加吸入性肺炎的患病率。除此之外，患胰腺炎的風(fēng)險，雖然罕有報道GLP-1治療與之相關(guān)，但對于那些腹部疼痛或術(shù)后腸梗阻的病人應(yīng)謹(jǐn)慎使用。

G L P-1臨床試驗中報道的心率增加（2～5bmp）問題在幾個住院患者研究中也被報道。心率增快的發(fā)生機(jī)制并未予以闡明，但至少在一個報告中把它歸因于未檢測到的低血糖的發(fā)生。盡管對于GLP-1RAs初步的安全性分析證實(shí)其傾向于減少心血管事件的發(fā)生，但需要長期的研究來確定這些變時性作用的臨床相關(guān)性，尤其是危重病人。

現(xiàn)行的指南不推薦住院病人使用口服降糖藥，這在一定程度上是因為缺乏療效研究及安全顧慮。限制住院患者使用口服降糖藥的一個主要問題就是，口服降糖藥的起效延遲和不可預(yù)知性，因此無法快速達(dá)到血糖控制或隨時調(diào)整劑量以滿足急重病患者不斷變化的需求。二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑，以其較低的低血糖發(fā)生率和良好的耐受性，使之成為住院病人選擇藥物時一個很有吸引力的考慮對象。然而現(xiàn)在卻沒有關(guān)于這些藥物用于住院病人的隨機(jī)臨床試驗的研究報告。使用DPP-4抑制劑所擔(dān)憂的問題是，一些臨床前期試驗中觀察到其增加上呼吸道感染的頻率。并未見到DPP-4抑制劑增加嚴(yán)重感染率的報道。但這項觀察也提醒我們，對于免疫系統(tǒng)不健全的住院病人，比如經(jīng)歷實(shí)體器官移植的患者，在使用這些藥物時應(yīng)予以重視。

結(jié)論

由于艾塞那肽和西格列汀在2005～2006年獲得批準(zhǔn)，GLP-1受體激動劑和DPP-4抑制劑已經(jīng)被主要的糖尿病學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)廣泛的納入臨床實(shí)踐和治療指南，使之在門診中應(yīng)用?，F(xiàn)在的問題是這些藥物能否在住院病人中安全的使用，需要著重強(qiáng)調(diào)的是，這些藥物都是新藥，即使是門診病人使用的長期安全性也需要時間去一步步確認(rèn)。因此，建議在住院病人中常規(guī)使用這些藥物還不成熟。

胰島素治療仍舊是住院病人伴有或不伴有危重疾病時達(dá)到和維持血糖控制的標(biāo)準(zhǔn)治療方法。胰島素作為一個廣為人知的降糖藥物，已在臨床上應(yīng)用了將近一個世紀(jì)。低血糖是胰島素治療的主要并發(fā)癥，如果通過選擇合適的靜脈輸注或者基礎(chǔ)-餐時胰島素方案，并定期監(jiān)測血糖水平變化，根據(jù)臨床實(shí)際及營養(yǎng)狀況給予適時適量的劑量調(diào)整，低血糖在大多數(shù)情況下是可以避免的。

對于住院患者高血糖的管理，建議使用GLP-1治療的理由包括，其理論上可以在低血糖低風(fēng)險的前提下改善血糖控制，而且能夠減少監(jiān)測血糖和調(diào)整胰島素用量的護(hù)理時間。迄今為止，這些小樣本的研究表明，GLP-1控制血糖是優(yōu)于安慰劑的，但并不優(yōu)于胰島素治療（表1）。實(shí)際上，在一些試驗中，有幾乎50%的受試者需額外注射胰島素才能達(dá)到和維持血糖穩(wěn)定。相比于胰島素治療，GLP-1治療的低血糖發(fā)生率并沒有降低。而且，研究發(fā)現(xiàn)，在監(jiān)測血糖頻率和護(hù)理時間方面，GLP-1組和胰島素組并無差異。

在糖尿病和高血糖管理方面，當(dāng)新型藥物在改善血糖控制和減少心血管并發(fā)癥方面被證明是安全的時候，它們是很受歡迎的。對天然GLP-1的初步體會是，它很有前景，而且有著改善心衰患者和發(fā)生過急性缺血性心血管事件患者心功能的可能。當(dāng)然，這還需要進(jìn)一步的大樣本的試驗研究。這些有益的結(jié)果很有可能會擴(kuò)大GLP-1RA和DPP-4抑制劑的應(yīng)用。然而，只有當(dāng)這些藥物的安全性和有效性在大量的隨機(jī)對照臨床試驗中被證實(shí)，它們才能被推薦為住院患者控制血糖的常規(guī)用藥。

歷史告訴我們，盡管一些藥物是很有前景的，但長期和廣泛的應(yīng)用能夠揭露那些我們不希望看到的，在某些情況下會危及人們生命的副作用，最終使得那些藥物從臨床淘汰出去。糖尿病管理中最近的例子發(fā)生在下面要介紹的噻唑烷二酮身上，它是一類能夠有效降血糖及有著潛在的心血管益處的藥物。然而，其中的曲格列酮自從被報道過偶爾導(dǎo)致致命性原發(fā)性肝衰竭后就從市場上下架了，而羅格列酮則是在缺血性心血管事件導(dǎo)致較高的死亡率被報道后,就被嚴(yán)格限制應(yīng)用了。此外，越來越多的觀察性研究和臨床研究顯示噻唑烷二酮和骨折的發(fā)生率增加有關(guān)。因此，只有當(dāng)正規(guī)的已發(fā)表的研究證實(shí)了GLP-1RAs和DPP-4抑制劑在住院患者中應(yīng)用的有效性和安全性，最好是通過循證醫(yī)學(xué)觀察到可靠的證據(jù)，它們才能得以被廣泛認(rèn)可。這里附上一句源自12世紀(jì)的名言：發(fā)光的不全是金子。

（李亞坤 編譯 趙志剛 審校河南省人民醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科 ）

10.3969/j.issn.1672-7851.2014.05.006

1.美國埃默里大學(xué)

2.美國匹茲堡大學(xué)