印度藥物研發(fā)新模式：開源藥物研發(fā)

李 越 ，張 旭

（1．中國科學(xué)技術(shù)信息研究所，北京 100038； 2．中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)信息研究所圖書館，北京 100005）

近年來，印度制藥產(chǎn)業(yè)快速發(fā)展，在由政府主導(dǎo)的企業(yè)創(chuàng)新體系中，從仿制藥逐步走向自主研發(fā)的創(chuàng)新道路。為促進(jìn)整個醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的技術(shù)創(chuàng)新，加快新藥研發(fā)的進(jìn)程，印度政府采取了許多舉措。無論是在研發(fā)資金、人才培養(yǎng)上，還是基礎(chǔ)研究、促進(jìn)產(chǎn)學(xué)研合作等方面都加強(qiáng)了投入和激勵，這些都為印度醫(yī)藥企業(yè)的技術(shù)發(fā)展創(chuàng)造了良好的環(huán)境[1]。開源藥物研發(fā)（OSDD）是印度科學(xué)與工業(yè)研究理事會（CSIR）領(lǐng)導(dǎo)的一個印度財(cái)團(tuán)項(xiàng)目，目的是把優(yōu)秀的人才和思想引入新藥研發(fā)中，尋找全球合作伙伴，以向發(fā)展中國家提供全球性的可負(fù)擔(dān)得起的醫(yī)療健康平臺（http：／／sysborg2．osdd．net），通過合作，共同解決復(fù)雜的疾病問題，發(fā)現(xiàn)容易被發(fā)達(dá)國家忽視的熱帶疾病（如瘧疾、結(jié)核病、Leshmaniasis等）的新療法，從而形成開放式的新藥研發(fā)和發(fā)展經(jīng)驗(yàn)。OSDD是一個藥物發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)換平臺，匯集信息學(xué)家、潮濕環(huán)境實(shí)驗(yàn)室科學(xué)家、臨床醫(yī)生、合作組織等，聚集生物學(xué)、遺傳學(xué)和化學(xué)信息，以供科學(xué)家們加速藥物的發(fā)現(xiàn)。OSDD由CSIR資助，在印度工業(yè)的發(fā)展中起到了關(guān)鍵作用，已成為印度制藥產(chǎn)業(yè)的關(guān)鍵驅(qū)動力。

1 合作模式開放

OSDD自2008年9月推出后，已有來自世界各地130多個國家的6 700多名用戶注冊，并在藥物研發(fā)中共同協(xié)作，包括世界各地的研究人員及學(xué)生。它是一個社區(qū)驅(qū)動的開放式創(chuàng)新平臺。為了確保藥物的可負(fù)擔(dān)性，OSDD將像仿制藥那樣進(jìn)行商業(yè)運(yùn)作，沒有知識產(chǎn)權(quán)上過多的負(fù)擔(dān)和限制。

研究者主要通過Sysborg 2．0平臺網(wǎng)絡(luò)基礎(chǔ)設(shè)施進(jìn)行合作研究。該網(wǎng)站平臺由印度第1家在美國上市的公司——Infosys開發(fā)設(shè)計(jì)完成。目前，SysBorg已擁有超過7 500名來自130個國家的研究者參與，他們可以借助平臺進(jìn)行交流、討論，并將研究成果上傳至該平臺共享，促進(jìn)藥物靶點(diǎn)篩選及細(xì)胞試驗(yàn)等臨床前研究的協(xié)作。到了臨床試驗(yàn)階段，將會與行業(yè)、合作組織或其他公眾基金組織進(jìn)行合作，以加快研發(fā)進(jìn)程。其研發(fā)流程圖見圖1。

圖1 OSDD研發(fā)模式流程圖

2 項(xiàng)目資金透明

OSDD項(xiàng)目的資金運(yùn)作透明公開。注冊成功并經(jīng)CSIR授權(quán)后，可通過Sysborg 2．0系統(tǒng)提交資助某種藥物研發(fā)和開發(fā)項(xiàng)目的資金情況，并在網(wǎng)站上公開進(jìn)行資助項(xiàng)目的同行評審。

OSDD的研發(fā)模式借鑒了公共部門與私人企業(yè)合作模式（public－private－partnerships，PPP），將政府、營利企業(yè)和非營利組織基于某個項(xiàng)目而形成相互合作關(guān)系的形式。目前，OSDD已獲得印度政府直接資金支持46億盧比（約1 200萬美元）。

3 著作權(quán)與文獻(xiàn)出版

OSDD是基于一定合作機(jī)制的產(chǎn)物，所有的合作均要求在加入Sysborg獲得許可后方可進(jìn)入項(xiàng)目。它要求共同擁有研究數(shù)據(jù)和成果，由CSIR作為著作權(quán)人的著作權(quán)和法律效力的委托人。

OSDD自2008年9月成立以來，部分項(xiàng)目啟動后已產(chǎn)出較多研究成果，其中部分已公開發(fā)表。OSDD鼓勵首席研究員（PI）在同行評審出版物中發(fā)表他們的研究結(jié)果。為體現(xiàn)協(xié)作精神，要求所有OSDD的研究產(chǎn)出必須在通訊作者之前署名“OSDD Consortium”。同時，為了避免文獻(xiàn)重復(fù)發(fā)表，手稿在投稿之前要提交至OSDD審核。

4 專利授權(quán)

盡管OSDD為開放式共享的研究方式，但并不代表就沒有專利和不尊重知識產(chǎn)權(quán)。OSDD鼓勵將這些專利帶到開放共享的環(huán)境當(dāng)中，特別是那些盡管有專利但并不能夠顯而易見的研究成果。

OSDD在保護(hù)專利的同時，還要求授權(quán)與被授權(quán)方不可壟斷形成獨(dú)家授權(quán)，必須進(jìn)行開放的市場競爭；藥品生產(chǎn)須授權(quán)給具有較好質(zhì)量控制能力的制造商。在現(xiàn)有專利基礎(chǔ)上產(chǎn)生的后續(xù)專利，必須同樣在OSDD中開源共享。專利在任何國家和地區(qū)均可開放授權(quán)，從而形成合作伙伴。

5 OSDD臨床試驗(yàn)

據(jù)倫敦大學(xué)一項(xiàng)有關(guān)藥物研發(fā)的研究顯示，大部分藥物研發(fā)和制造企業(yè)因昂貴的投入而不愿意投資于易忽視疾病的高風(fēng)險(xiǎn)臨床試驗(yàn)，特別是在發(fā)達(dá)國家。在此背景下，治療熱帶疾病的候選藥物常被冷落。

OSDD認(rèn)為，高疾病負(fù)擔(dān)國家的公共部門和資助機(jī)構(gòu)有責(zé)任為相關(guān)藥物研發(fā)作出貢獻(xiàn)。OSDD將在公共基金的資助下公開進(jìn)行臨床試驗(yàn)，開展臨床試驗(yàn)的基礎(chǔ)設(shè)施和其他應(yīng)具備的條件需要進(jìn)一步考核與評審。CSIR和OSDD同時要求兩點(diǎn)原則，開展臨床試驗(yàn)的流程和過程中產(chǎn)生的文件記錄應(yīng)按照國際公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行，以便經(jīng)驗(yàn)與成果在合作中共享；私人制藥企業(yè)在開展臨床試驗(yàn)時要坦誠公開，在滿足自身利益的同時要為藥物價格低廉做貢獻(xiàn)。所有臨床試驗(yàn)將在OSDD的統(tǒng)一安排下進(jìn)行且數(shù)據(jù)完全開放。

6 結(jié)核分枝桿菌生物系統(tǒng)項(xiàng)目

2000年，世界衛(wèi)生組織（WHO）第6年度全球結(jié)核病控制工作報(bào)告指出，盡管印度在結(jié)核病控制上取得了顯著成效，但其結(jié)核病患病人數(shù)仍高居世界首位，約占全球總患病人數(shù)的20%；結(jié)核病已成為發(fā)展中國家病死率的主要因素之一，僅次于艾滋病。僅2001年至2002年，印度就共花費(fèi)3 580萬美元用于控制結(jié)核病，其中1／4以上的費(fèi)用是用于藥物[2]。在高疾病負(fù)擔(dān)的同時，每年還會有約45萬例結(jié)核多耐藥病例出現(xiàn)，給結(jié)核病的防治帶來異常的困難[3]。因此，結(jié)核分枝桿菌研究作為在2008年9月OSDD首批啟動的項(xiàng)目之一——Connect to Decode（C2D），目的就是設(shè)法吸引更多的研究者開展大規(guī)模的研究，尋找新的藥物靶點(diǎn)，進(jìn)一步了解并攻克結(jié)核病，同時加速結(jié)核病新型藥物的研發(fā)與生產(chǎn)。

參與者：參與人員包括結(jié)核病科學(xué)家、研究生、志愿者及5家私營企業(yè)，利用網(wǎng)絡(luò)工具把他們的工作結(jié)合起來，共同研究結(jié)核分枝桿菌的4 000個基因之間及其編碼蛋白質(zhì)之間的聯(lián)系。5家私營企業(yè)分別是 Jubilant Chemsys，TCG Lifesciences，Sugen Life Sciences，PREMAS Biotech 和 Vimta Labs[4]。該項(xiàng)目最初由印度SASTRA大學(xué)啟動，并吸引了該校的大部分研究生進(jìn)行暑期實(shí)習(xí)或進(jìn)行畢業(yè)論文研究。在參與項(xiàng)目的過程中，研究生可以和頂尖的科學(xué)家共同工作，在學(xué)習(xí)知識的同時積累經(jīng)驗(yàn)，在圓滿完成項(xiàng)目后可獲得CSIR的證書。

研究內(nèi)容：C2D項(xiàng)目主要分為兩部分，即化學(xué)信息學(xué)與化學(xué)數(shù)據(jù)挖掘、蛋白的克隆表達(dá)和純化。前者主要應(yīng)用軟件工具數(shù)據(jù)挖掘的方法發(fā)現(xiàn)有潛在理想功能的新分子。其軟件工具也均采用開源免費(fèi)軟件CDK－Taverna和WEKA，用于小分子化學(xué)信息學(xué)和結(jié)構(gòu)生物信息學(xué)分析，并形成規(guī)范化的工作流管理[5]。開源軟件的特點(diǎn)是可以在開放源碼的基礎(chǔ)上進(jìn)行修改，通過使用者的經(jīng)驗(yàn)修改開發(fā)工具包參數(shù)，整合不同來源數(shù)據(jù)的格式并加以注釋，組合使用進(jìn)行分析。所有工具軟件使用在該網(wǎng)站均有教學(xué)視頻可供參考。蛋白的克隆表達(dá)和純化主要是計(jì)劃通過該平臺協(xié)作，完成克隆結(jié)核分枝桿菌基因，建立其ORF克隆基因組，同時表達(dá)出潛在的藥物靶點(diǎn)集。

成果：C2D經(jīng)過2個階段的發(fā)展，主要通過手工輔助創(chuàng)建完成了藥物篩選數(shù)據(jù)庫，用于生成分子特性的預(yù)測模型；更重要的是，移植了大量的化學(xué)信息分析算法，形成了特有的潛在藥物靶點(diǎn)分子分析工具和軟件，最終也形成了一個研究志愿者的社交網(wǎng)絡(luò)。研究志愿者主要通過Facebook，Twitter，Skype等方式進(jìn)行聯(lián)系溝通，并在 Google上建立開放式論壇（https：／／groups．google．com ／forum ／＃！forum ／osdd － cheminfo）進(jìn)行討論，最終通過Sysborg2．0平臺進(jìn)行研究驗(yàn)證和共享。截至2012年底，已完成4 000多個結(jié)核分枝桿菌的基因克隆表達(dá)，建立了2 700余個結(jié)核桿菌蛋白質(zhì)庫，近99．5%的結(jié)核分枝桿菌基因已標(biāo)注完成注釋，其中62%的注釋依據(jù)參考自1萬余篇文獻(xiàn)（含Sysborg和未發(fā)表的結(jié)果）及教科書；約1 578個蛋白質(zhì)－蛋白質(zhì)相互作用，1 531蛋白小分子的相互作用，787個核苷酸蛋白質(zhì)相互作用，以及136個蛋白質(zhì)－碳水化合物或脂肪的相互作用。注解的大部分通過直接吸附試驗(yàn)（IDA）、序列同源性（ISO）或表達(dá)模式（IEP）推斷形成。目前已發(fā)現(xiàn)首個候選藥物分子。

7 啟示

開源，最早本是非贏利軟件組織的內(nèi)涵，隨著開放源代碼與自由軟件的興起和發(fā)達(dá)，越來越多的不同行業(yè)認(rèn)識到“開源”的重要性和意義。之后出版行業(yè)借鑒此經(jīng)驗(yàn)推行了“Open Access”，即開放獲取，使得“免費(fèi)期刊”更為出版商和讀者所接受。

印度打破了新藥研發(fā)的機(jī)密性，將其公之于眾，使得更多的科學(xué)家、學(xué)者和研究人員可以共同為一個靶點(diǎn)、一個結(jié)構(gòu)、一種藥效進(jìn)行分享和解決問題，集中更多的力量關(guān)注同一項(xiàng)目，加快新藥研發(fā)的步伐和提高效率。OSDD成功地以較低的成本進(jìn)行高質(zhì)量的研究，這當(dāng)然是開源合作的目標(biāo)。再加上透明的項(xiàng)目評估方法，協(xié)作和訪問結(jié)果，有效的資源配置和優(yōu)化，形成高品質(zhì)而低成本的新藥研發(fā)。這就形成了關(guān)鍵成功因素，明確目標(biāo)、透明度的管理和優(yōu)秀的人才，值得學(xué)習(xí)和借鑒。

[1]任曉明．印度仿制藥產(chǎn)業(yè)現(xiàn)狀及發(fā)展策略淺析[J]．全球科技經(jīng)濟(jì)望，2013（2）：10 －15．

[2]WHO．印度結(jié)核病患病人數(shù)居全球之首[EB／OL]．（2002－03－27）[2013 －07 －10]．http：／／www．100md．com ／Html／Dir0 ／15 ／52 ／05．htm．

[3]anonymity．Why tuberculosis as the first target[EB ／OL]．[2013 －07 －10]．http：／／www．osdd．net／about－ us／why－tuberculosis－as－ thefirst－ target．

[4]佚 名．結(jié)核病OSDD項(xiàng)目發(fā)現(xiàn)首個候選藥物分子[EB／OL]．（2011－12 －11）[2013－07 －10]．http：／／www．g－medon．com ／Item ／16854．a(chǎn)spx．

[5]Kuhn T，Willighagen EL，Zielesny A，Steinbeck C．CDK －Taverna：an open workflow environment for cheminformatics[J]．BMC Bioinformatics，2010，29（11）：159．