序貫療法與三聯(lián)療法根除幽門螺桿菌療效對(duì)比研究

傅海燕， 姚 萍, 張偉平

(1新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化科， 烏魯木齊 830054； 2烏魯木齊市友誼醫(yī)院消化科， 烏魯木齊 830049；3烏魯木齊軍區(qū)總醫(yī)院消化科， 烏魯木齊 830000)

幽門螺旋桿菌(Helicobacter pylori, Hp)是存在于胃黏膜組織中的一種微需氧的革蘭氏陰性菌,在人群中后天獲得性的感染率為30%～50%，很多可以伴隨人終身生存。已有研究表明幽門螺旋桿菌的感染與消化性潰瘍、胃癌及胃黏膜相關(guān)性淋巴瘤有密切關(guān)系，在世界范圍內(nèi)，80%的十二指腸潰瘍和60%的胃潰瘍與Hp的感染相關(guān)[1-3]。Hp感染可導(dǎo)致持續(xù)性的免疫反應(yīng)，使組織器官產(chǎn)生適應(yīng)從而逃避機(jī)體的免疫檢測(cè)，不容易被機(jī)體清除。此外近年來隨著甲硝唑、克拉霉素耐藥率的不斷升高，傳統(tǒng)的三聯(lián)療法失敗率逐年增高[3-4]。近年來國(guó)內(nèi)外有大量研究表明序貫療法可明顯提高Hp感染的根除率[5-7]。但在具有高原特征的多民族、氣候干燥、生活習(xí)慣均有所差異的新疆范圍內(nèi)，Hp感染相關(guān)的序貫療法報(bào)道非常少見。為進(jìn)一步探討序貫療法和三聯(lián)療法根除幽門螺旋桿菌的臨床療效，本研究對(duì)新疆地區(qū)194例Hp感染患者進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照治療相關(guān)研究，為新疆地區(qū)的Hp感染患者治療提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料選擇2013年10月-2014年3月就診于新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科門診且證實(shí)存在Hp感染的194例患者，年齡18～70歲，平均年齡(39.76±11.1)歲，其中男性99例，女性95例；漢族113例，維吾爾族58例，哈薩克族16例，回族5例，俄羅斯族1例，東鄉(xiāng)族1例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)患者為慢性活動(dòng)性胃炎、消化性潰瘍、胃癌/胃癌患者一級(jí)親屬、胃食管反流病需長(zhǎng)期應(yīng)用抑酸藥者、功能性消化不良經(jīng)常規(guī)治療療效差、愿意配合并能進(jìn)行隨訪者，年齡為18～70歲者；(2)經(jīng)胃鏡于胃竇部取2塊黏膜組織作快速尿素酶試驗(yàn)為陽性；(3)4 w內(nèi)未使用質(zhì)子泵抑制劑(PPI)、H2受體拮抗劑、鉍劑及抗生素；(4)對(duì)本研究所用藥物無過敏史；(5)無消化道大出血、幽門梗阻、穿孔、癌性潰瘍等；(6)無消化道疾病手術(shù)史；(7)無嚴(yán)重心、肺、肝、腎功能不全；(8)非妊娠及哺乳期婦女；(9)能正確表達(dá)自己的主訴者。除外患有精神疾病、嚴(yán)重神經(jīng)官能癥以及不能合作者。所有患者均為第1次根除Hp治療。按照隨機(jī)數(shù)字表隨機(jī)分為序貫療法組和三聯(lián)療法組，兩組性別、年齡、民族等差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性(表1)。入組前均需簽署知情同意書。

表1 兩組一般資料比較

1.2治療方法序貫療法組(99例)：前5天：埃索美拉唑腸溶片 40 mg+阿莫西林分散片1 000 mg，每日2次；后5天：埃索美拉唑腸溶片 40 mg+克拉霉素片 500 mg+呋喃唑酮片100 mg，每日2次。三聯(lián)療法組(94例)：埃索美拉唑腸溶片 40 mg+阿莫西林分散片 1 000 mg+克拉霉素片 500 mg，每日2次，療程均為10 d。

1.3療效判斷停藥4 w后進(jìn)行14C-尿素呼氣試驗(yàn)，按使用說明讓受試者空腹或餐后2 h后約20 mL涼開水送服14C-膠囊1粒，靜坐20 min后向集氣卡內(nèi)吹氣，待卡中心圓圈由藍(lán)色變?yōu)闊o色時(shí)停止吹氣，后放入幽門螺桿菌測(cè)試儀，5 min后觀察結(jié)果≤99 dpm/mmol CO2即為陰性，確定Hp臨床已根除。

2 結(jié)果

2.1兩組患者臨床療效比較序貫療法組及三聯(lián)療法組Hp根除率分別為87.88%、 81.05%，序貫療法組療效優(yōu)于三聯(lián)療法組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=11.67，P=0.031)；安全性分析表明兩組不良反發(fā)生率分別為6.1%、8.4%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.404，P=0.535)，見表2。

2.2不同民族患者Hp根除率比較序貫療法組漢族患者Hp根除率高于維吾爾族及其他少數(shù)民族，分別為91.7%、85.7%、72.7%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；三聯(lián)療法組漢族、維吾爾族及其他少數(shù)民族Hp根除率分別為81%、83%、75%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表3。

表2 兩組患者臨床療效比較/例(%)

表3 不同民族根除率比較/%

3 討論

2012年的“第四次全國(guó)幽門螺桿菌感染處理共識(shí)報(bào)道”指出Hp感染患者幾乎無一例外會(huì)引起胃黏膜活動(dòng)性炎癥，根除Hp可使活動(dòng)性炎癥消退，可在一定程度上防止胃黏膜萎縮和腸化生的發(fā)生[8]。而胃黏膜腸化生、慢性炎癥反應(yīng)及黏膜萎縮在胃癌、消化道潰瘍、胃炎、胃黏膜相關(guān)淋巴瘤發(fā)生發(fā)展中扮演著重要角色，因此根除幽門螺桿菌對(duì)上述疾病有重要的預(yù)防作用。2003年我國(guó)Hp共識(shí)意見推薦的根除Hp治療方案中，一線方案為質(zhì)子泵抑制劑加2種抗生素或鉍劑加2種抗生素，療程7 d。然而近年來隨著甲硝唑、克拉霉素耐藥率的不斷升高，PPI+克拉霉素+阿莫西林治療方案Hp的根除率明顯下降，在一些地區(qū)甚至已降至75%以下，且費(fèi)用/療效比亦越來越高。同時(shí)，本研究還發(fā)現(xiàn)Hp的根除率在復(fù)治者比初治者明顯下降，同樣的治療方案，隨著時(shí)間推移，Hp的根除率逐步降低，所以對(duì)Hp的根除治療應(yīng)力爭(zhēng)在第一次治療取得成功?，F(xiàn)在認(rèn)為一個(gè)理想的治療方案應(yīng)該包括:(1)Hp根除率>90%；(2)潰瘍愈合迅速，癥狀消失快；(3)病人依從性好；(4)不產(chǎn)生耐藥性；(5)療程短，治療簡(jiǎn)便；(6)價(jià)格便宜。近年來以阿莫西林、甲硝唑、克拉霉素等任意兩聯(lián)抗生素加上質(zhì)子泵抑制劑三聯(lián)療法在根除Hp治療中失敗率逐年提高。根除Hp失敗的主要原因是耐藥性的產(chǎn)生，但其機(jī)制復(fù)雜。與甲硝唑耐藥相關(guān)的基因有rdxA、frxA和fdxB，其中主要是因rdxA基因突變所致，而rdxA和fdxB基因單獨(dú)突變并不能導(dǎo)致Hp耐藥，但能增強(qiáng)rdxA的耐藥作用。Hp克拉霉素耐藥主要與23S rRNA V區(qū)的突變相關(guān)[9]。然而呋喃唑酮對(duì)Hp有較高的敏感性，冀子中等[10]將Hp培養(yǎng)，進(jìn)行藥敏實(shí)驗(yàn)明阿莫西林和呋喃唑酮組合組合的敏感率均為94．24%；有關(guān)的臨床研究表明含呋喃唑酮在內(nèi)的聯(lián)合方案治療Hp感染有較高的根除率[11-13]。直到2012年“第四次全國(guó)幽門螺桿菌感染處理共識(shí)報(bào)道”再次推薦可以將含呋喃唑酮四療法作為首次治療方案，才奠定了呋喃唑酮在根除Hp中的地位[8]。劉希等[12]在研究阿莫西林聯(lián)合呋喃唑酮補(bǔ)救治療幽門螺桿菌感染的效果及安全分析中表明，低劑量的呋喃唑酮可降低不良反應(yīng)的發(fā)生，且癥狀輕微。對(duì)于Hp根除的適當(dāng)療程，目前沒有統(tǒng)一的推薦，為了提高根除效果，避免繼發(fā)性耐藥，尋找新的治療方案，提高首次根除率是目前國(guó)內(nèi)外學(xué)者研究的熱點(diǎn)，近年有學(xué)者提出了新的治療方案：10天序貫療法，國(guó)內(nèi)外研究顯示有較高首次根除率[12-14]。本研究，采用低劑量呋喃唑酮、阿莫西林、克拉霉素序貫聯(lián)合埃索美拉唑根除Hp感染，取得了顯著的療效，Hp根除率較傳統(tǒng)三聯(lián)療法高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；序貫療法組不良反應(yīng)發(fā)生率較三聯(lián)療法組低，但差異無統(tǒng)計(jì)許意義。Masstracht Ⅳ共識(shí)指出延長(zhǎng)療程可以提高根除率。采取序貫療法在避免了產(chǎn)生耐藥及副作用的同時(shí)，適當(dāng)?shù)匮娱L(zhǎng)了治療時(shí)間[14-15]。有研究表明，10 d序貫療法前5天均有阿莫西林、后5天均有克拉霉素，兩者在根除Hp治療中可能存在協(xié)同作用，單用阿莫西林能夠減少患者胃內(nèi)細(xì)菌的負(fù)荷量，在某種程度上提高了細(xì)菌對(duì)后續(xù)藥物的敏感性；同時(shí)前5 d應(yīng)用的阿莫西林作用于細(xì)菌的細(xì)胞壁，阻止克拉霉素流出通道的形成，增加大環(huán)內(nèi)酯類藥物的進(jìn)入，故可能一定程度上提高了第二階段克拉霉素的治療效果[16-17]。本研究還發(fā)現(xiàn)序貫療法組漢族患者的Hp根除率顯著高于維吾爾族及其他少數(shù)民族，三聯(lián)治療組維吾爾族的Hp根除率較漢族和其他少數(shù)民族高，這可能與序貫療法組的使用流程較繁瑣、少數(shù)民族依從性較差及多民族、氣候干燥、生活習(xí)慣均有所差異有關(guān)。

總之，低劑量呋喃唑酮、阿莫西林、克拉霉素序貫聯(lián)合埃索美拉唑根除Hp感染是有效且安全的治療方法，本研究結(jié)果為新疆地區(qū)Hp感染治療方案的選擇提供了參考依據(jù)，但本研究樣本量較小，還需大樣本研究來加以證實(shí)。

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